張士嶺，俞文英，王 莉

卵巢上皮樣惡性間皮瘤4例臨床病理分析

張士嶺，俞文英，王 莉

目的探討卵巢上皮樣惡性間皮瘤(malignant mesothelioma, MM)的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷。方法回顧性分析4例卵巢上皮樣MM的臨床病理學(xué)、免疫表型特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果4例均為女性，年齡分別為51、47、56和69歲，腫瘤沿著卵巢、子宮及闌尾表面生長，同時累犯網(wǎng)膜組織；腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀、腺樣及實性結(jié)構(gòu)，乳頭的軸心透明變性，腫瘤細(xì)胞大小一致，部分胞質(zhì)透亮，部分嗜酸，部分胞膜清楚，核分裂象易見，并見病理性核分裂。免疫表型：腫瘤細(xì)胞Calretinin、CK5/6、WT1、D2-40等均陽性，Ber-EP4、CEA、CK20等均陰性。2例分別于術(shù)后2.5、4個月死亡，2例術(shù)后隨訪8.5、9個月，仍處治療中。結(jié)論卵巢上皮樣MM為罕見腫瘤，惡性度高，生存率低，預(yù)后差，臨床表現(xiàn)和組織學(xué)形態(tài)易與卵巢癌混淆，術(shù)前及冷凍病理診斷誤診率高，免疫表型有助于兩者的鑒別。

卵巢腫瘤；惡性間皮瘤；免疫組織化學(xué)

惡性間皮瘤(malignant mesothelioma, MM)是起源于間皮細(xì)胞的腫瘤，惡性程度較高，當(dāng)病變發(fā)生在卵巢時，其臨床表現(xiàn)和鏡下形態(tài)與卵巢癌非常相似，但兩者治療方式和預(yù)后不同[1]，因此正確區(qū)分兩者非常重要。本文現(xiàn)報道4例卵巢上皮樣MM，探討其臨床病理學(xué)形態(tài)、診斷、鑒別診斷及治療，旨在提高認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1材料4例卵巢上皮樣MM為寧波市臨床病理診斷中心2015和2016年診斷的病例。患者的臨床表現(xiàn)、術(shù)中記錄均來自于病歷，并進行了電話隨訪。例1女性，51歲，因體檢發(fā)現(xiàn)CA125升高，盆腔積液半個月入院，B超及MRI檢查提示子宮多發(fā)肌瘤，盆腔積液。術(shù)中見子宮、雙側(cè)附件，腸管、肝臟和大網(wǎng)膜表面布滿粟粒樣結(jié)節(jié)，質(zhì)地脆，大網(wǎng)膜部分呈餅狀。冷凍病理診斷：(腹膜)惡性腫瘤，細(xì)胞異型性明顯，可見核分裂，呈巢狀及腺樣浸潤，考慮低分化癌。行子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜+闌尾切除術(shù)。例2女性，47歲，腹脹2個月，盆腔MRI檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)附件區(qū)占位，考慮卵巢癌，盆腹腔大量積液，局部腹膜、網(wǎng)膜增厚，考慮卵巢癌轉(zhuǎn)移可能。術(shù)中見左側(cè)附件區(qū)占位。冷凍病理診斷：(左側(cè)附件)送檢卵巢組織及輸卵管表面可見腫瘤浸潤，考慮為低分化癌，腹膜組織中見腫瘤浸潤及闌尾表面見腫瘤組織。行子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜+盆腔病灶切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。例3女性，56歲，腹脹2周入院，查體見腹部膨隆，大量腹水，PET-CT示盆腔左側(cè)附件區(qū)不規(guī)則結(jié)節(jié)(大小1.7 cm×2.3 cm，考慮卵巢癌可能)，大網(wǎng)膜餅狀增厚，腹腔盆腔積液。UCT：大量腹水，大網(wǎng)膜腫塊，腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)，雙側(cè)附件處軟組織影，考慮為轉(zhuǎn)移性病變。冷凍病理診斷：(左側(cè))卵巢及輸卵管組織均可見惡性腫瘤浸潤(考慮為差分化癌)。行子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)。例4女性，69歲，因上腹脹痛半個月入院，B超及盆腔MRI示子宮底部右前方區(qū)多發(fā)占位，漿膜下肌瘤？右側(cè)附件區(qū)來源腫瘤？腹盆腔大量積液。術(shù)中見大量腹水，膈頂腹膜密布直徑1 mm轉(zhuǎn)移灶，大網(wǎng)膜呈餅狀，與橫結(jié)腸、空回腸、胃大彎廣泛粘連，空回腸、結(jié)腸漿膜及系膜布滿直徑1～2 mm左右轉(zhuǎn)移灶，雙側(cè)卵巢及輸卵管外觀未見明顯異常。切除部分大網(wǎng)膜，冷凍病理診斷：(大網(wǎng)膜)脂肪組織內(nèi)見多量腫瘤細(xì)胞浸潤，部分印戒樣細(xì)胞，首先考慮低分化腺癌。行子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)。

1.2方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用羅氏全自動染色儀，所用一抗購自羅氏、中杉、Dako、邁新等公司，操作步驟嚴(yán)格按說明書進行。

2 結(jié)果

2.1眼觀例1：左側(cè)卵巢大小2.5 cm×1.8 cm×1.1 cm，右側(cè)卵巢大小2.5 cm×2 cm×1.2 cm，切面灰白色，雙側(cè)輸卵管表面均見灰白色顆粒狀突起，直徑0.05～0.8 cm，切面灰白色，大網(wǎng)膜以及闌尾表面亦布滿灰白色結(jié)節(jié)，直徑0.05～2 cm。例2：左側(cè)卵巢大小3.0 cm×1.5 cm×1 cm，表面粗糙呈灰白色腦回狀，切面局部呈囊性，囊內(nèi)壁光滑，局部質(zhì)地稍韌，右側(cè)卵巢大小3.0 cm×1.5 cm×1.5 cm，左側(cè)輸卵管局部表面可見高低不平的顆粒樣物突起；大網(wǎng)膜切面灰白、灰黃色，疑似腫瘤累及；闌尾組織表面粗糙呈暗紅色。例3：左側(cè)附件送冷凍：左側(cè)卵巢大小3 cm×1.5 cm×0.8 cm，表面附有不規(guī)則病灶，大小2.7 cm×1.5 cm，切面灰紅色，質(zhì)脆，部分脫落，相鄰輸卵管長6.5 cm，直徑0.3～0.5 cm，與病灶粘連不清。子宮漿膜面粗糙暗紅色，右側(cè)卵巢大小3.0 cm×1.0 cm×1.0 cm，表面粗糙，切面灰白色(圖1)；大網(wǎng)膜部分區(qū)域粘連，呈結(jié)節(jié)狀(圖2)。例4：左側(cè)卵巢大小2.5 cm×1.0 cm×0.8 cm，右側(cè)卵巢大小2.0 cm×1.0 cm×0.4 cm，子宮漿膜面見直徑0.1～0.2 cm灰白色顆粒，大網(wǎng)膜切面灰黃色夾雜少數(shù)灰白色，質(zhì)稍硬，無明顯腫塊(圖3)。

2.2鏡檢4例患者鏡下結(jié)構(gòu)相似，部分區(qū)腫瘤沿著卵巢、輸卵管、子宮、闌尾及網(wǎng)膜組織的表面生長，腫瘤細(xì)胞與正常間皮有過渡移行，網(wǎng)膜中見多個結(jié)節(jié)，其中例2及例4的網(wǎng)膜腫塊不明顯，在脂肪組織中散在簇狀分布；腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀結(jié)構(gòu)、腺樣及實性結(jié)構(gòu)，乳頭軸心透明變性，細(xì)胞大小一致，部分胞質(zhì)透亮，部分細(xì)胞嗜酸，部分胞膜清楚，核分裂象易見，并見病理性核分裂(圖4～6)。

2.3免疫表型腫瘤細(xì)胞表達WT-1、HBME-1(圖7)、CK5/6、Calretinin(圖8)、D2-40、vimentin、CK7等，Ki-67增殖指數(shù)為20%～50%，例1 PR陽性，其余均不表達CEA、HNF1β、ER、PR、EA(Ber-EP4)等標(biāo)記。

2.4病理診斷4例均診斷為上皮樣MM，廣泛累及雙側(cè)卵巢、子宮、大網(wǎng)膜、輸卵管、闌尾。因腫瘤細(xì)胞與卵巢和大網(wǎng)膜表面的正常間皮均有過渡移行，提示同時原發(fā)。其中例1及例3曾在上海腫瘤醫(yī)院會診，結(jié)果與原診斷一致。

2.5隨訪例1隨訪9個月，已行7次化療，最后一次化療后1個月又出現(xiàn)腹水，目前正接受相關(guān)治療。例2隨訪8.5個月，行8次化療，現(xiàn)中藥調(diào)理情況良好。例3術(shù)后行3次化療，現(xiàn)準(zhǔn)備第4次化療時情況突然惡化，術(shù)后4個月死亡。例4 因腸梗阻，電解質(zhì)紊亂于術(shù)后2.5個月死亡。

3 討論

3.1流行病學(xué)MM是一種間皮起源的惡性腫瘤，可以發(fā)生在任何年齡段，但以老年人多見，患者平均年齡約60歲，男女發(fā)病率比例約為4 ∶1。MM常累及胸膜和后腹膜，心包和鞘膜等間皮覆蓋部位也可發(fā)生，其中以胸膜腔最為常見，腹腔則相對少見，占所有MM的10%～15%[2]，卵巢發(fā)生的MM更為罕見，英國對以往24年間的病例進行統(tǒng)計，因卵巢腫塊死亡的患者中，卵巢MM僅占0.03%[3]。近些年來，歐美等發(fā)達國家MM發(fā)病率和病死率不斷上升，美國每年新發(fā)2 000～3 000例MM患者[4]。MM病因尚不完全明了，國外研究資料表明，MM發(fā)病與石棉暴露具有密切關(guān)系，約80%的患者可能與之有關(guān)[5]，然而國內(nèi)大多數(shù)文獻報道的患者則幾乎都沒有石棉接觸史[6]，本組4例均無石棉接觸史。另外，輻射、猿猴病毒40(Simian Virus 40, SV40)、慢性炎癥、某些化學(xué)物質(zhì)以及遺傳易感性因素均可能與MM發(fā)病相關(guān)[7-10]。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 例3子宮漿膜面粗糙暗紅色,右卵巢表面粗糙,切面灰白色 圖2 例3大網(wǎng)膜部分區(qū)域粘連呈結(jié)節(jié)狀 圖3 例4大網(wǎng)膜切面灰黃色夾雜少數(shù)灰白色,質(zhì)稍硬,肉眼無明顯腫塊 圖4 卵巢表面上皮與腫瘤移行 圖5 腫瘤細(xì)胞大小一致,胞質(zhì)嗜酸、透亮,部分腫瘤細(xì)胞胞膜清楚,胞質(zhì)內(nèi)似乎含有絲狀物 圖6 乳頭軸心透明變性,核分裂象常見 圖7 腫瘤組織HBME-1陽性,SP法 圖8 腫瘤組織Calretinin彌漫強陽,SP法

3.2鑒別診斷卵巢MM患者臨床上常有盆腔積液，腹水、腹脹、腹痛和腸梗阻等表現(xiàn)，和卵巢以及腹腔的其他惡性腫瘤臨床表現(xiàn)非常相似，加之發(fā)病率低，因此日常工作中易誤診[11]，本組4例術(shù)前均以卵巢癌入院，冷凍病理均診斷為低分化癌。(1)卵巢漿液性腫瘤：低級別漿液性癌的瘤細(xì)胞大小和形態(tài)較一致，核仁中等大小，可以形成好的乳頭狀生長結(jié)構(gòu)，高級別漿液性癌形態(tài)包括乳頭狀、腺樣、實性等多樣的生長模式，而間皮瘤病理形態(tài)改變極其復(fù)雜，具有多種生長方式，常見的有上皮型、肉瘤型和混合(雙相)型等，其中具有管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)的上皮樣間皮瘤與卵巢漿液性癌十分相似。同時臨床手術(shù)一般為剖腹探查術(shù)，病理醫(yī)師觀察的標(biāo)本大多有限，因此冷凍病理切片易誤診[3]。本組4例患者均為有乳頭狀結(jié)構(gòu)的上皮樣間皮瘤，具有玻璃樣變軸心，細(xì)胞異型性小，相對溫和，但核分裂象易見，由于冷凍切片時取材局限，形態(tài)不典型，因此4例均被診斷為低分化癌，在常規(guī)石蠟病理檢查時，經(jīng)大量取材仔細(xì)尋找，在大網(wǎng)膜和卵巢表面等部位均可見到良性間皮和間皮瘤過渡現(xiàn)象。免疫組化是兩者最有效地鑒別方法，間皮瘤細(xì)胞大多表達Calretinin、CK5/6、WT1和D2-40，而漿液性腫瘤一般表達PAX8、EA(Ber-EP4)、CK8、p53，ER部分表達，不表達除WT1外的間皮標(biāo)記[12-13]。(2)卵巢透明細(xì)胞癌：除了透明細(xì)胞及乳頭軸心的透明變性外，一般均有鞋釘細(xì)胞，并且透明細(xì)胞胞質(zhì)更透亮，不表達間皮標(biāo)記，EA(Ber-EP4)陽性。(3)腹膜漿液性乳頭狀癌(peritoneal papillary serous carcimoma, PPSC)：PPSC多發(fā)于絕經(jīng)后的老年女性。臨床變現(xiàn)主要有腹部不適、腹水等，與卵巢癌類似，血液生化檢查顯示CA125升高，組織學(xué)上主要表現(xiàn)為腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu)，卵巢MM臨床表現(xiàn)，生化檢查甚至形態(tài)結(jié)構(gòu)均可與之相似，患者一般均合并腹腔MM，腹腔中也可見到病灶，因此可能將MM誤診為PPSC。兩者鑒別主要依靠免疫組化，PPSC表達漿液性腫瘤標(biāo)記及EA(Ber-EP4)，而MC、CK5/6和D2-40等間皮標(biāo)記陰性。(4)反應(yīng)性間皮增生：反應(yīng)性增生的間皮細(xì)胞一般異型性較小，所形成的乳頭結(jié)構(gòu)簡單且為單層間皮細(xì)胞襯覆，無復(fù)雜的小管和乳頭形成，周圍無間質(zhì)性反應(yīng)。然而，區(qū)分反應(yīng)性間皮增生和MM最可靠的標(biāo)準(zhǔn)是間質(zhì)浸潤，尤其是脂肪組織和骨骼肌的浸潤。免疫組化標(biāo)記有一定的輔助診斷價值，反應(yīng)性增生的間皮細(xì)胞一般不表達EMA、p53、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT-1)和胰島素樣生長因子Ⅱ信使RNA 結(jié)合蛋白3(IMP3)，可表達desmin；MM常表達EMA、p53、GLUT-1和IMP3，一般不表達desmin[14]。(5)其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性腫瘤：消化道腫瘤組織學(xué)上以黏液腺癌為主，乳頭樣結(jié)構(gòu)少見，免疫組化可以起到很好的鑒別作用，轉(zhuǎn)移的消化道腺癌CK20、Villin、CDX-2一般為陽性；如有肺腺癌病史，可加用甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)、Napsin A和肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(SP-A)，肺鱗狀細(xì)胞癌p63和p40陽性，懷疑腎細(xì)胞癌可采用PAX8/PAX2和CD15等標(biāo)記予以鑒別。

3.3治療及預(yù)后間皮瘤惡性程度很高，5年生存率僅16%，若未經(jīng)治療，平均存活期僅有6個月。本組2例僅術(shù)后2.5個月、4個月死亡。因此對可疑間皮瘤若無手術(shù)禁忌證，均應(yīng)剖腹探查，盡可能切除腫瘤并采用術(shù)后化療，對化療中度敏感，常用化療藥物有阿霉素、順鉑、卡鉑等，由于全身化療時藥物腹腔中藥物濃度低，治療效果不佳且副作用較大，因此一般根據(jù)患者情況選擇局部化療方案。其他治療方案如生物反應(yīng)修飾治療、基因治療等還處于研究階段，并未被臨床廣泛應(yīng)用，效果有待進一步驗證。

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R 737.31

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1001-7399(2017)10-1135-03

時間：2017-10-23 13:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.018.html

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接受日期：2017-08-21

寧波市醫(yī)學(xué)科技計劃項目(2014A19)

浙江省寧波市臨床病理診斷中心，寧波 315020

張士嶺，男，主治醫(yī)師。E-mail: zhshiling@163.com

俞文英，女，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: yuwenying.wwy@126.com