馮 琨，韓 群，姜慧峰，劉 煒，李秋堯，夏 巖，趙嵌嵌，王鴻宇

混合型神經(jīng)鞘腫瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馮 琨，韓 群，姜慧峰，劉 煒，李秋堯，夏 巖，趙嵌嵌，王鴻宇

目的探討混合型神經(jīng)鞘腫瘤(hybrid nerve sheath tumor, HNST)的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷、鑒別診斷及預(yù)后。方法回顧分析2例HNST的臨床資料、病理學(xué)形態(tài)及免疫表型，并進(jìn)行隨訪。結(jié)果2例HNST均為女性，平均年齡43歲，腫瘤均發(fā)生于皮下，術(shù)后隨訪情況良好。眼觀：界限清楚，灰白色，實(shí)性質(zhì)韌腫物。鏡檢：例1為神經(jīng)纖維瘤背景中查見(jiàn)典型神經(jīng)鞘瘤形態(tài)結(jié)節(jié)，例2為梭形細(xì)胞腫物，大部分席紋狀結(jié)構(gòu)，間雜漩渦狀結(jié)構(gòu)。免疫表型：例1 S-100表達(dá)強(qiáng)弱不等，例2 S-100陽(yáng)性與EMA陽(yáng)性細(xì)胞混雜排列。結(jié)論HNST是一種良性外周神經(jīng)鞘腫瘤，其組織學(xué)圖像具有雙相成分，包括神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)束膜瘤、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)束膜瘤、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤。確診主要依賴病理學(xué)形態(tài)和免疫表型相結(jié)合；腫瘤預(yù)后良好。

混合型神經(jīng)鞘腫瘤；神經(jīng)鞘瘤；神經(jīng)纖維瘤；神經(jīng)束膜瘤；免疫組織化學(xué)

良性外周神經(jīng)鞘腫瘤包括神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)束膜瘤，它們長(zhǎng)期被認(rèn)為是不同的實(shí)體。最早有學(xué)者于1998年發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤結(jié)節(jié)性伴經(jīng)典神經(jīng)鞘瘤分化，提出神經(jīng)鞘腫瘤伴有混合成分的概念[1]。WHO(2016)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)與遺傳學(xué)新增加了混合型神經(jīng)鞘腫瘤(hybrid nerve sheath tumor, HNST)分類[2]。迄今為止，國(guó)內(nèi)外報(bào)道不足百例。本文現(xiàn)報(bào)道2例HNST，探討其組織學(xué)形態(tài)、免疫表型、診斷、鑒別診斷及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)其認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1材料收集2016年山東省山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)病理科診斷的2例HNST，均有完整的臨床資料，病變均發(fā)生于皮下，均無(wú)神經(jīng)纖維瘤病病史。例1女性，42歲，發(fā)生于右側(cè)耳前；例2女性，44歲，發(fā)生于右小腿外踝處。術(shù)后均恢復(fù)良好，未見(jiàn)局部復(fù)發(fā)或其他惡變。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，2 μm厚切片，常規(guī)HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用SP法，一抗包括S-100、EMA、GLUT-1、nestin、PGP9.5、CD34、Collagen 4、Ki-67染色，設(shè)陽(yáng)性和陰性對(duì)照，所用抗體及試劑盒購(gòu)自福州邁新公司及上海羅氏公司。2例患者術(shù)后采取電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年1月。

2 結(jié)果

2.1眼觀腫瘤界限清楚，無(wú)包膜，切面均灰白色，實(shí)性，質(zhì)韌。例1腫物直徑2 cm，例2腫物大小4 cm×4 cm×3 cm。

2.2鏡檢例1鏡下顯示腫瘤邊界清楚，大部分腫瘤細(xì)胞纖細(xì)，核呈波浪狀，周圍嗜伊紅的膠原纖維增生，呈“胡蘿卜碎片”外觀，提示神經(jīng)纖維瘤改變(圖1)，局灶見(jiàn)柵欄狀排列區(qū)域，細(xì)胞肥胖，核梭形或圓形，兩頭尖，呈典型神經(jīng)鞘瘤形態(tài)特點(diǎn)的微結(jié)節(jié)(圖2)。

例2鏡下顯示腫瘤邊界清楚，腫瘤細(xì)胞呈梭形，大部分呈席紋狀結(jié)構(gòu)排列，間雜排列成漩渦狀結(jié)構(gòu)。部分腫瘤細(xì)胞細(xì)長(zhǎng)，胞質(zhì)淡染，細(xì)胞彼此界限不清，核呈短梭形，細(xì)胞呈漩渦狀或洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)排列，形態(tài)類似于神經(jīng)束膜瘤(圖3)，部分腫瘤細(xì)胞纖細(xì)，核卵圓形～梭形，波浪狀(圖4)，兩種細(xì)胞緊密混雜排列，需要借助免疫表型協(xié)助診斷。

2.3免疫表型例1免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞S-100(圖5)、nestin均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，PGP9.5陽(yáng)性，EMA(圖6)、GLUT-1均陰性，Collagen 4在神經(jīng)纖維瘤區(qū)域陽(yáng)性，神經(jīng)鞘瘤結(jié)節(jié)中陰性。例2免疫組化染色示部分漩渦樣排列的腫瘤細(xì)胞EMA(圖7)、GLTU-1均陽(yáng)性，CD34強(qiáng)陽(yáng)性，部分腫瘤細(xì)胞S-100陽(yáng)性(圖8)，Collagen 4部分細(xì)胞陽(yáng)性。

2.4病理診斷例1為右側(cè)耳前混合型神經(jīng)鞘腫瘤(神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)鞘瘤混合型)；例2為右小腿混合型神經(jīng)鞘腫瘤(神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)束膜瘤混合型)。

3 討論

WHO(2016)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)與遺傳學(xué)新增加了HNST分類，其定義[2]為伴有1種以上經(jīng)典神經(jīng)鞘腫瘤(包括神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)束膜瘤)成分的良性外周神經(jīng)鞘腫瘤?，F(xiàn)有報(bào)道描述HNST的組織學(xué)圖像具有雙相成分，包括神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)束膜瘤[3]、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)束膜瘤[4]、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤[5]，甚至還有神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤及神經(jīng)束膜瘤三項(xiàng)組合的混合瘤也有報(bào)道[6]。最常見(jiàn)的兩種混合分型是神經(jīng)鞘瘤/神經(jīng)束膜瘤混合型及神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)鞘瘤混合型，前者常為單發(fā)，而后者多與神經(jīng)鞘瘤病、1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)或2型神經(jīng)纖維瘤病(NF2)有關(guān)。

①②③④⑤⑥⑦⑧

圖1腫瘤主體成分，細(xì)胞纖細(xì)，核呈波浪狀，周圍嗜伊紅的膠原纖維增生，呈“胡蘿卜碎片”外觀圖2典型神經(jīng)鞘瘤形態(tài)特點(diǎn)的微結(jié)節(jié)圖3腫瘤細(xì)胞呈漩渦狀排列圖4腫瘤細(xì)胞纖細(xì)，核卵圓形到梭形，波浪狀圖5神經(jīng)鞘瘤結(jié)節(jié)S-100彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，周圍神經(jīng)纖維瘤成分S-100陽(yáng)性，SP法圖6瘤細(xì)胞EMA陰性，SP法圖7部分瘤細(xì)胞EMA陽(yáng)性，SP法圖8部分瘤細(xì)胞S-100陽(yáng)性，SP法

3.1臨床特點(diǎn)HNST患者年齡及性別分布與其他外周神經(jīng)鞘腫瘤并無(wú)差別[7]，常常發(fā)生于皮膚及皮下，皮膚外較罕見(jiàn)，目前已有原發(fā)于骨內(nèi)[8]、胸膜[9]及硬脊膜內(nèi)[10]的報(bào)道。大多數(shù)患者表現(xiàn)為一個(gè)孤立的無(wú)痛性結(jié)節(jié)，腫瘤直徑0.7～17.5 cm(平均3 cm)[11]。本組2例患者均為女性，平均年齡43歲。腫瘤均發(fā)生于皮下，直徑2～4 cm。

3.2病理學(xué)特征HNST與其他外周神經(jīng)鞘腫瘤相同，腫瘤界限清楚，灰白色實(shí)性質(zhì)韌腫物。診斷HNST的基礎(chǔ)是認(rèn)識(shí)神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤及神經(jīng)束膜瘤的組織學(xué)特點(diǎn)。神經(jīng)鞘瘤完全由分化良好的腫瘤性施萬(wàn)細(xì)胞構(gòu)成。神經(jīng)鞘瘤的組織學(xué)改變?yōu)閮煞N典型的組織學(xué)構(gòu)象包括致密的Antoni A型和疏松的Antoni B型。Antoni A區(qū)瘤細(xì)胞為肥胖的梭形細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，淡嗜酸性，核長(zhǎng)梭形，兩頭尖，細(xì)胞呈柵欄狀排列，可形成典型Verocay小體。Antoni B區(qū)瘤細(xì)胞核小，圓形～卵圓形，核可有輕度多形性，細(xì)胞疏松排列。神經(jīng)鞘瘤背景常有特征性血管壁增厚并透明變性。

神經(jīng)纖維瘤是由混合成分構(gòu)成，分布在膠原纖維和黏液基質(zhì)中。其中大部分為施萬(wàn)細(xì)胞，另外還有纖維母細(xì)胞及殘存的軸突。瘤細(xì)胞核小，卵圓形～梭形，波浪狀，無(wú)明顯細(xì)胞突起，有時(shí)可見(jiàn)排列成特征性觸覺(jué)小體樣結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞由嗜伊紅的膠原纖維圍繞，膠原纖維增生形成膠原束，呈“胡蘿卜碎片”外觀。神經(jīng)纖維瘤中施萬(wàn)細(xì)胞的核比神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞的核更小。

神經(jīng)束膜瘤完全由腫瘤性神經(jīng)束膜細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞細(xì)長(zhǎng)梭形，有纖細(xì)的胞突，核長(zhǎng)，一端錐形并常常彎曲，瘤細(xì)胞常呈漩渦狀、車輻狀結(jié)構(gòu)排列，最具有診斷意義的是神經(jīng)束膜細(xì)胞同心圓層狀排列成假洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。然而神經(jīng)束膜瘤僅僅通過(guò)HE染色切片的鏡下形態(tài)學(xué)觀察很難明確診斷，必須依靠免疫組化標(biāo)記EMA陽(yáng)性的神經(jīng)束膜細(xì)胞才可確定。

神經(jīng)鞘瘤/神經(jīng)束膜瘤混合型腫瘤主要顯示施萬(wàn)細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)，但具有神經(jīng)束膜樣結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，神經(jīng)鞘瘤樣細(xì)胞呈席紋狀、漩渦狀排列和(或)板層結(jié)構(gòu)[11]。約半數(shù)的腫瘤基質(zhì)發(fā)生黏液變性，還可見(jiàn)細(xì)胞呈退行的細(xì)胞非典型性[11]。

神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)鞘瘤混合型腫瘤鏡下可見(jiàn)截然不同的兩種成分，結(jié)節(jié)狀施萬(wàn)細(xì)胞分化的神經(jīng)鞘瘤成分，以及神經(jīng)纖維瘤成分[1,5]。神經(jīng)鞘瘤成分主要由Antoni A型構(gòu)成，常見(jiàn)Verocay小體，而神經(jīng)纖維瘤成分常富含纖維母細(xì)胞、膠原及黏液變性的基質(zhì)，施萬(wàn)細(xì)胞核纖細(xì)，呈波浪狀。本組例1的鏡下形態(tài)與文獻(xiàn)報(bào)道相符，可見(jiàn)神經(jīng)纖維瘤背景中典型神經(jīng)鞘瘤分化結(jié)節(jié)。

神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)束膜瘤混合型腫瘤比較少見(jiàn)。已有報(bào)道1例NF1患者叢狀神經(jīng)纖維瘤伴有明顯神經(jīng)束膜瘤分化區(qū)域[12]，細(xì)胞的雙向分化主要通過(guò)免疫組化標(biāo)記識(shí)別，在傳統(tǒng)HE染色切片中極難鑒別。

3.3免疫表型有研究表明[13]，免疫組化染色的使用提高了HNST診斷的準(zhǔn)確率。對(duì)于神經(jīng)鞘瘤/神經(jīng)束膜瘤混合型腫瘤，有研究發(fā)現(xiàn)使用S-100和EMA雙標(biāo)染色標(biāo)記可顯示平行交替著色，未查見(jiàn)有同時(shí)表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞[11]。也有最新報(bào)道發(fā)現(xiàn)上皮樣細(xì)胞成分中S-100陽(yáng)性，EMA陰性，支持施萬(wàn)細(xì)胞分化，而細(xì)長(zhǎng)的梭形細(xì)胞免疫標(biāo)記則呈反向表達(dá)，S-100陰性，EMA陽(yáng)性，支持神經(jīng)束膜細(xì)胞分化[14]。

神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)鞘瘤混合型腫瘤可以通過(guò)免疫組化標(biāo)記顯示出神經(jīng)鞘瘤成分的細(xì)胞單一性(S-100、SOX10表達(dá))及神經(jīng)纖維瘤成分中混雜的細(xì)胞成分，包括施萬(wàn)細(xì)胞(S-100、SOX10表達(dá))，殘存神經(jīng)束膜細(xì)胞(EMA、GLUT-1表達(dá))及纖維母細(xì)胞Collagen 4陽(yáng)性。本組例1中神經(jīng)鞘瘤成分S-100彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，Collagen 4陰性，而神經(jīng)纖維瘤S-100陽(yáng)性的細(xì)胞比例及染色強(qiáng)度均弱于神經(jīng)鞘瘤，Collagen 4陽(yáng)性，腫瘤邊緣還可見(jiàn)殘存神經(jīng)束膜細(xì)胞GLUT-1陽(yáng)性。

神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)束膜瘤混合型腫瘤主要通過(guò)免疫組化染色識(shí)別S-100陽(yáng)性的神經(jīng)纖維瘤成分及EMA、GLUT-1陽(yáng)性的神經(jīng)束膜瘤成分[12]。本組2例通過(guò)免疫組化染色可以將兩種成分清楚識(shí)別。因此，對(duì)該腫瘤的確診主要依賴于病理組織學(xué)特點(diǎn)與免疫組化結(jié)果相結(jié)合。值得注意的是，單純神經(jīng)纖維瘤中也可以存在神經(jīng)束膜細(xì)胞，EMA、GLUT-1均陽(yáng)性，但是這些細(xì)胞常常存在于腫瘤邊緣，且數(shù)量較少，可以與神經(jīng)纖維瘤/神經(jīng)束膜瘤混合型腫瘤鑒別。

3.4鑒別診斷結(jié)合鏡下形態(tài)及免疫組化結(jié)果診斷HNST并不困難。在診斷時(shí)首先需與經(jīng)典的3種神經(jīng)鞘腫瘤進(jìn)行鑒別，診斷時(shí)注意廣泛取材及合理使用免疫組化標(biāo)記識(shí)別混合成分。此外，還需與惡性外周神經(jīng)鞘腫瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)鑒別：MPNST大體多球形或梭形，切面灰紅、灰白色，伴有不同程度出血、壞死和囊性變。腫瘤細(xì)胞彌漫性生長(zhǎng)，瘤細(xì)胞中～重度異型性有地圖樣壞死和豐富的核分裂，常常侵犯周圍軟組織[15]。而HNST組織學(xué)形態(tài)為良性，可以偶見(jiàn)核分裂。

3.5預(yù)后HNST屬于良性腫瘤，但是不完整切除會(huì)導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)[11]。腫瘤細(xì)胞高密度、細(xì)胞多形性以及較高Ki-67增殖指數(shù)亦提示腫瘤易復(fù)發(fā)。神經(jīng)纖維瘤常與NF1、NF2相關(guān)，目前已有報(bào)道[12]顯示在NF1背景上發(fā)生混合型外周神經(jīng)鞘腫瘤，其中神經(jīng)纖維瘤成分，即S-100表達(dá)區(qū)域細(xì)胞出現(xiàn)惡性分化，被歸類為惡性神經(jīng)鞘腫瘤。有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)同一腫瘤不同區(qū)域出現(xiàn)Ki-67低表達(dá)、p53陰性及Ki-67高表達(dá)(30%～40%)、p53陽(yáng)性兩種表達(dá)情況，提出混合型外周神經(jīng)鞘腫瘤惡變可能。本組2例HNST術(shù)后均恢復(fù)良好，未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或其他惡變。

由于HNST為WHO(2016)新增分類，已有文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)較少，本組實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)HNST的臨床病理特征進(jìn)行探討，有助于對(duì)該腫瘤的診斷，也有利于評(píng)估該腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后，以期提高對(duì)該腫瘤診斷及治療的認(rèn)識(shí)。

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1001-7399(2017)10-1147-03

時(shí)間：2017-10-23 13:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.022.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.022

接受日期：2017-06-19

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)病理科，青島 266000

馮 琨，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: fengkunysh@163.com

韓 群，女，主治醫(yī)師，通訊作者。E-mail: 249423794@qq.com