白 科，黨紅星，符躍強(qiáng)，周 昉，劉成軍

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地 400014）

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.008

改良局部枸櫞酸抗凝在兒童血液濾過的應(yīng)用*

白 科，黨紅星，符躍強(qiáng)，周 昉，劉成軍

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地 400014）

目的探討透析泵泵注枸櫞酸在兒童局部枸櫞酸抗凝（RCA）連續(xù)性血液濾過（CHF）中的應(yīng)用。方法回顧性分析2015年9月至2017年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室49例行RCA-CHF治療患兒的臨床資料，分為傳統(tǒng)組20例行RCA-CHF治療;改良組29例（以透析泵泵注枸櫞酸）在連續(xù)性血液透析濾過模式下行RCA-CHF治療。觀察輸液泵氣泡報(bào)警、采血不良、出凝血等不良事件，濾器壽命及枸櫞酸抗凝常見并發(fā)癥等發(fā)生情況。結(jié)果兩組氣泡報(bào)警、濾器壽命比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療前后生化指標(biāo)比較中，Na+、iCa2+、TCa2+/ iCa2+及HCO3-比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但治療前、后改良組與傳統(tǒng)組Na+、iCa2+、TCa2+/ iCa2+及HCO3-比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論透析泵代替枸櫞酸泵的改良技術(shù)可以更安全有效地用于兒童RCA-CHF治療。

血液濾過；兒童；抗凝藥；腎替代療法；局部枸櫞酸抗凝

局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）具有體外循環(huán)充分抗凝且對(duì)體內(nèi)凝血基本無影響的特征，已逐漸成為連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）的首選抗凝方式。但目前市面上除費(fèi)森尤斯Multifiltrate的選配Ci-Ca模塊有專用的RCA模式外[1]，其他CRRT機(jī)僅能手工操作實(shí)現(xiàn)RCA，在此過程中極易出現(xiàn)枸櫞酸或鈣劑的不同步補(bǔ)充，增加RCA的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。筆者應(yīng)用旭化成ACH-10及Plasauto ∑機(jī)型，在連續(xù)性血液透析濾過（continuous hemodiafiltration,CHDF）模式下用透析泵泵注枸櫞酸，行改良RCA連續(xù)性血液濾過（continuous hemofiltration,CHF）治療，降低了手工RCA不良事件的發(fā)生率，較好地做到了枸櫞酸與治療液的同步，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年9月至2017年1月本院重癥監(jiān)護(hù)室行RCA血液凈化治療的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有以輸液泵泵注枸櫞酸鈉、葡萄糖酸鈣及碳酸氫鈉行傳統(tǒng)方式RCA-CHF治療的病例（傳統(tǒng)組），以及以透析泵泵注枸櫞酸鈉，肝素泵泵注5%碳酸氫鈉在CHDF模式下行改良RCA-CHF治療的患兒（改良組）。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除肝衰竭及膿毒性休克患者。其中肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)為同時(shí)滿足以下3條：（1）肝功能損傷生化指標(biāo)；（2）非維生素K1依賴型凝血功能紊亂；（3）合并肝性腦病時(shí)INR大于1.5、不合并肝性腦病時(shí)INR大于2.0[2]。膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年版兒童膿毒性休克專家共識(shí)[3]。符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的病例共49例，其中男29例，女20例；年齡0.5～13.0歲，年齡中位及四分位數(shù)間距[M（Q1,Q3）]1.53（0.75，8.02）歲；膿毒癥29例，急性重癥胰腺炎1例，腎病2例，溶血尿毒綜合征3例，紫癜腎炎1例，壞死性腸炎3例，先天性心臟病術(shù)后3例，狼瘡腎炎2例，中毒3例，高氨血癥2例；其中37例患兒合并急性腎損傷。對(duì)所有患兒進(jìn)行序貫器官功能衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分），共行73例次CHF治療，其中32例次行傳統(tǒng)RCA-CHF治療、41例次行改良RCA-CHF治療。本改良RCA-CHF治療方式已通過醫(yī)院倫理審查（2015年倫審研第83號(hào)），所有患兒監(jiān)護(hù)人均簽署血液凈化知情同意書。

1.2方法

1.2.1設(shè)備與材料 兩組均應(yīng)用日本旭化成可樂麗醫(yī)療株式會(huì)社生產(chǎn)的 ACH-10或Plasauto ∑血液凈化機(jī)，根據(jù)體質(zhì)量分別選擇合適膜面積的血液濾過器；血管通路采用動(dòng)-靜脈、雙腔中心靜脈或雙通道靜-靜脈方式連接，根據(jù)體質(zhì)量選擇合適的動(dòng)、靜脈置管。

1.2.2上機(jī)前準(zhǔn)備 所有患兒在上機(jī)前，予肝素鹽水稀釋液（濃度40 mg/L）2～3 L預(yù)沖，使體外循環(huán)血路充分抗凝及排氣，再予生理鹽水排盡肝素水；若體外循環(huán)血路容量大于患兒血容量10%或患兒血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，予紅細(xì)胞懸液、血漿或清蛋白等預(yù)充血路。置換液均為成品血液濾過置換基礎(chǔ)液（成都青山利康藥業(yè)有限公司，血液濾過置換基礎(chǔ)液，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080452）。

1.2.3聯(lián)機(jī)方法、監(jiān)測(cè)及參數(shù)調(diào)節(jié) 傳統(tǒng)組選CHF模式，4%枸櫞酸鈉抗凝劑（四川南格爾生物醫(yī)學(xué)股份有限公司，枸櫞酸鈉抗凝劑，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058913）,自血路動(dòng)脈端以三通連接方式，輸液泵（德國(guó)費(fèi)森尤斯OPTIMAPT輸液泵）泵入血路；10%葡萄糖酸鈣自靜脈回血端以三通連接方式微量泵（德國(guó)費(fèi)森尤斯阿吉注射泵）泵入（若為雙腔中心靜脈置管同時(shí)采血及回血，則由其他靜脈通道泵入）；5%碳酸氫鈉與基礎(chǔ)置換液分開，自后置換附近泵入血路。改良組選擇CHDF模式，4%枸櫞酸鈉抗凝劑由透析泵泵注，5%碳酸氫鈉由肝素泵泵注，10%葡萄糖酸鈣泵注條件同傳統(tǒng)組，具體連接方式見圖1。兩組均行RCA-CHF治療。初始參數(shù)：血泵流速（QB）3～5 mL·kg-1·min-1，置換液速度（Qf）35 mL·kg-1·h-1，4%枸櫞酸鈉速度（QCi）（mL/h）=（1.5～2.0）×QB（QB為每分鐘血泵流速數(shù)值）；5%碳酸氫鈉速度（QSB）（mL/h）=（0.01～0.02）×Qf；10%葡萄糖酸鈣速度（QCa）（mL/h）=（0.1～0.2）×QB。自2015年8月后初調(diào)參數(shù)改為：QCi（mL/h）=1.8×QB；QSB（mL/h）=0.01×Qf；QCa（mL/h）=0.1×QB。首先根據(jù)體外循環(huán)離子鈣（iCa2+E）濃度（應(yīng)以iCa2+E最高點(diǎn)為準(zhǔn)，即置換液補(bǔ)入端與鈣劑輸入前的體外循環(huán)管路采血點(diǎn)），調(diào)整QCi速度，維持（iCa2+E）濃度在0.25～0.35 mmol/L（第一抗凝目標(biāo)）；當(dāng)iCa2+E濃度大于0.35 mmol/L時(shí)，QCi上調(diào)10%；當(dāng)iCa2+E濃度小于0.25 mmol/L時(shí)，QCi下調(diào)10%。其次根據(jù)體內(nèi)離子鈣濃度（iCa2+I），調(diào)整QCa速度，維持iCa2+I濃度1.00～1.35 mmol/L（第二抗凝目標(biāo)）；當(dāng)iCa2+I>1.35 mmol/L時(shí)，QCa下調(diào)10%；當(dāng)iCa2+I<1.0 mmol/L時(shí)，QCa上調(diào)10%。轉(zhuǎn)機(jī)后每30分鐘分別測(cè)體內(nèi)、外血?dú)夥治黾半娊赓|(zhì)水平，調(diào)整枸櫞酸鈉及葡萄糖酸鈣速度，直至連續(xù)兩次達(dá)目標(biāo)；同時(shí)監(jiān)測(cè)Na+、HCO3-濃度，必要時(shí)調(diào)整QSB；穩(wěn)定后每4～6小時(shí)測(cè)定體內(nèi)、外血?dú)夥治黾半娊赓|(zhì)水平，必要時(shí)調(diào)整枸櫞酸鈉及鈣泵速度。并于操作前后采血行體內(nèi)血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)等檢查。若出現(xiàn)體內(nèi)總鈣/離子鈣大于2.5且補(bǔ)鈣不能糾正的低鈣血癥，提示枸櫞酸蓄積則予以更換其他抗凝方式或下機(jī)。

1.2.4觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)治療前、后體內(nèi)外血?dú)夥治?、電解質(zhì)等。觀察輸液泵氣泡報(bào)警、采血不良、出凝血等不良事件，濾器使用時(shí)間及枸櫞酸抗凝常見并發(fā)癥（低鈣血癥、代謝性堿中毒、枸櫞酸蓄積、高鈉血癥等）發(fā)生情況。

圖中箭頭所指為改良透析管路與血路連接圖示；A：旭化成Plasauto ∑改良RCA-CHF圖片；B、C：旭化成ACH-10改良行RCA-CHF圖片
圖1透析泵代替枸櫞酸泵行RCA-CHF治療圖片

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 傳統(tǒng)組共20例（32例次）行CHF,其中男12例，女8例，年齡0.5～13.0歲，中位年齡1.55（0.73，8.93）歲，體質(zhì)量6.0～43.5 kg，平均（16.22±9.52）kg，SOFA評(píng)分25～32分，平均（28.33±1.11）分；改良組共29例（41例次）行CHF,男17例，女12例，年齡0.5～13.0歲，中位年齡1.50（0.80,6.20）歲，體質(zhì)量6.0～43.5 kg，平均（14.60±8.15）kg，SOFA評(píng)分25～33分,平均（29.33±1.11）分；兩組患兒在性別、年齡、體質(zhì)量及SOFA評(píng)分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2不良事件 兩組各有1例次出現(xiàn)濾器Ⅱ級(jí)以上凝血，均無出血及枸櫞酸連接管路脫落患兒，均未發(fā)生低鈣血癥、高鈉血癥及總鈣/離子鈣大于2.5等并發(fā)癥。兩組不良事件發(fā)生情況中，氣泡報(bào)警、濾器壽命比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；采血不良、HCO3->27 mmol/L比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3兩組治療前后生化指標(biāo)比較 兩組治療前后Na+、iCa2+、TCa2+/ iCa2+及HCO3-比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但治療后改良組與傳統(tǒng)組Na+、iCa2+、TCa2+/ iCa2+及HCO3-比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 治療前后生化指標(biāo)變化

a：P<0.05，與同組治療前比較

3 討 論

隨著血液凈化及兒童危重癥的發(fā)展，血液凈化技術(shù)已廣泛應(yīng)用于危重患兒搶救中，而血液凈化抗凝技術(shù)是維持體外循環(huán)血液流動(dòng)狀態(tài)、保證血液凈化順利實(shí)施的關(guān)鍵步驟。RCA作為一種新型的抗凝技術(shù)，因其體外循環(huán)充分抗凝且對(duì)體內(nèi)凝血基本無影響等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是替代肝素最理想的抗凝劑[4-5]。2012 年改善全球腎臟病整體預(yù)后組織（KDIGO）指南推薦RCA為急性腎損傷患者CRRT的首選抗凝法[6]。關(guān)于兒童RCA的報(bào)道極少，僅有的十余篇報(bào)道均提示RCA可安全有效地用于兒童CRRT治療[7-9]。但目前市面上除費(fèi)森尤斯Multifiltrate的選配Ci-Ca模塊外，絕大多數(shù)血液凈化機(jī)型都沒有枸櫞酸抗凝模式。在行局部枸櫞酸抗凝時(shí)需要對(duì)外連接輸液泵/微量泵（泵注枸櫞酸、碳酸氫鈉及鈣劑），進(jìn)行手工RCA。其缺點(diǎn)主要有：（1）外接的輸液泵與血液凈化機(jī)同步性較差；（2）因血泵旋轉(zhuǎn)負(fù)壓吸引、輸液泵自身精度及枸櫞酸用量相對(duì)較大等原因，易出現(xiàn)枸櫞酸的實(shí)際出入量差別較大。筆者將透析液管路改良于血泵前接入動(dòng)脈端管路泵注枸櫞酸鈉，改良方式用透析泵泵注枸櫞酸，肝素泵泵注碳酸氫鈉，在CHDF模式下行RCA-CHF治療，一定程度上解決了以上缺點(diǎn)。

傳統(tǒng)方式輸液泵與血液凈化機(jī)同步性差，在機(jī)器報(bào)警等情況下，治療泵停轉(zhuǎn)，枸櫞酸輸液泵不能自行停轉(zhuǎn)，容易出現(xiàn)枸櫞酸過量；而改良后，治療泵停止時(shí)，枸櫞酸鈉自然停止泵入，較好地避免了輸液泵停止不及時(shí)所導(dǎo)致的枸櫞酸泵同步性差，而導(dǎo)致醫(yī)源性枸櫞酸大量輸入所產(chǎn)生的枸櫞酸過量并發(fā)癥。同時(shí)，枸櫞酸泵可與治療泵充分同步，在參數(shù)不變的情況下，各離子濃度更穩(wěn)定，效果與文獻(xiàn)[1,10]提及的枸櫞酸作為置換液成分輸注相當(dāng)；其優(yōu)點(diǎn)在于枸櫞酸抗凝劑量和CRRT是可以分別調(diào)整的；其缺點(diǎn)在于一旦置換液泵停止（如出現(xiàn)平衡報(bào)警或更換置換液時(shí)）抗凝就會(huì)中斷。

傳統(tǒng)方式枸櫞酸于血泵前接入血路，因血泵旋轉(zhuǎn)負(fù)壓吸引，可導(dǎo)致實(shí)際枸櫞酸用量多于記錄計(jì)量，采血不良時(shí)更明顯；同時(shí)較強(qiáng)的負(fù)壓吸引，可以使輸液泵管路產(chǎn)生氣泡或氣泡報(bào)警，致使枸櫞酸無法順利泵入，在傳統(tǒng)組病例中發(fā)生率達(dá)21.9%，明顯高于改良組（P<0.05），且發(fā)生頻率高者達(dá)十余次之多，部分氣泡報(bào)警糾正耗時(shí)幾分鐘至十余分鐘。輸液泵自身精度普遍較血液凈化機(jī)低，傳統(tǒng)組費(fèi)森尤斯OPTIMAPT輸液泵精度為±5%；對(duì)于10 kg患兒，若枸櫞酸流速80 mL/h，24 h誤差可達(dá)96 mL之多，甚至超過每小時(shí)枸櫞酸用量及自身血容量10%。改良后，旭化成ACH-10血液凈化機(jī)的精度±0.4%，而Plasauto ∑精度達(dá)±0.2%，均明顯高于輸液泵，僅精度所致誤差減小12～25倍。同時(shí)專用血液凈化管路鋼性更強(qiáng)，無1例出現(xiàn)管路吸癟（改良組1例出現(xiàn)氣泡系管路連接疏忽所致，經(jīng)檢查處理后未發(fā)生），使得枸櫞酸用量更準(zhǔn)確。因本研究為回顧性研究且枸櫞酸泵停轉(zhuǎn)頻率及時(shí)間不統(tǒng)一性，因而陳志文等[11]提出的通過記錄微量泵每小時(shí)注射器刻度的變化是否準(zhǔn)確，來判斷枸櫞酸、鈣劑及碳酸氫鈉泵入的安全性及時(shí)效性，其可操作性較差，難以具體比較傳統(tǒng)方式和改良方式枸櫞酸誤差量的差異。但改良方式枸櫞酸泵入的準(zhǔn)確性較傳統(tǒng)方式提高是必然的。

在液體平衡方面，傳統(tǒng)方式因輸液泵獨(dú)立于血液凈化機(jī)，在液體管理上需要注意計(jì)算輸液泵泵入的枸櫞酸、葡萄糖酸鈣及碳酸氫鈉劑量，而三者的用量又以枸櫞酸鈉最大，若忽略則可導(dǎo)致嚴(yán)重液體失衡；改良后，透析泵泵注枸櫞酸鈉，肝素泵泵注碳酸氫鈉，只需要額外扣除葡萄糖酸鈣劑量，因此計(jì)量更方便，醫(yī)源性液體失衡風(fēng)險(xiǎn)更小。

經(jīng)嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)及調(diào)整，兩組患兒均順利地完成了RCA-CHF，濾器壽命均值20 h以上，且改良組相對(duì)更長(zhǎng)，中位數(shù)29.00（23.00，38.50）h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但多數(shù)患兒下機(jī)是因治療目的達(dá)到而非濾器出現(xiàn)凝血，因而濾器壽命比較意義不大。雖然發(fā)生輕度代謝性堿中毒并發(fā)癥外（傳統(tǒng)組37.5%，改良組39.0%，但最高值HCO3-<35 mmol/L，且均能自行快速降至正常，未見嚴(yán)重后果。根據(jù)彭勁民等[12]研究，可考慮進(jìn)一步降低碳酸氫鈉劑量），未見低鈣、總鈣/離子鈣大于2.5及高鈉并發(fā)癥發(fā)生。而在枸櫞酸蓄積方面，常以低鈣血癥、總鈣/離子鈣大于2.5、代謝性堿中毒及高鈉血癥等為參考[13-15]，即本組患兒亦未出現(xiàn)明顯枸櫞酸蓄積并發(fā)癥。

總之，在沒有專門RCA模式的血液凈化機(jī)時(shí)，透析泵代替枸櫞酸泵在兒童行改良RCA-CHF治療時(shí)，可以顯著減少輸液泵氣泡報(bào)警的發(fā)生，使枸櫞酸泵注更準(zhǔn)確，減少醫(yī)源性枸櫞酸蓄積及液體失衡的風(fēng)險(xiǎn)。

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Applicationofimprovedregionalcitrateanticoagulationinchildhemofiltration*

BaiKe,DangHongxing,FuYueqiang,ZhouFang，LiuChenjun

（DepartmentofIntensiveCareMedicine，AffiliatedChildren′sHospitalofChongqingMedicalUniversity/MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders/KeyLaboratoryofPediatricsinChongqing/ChongqingInternationalScienceandTechnologyCooperationCenterforChildDevelopmentandDisorders，Chongqing400014，China）

ObjectiveTo investigate the application of citrate injected by dialysis pump in regional citrate anticoagulation（RCA） for child continuous hemofiltration（CHF）.MethodsThe clinical data of 49 children patients with RCA-CHF with citrate anticoagulation in ICU of the Affiliated Children′s Hospital of Chongqing Medical University from September 2015 to January 2017 were retrospectively analyzed.All cases were divided into the traditional group（20 cases） for conducting RCA-CHF treatment and improved group（29 cases,dialysis pump injection of citric acid） for conducting RCA-CHF under CHF mode.The occurence situation of common complications such as infusion pump bubble alarming,blood undesirable collection,bleeding and coagulation,and complications such as filter lifetime and citrate anticoagulation were observed.ResultsThe bubble alarming and filter lifetime had statistical difference between the two groups（P<0.05）.The biochemical indicators before and after treatment,and Na+,iCa2+,TCa2+/iCa2+and HCO3-before and after treatment had statistical difference between the two groups.But Na+,iCa2+,TCa2+/ iCa2+and HCO3-before and after treatment had no statistical difference between the improved group and traditional group（P>0.05）.ConclusionThe improved technology of dialysis pumps instead of citrate pumps can more safely and more effectively use in child RCA-CHF treatment.

hemofiltration；child；anticoagulants；renal replacement therapy；regional citrate anticoagulation

百利兒科科研基金資助項(xiàng)目（B2016-A-3）。

白科（1981-），主治醫(yī)師，碩士，主要從事臨床小兒急救研究 。

R720.597

A

1671-8348（2017）30-4200-04

2017-01-31

2017-04-19）