梁夢(mèng)迪， 黃耀禹， 黃華興， 周文斌， 夏添松， 王水

論 著

微波消融人乳腺纖維腺瘤移植兔肌肉層觀察轉(zhuǎn)歸的研究

梁夢(mèng)迪， 黃耀禹， 黃華興， 周文斌， 夏添松， 王水

目的觀察微波消融后的乳腺纖維腺瘤在兔活體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。方法取長(zhǎng)徑1 cm的新鮮離體人乳腺纖維腺瘤標(biāo)本，經(jīng)微波消融滅活，移植于兔大腿肌肉層。采用體檢、超聲檢查及病理檢查連續(xù)觀察微波消融后纖維腺瘤在兔體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)兔均未出現(xiàn)操作相關(guān)的并發(fā)癥。標(biāo)本消融前的體積為(641.1±60.6) mm3，體檢示標(biāo)本完全吸收所需的時(shí)間為(11.6±1.5)周。超聲檢查示消融后標(biāo)本起初表現(xiàn)為肌肉層內(nèi)邊界清晰的低回聲團(tuán)塊，隨時(shí)間延長(zhǎng)，回聲自周邊增強(qiáng)，體積不斷縮小，直至無(wú)法探及，時(shí)間為(14.0±3.1)周。病理學(xué)檢查示微波消融后即刻乳腺纖維腺瘤的組織結(jié)構(gòu)仍然完整，形態(tài)清晰可辨，隨著在兔體內(nèi)時(shí)間的延長(zhǎng)，組織逐漸崩解、炎癥細(xì)胞自周邊向中心浸潤(rùn)。結(jié)論經(jīng)微波消融后的乳腺纖維腺瘤可被吸收，不遺留瘢痕。超聲檢查可用于微波消融后的監(jiān)測(cè)。

乳腺疾病； 纖維腺瘤； 微波； 消融技術(shù)； 兔； 動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)

乳腺纖維腺瘤是乳腺中常見(jiàn)的良性腫瘤，多見(jiàn)于育齡期女性，尤其是<30歲的年輕女性[1-2]。年輕女性對(duì)乳房疾病治療后的美容效果有著較高的要求，因此乳腺良性腫瘤的微創(chuàng)治療吸引了越來(lái)越多的關(guān)注和研究。微波消融是一種新興的原位消融技術(shù)，其原理是將微波刀頭插入瘤體內(nèi)，刀頭發(fā)射的微波可使腫瘤組織內(nèi)的水分子高速運(yùn)動(dòng)、摩擦產(chǎn)熱、溫度迅速增高，通常超過(guò)90 ℃，從而起到原位滅活腫瘤細(xì)胞的作用。微波消融作為一種新興的微創(chuàng)治療方法，已經(jīng)在肝癌、子宮肌瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用[3-6]。本研究的目的是建立兔實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?lián)合影像學(xué)和病理學(xué)評(píng)估微波消融治療后的乳腺纖維腺瘤在兔體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。由于非活體移植不會(huì)導(dǎo)致宿主免疫排斥反應(yīng)[7]，我們用微波消融完全滅活的人乳腺纖維腺瘤建立非活體移植模型來(lái)模擬體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 資料 人乳腺纖維腺瘤標(biāo)本取自南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科乳腺病區(qū)，所有患者均簽署知情同意書(shū)?；颊呓?jīng)粗針穿刺活檢或手術(shù)中冰凍切片快速活檢，明確診斷為乳腺纖維腺瘤。在手術(shù)室無(wú)菌條件下自手術(shù)標(biāo)本切取長(zhǎng)徑1 cm的標(biāo)本，無(wú)菌、低溫條件保存，并于離體后1 h內(nèi)行微波消融完全滅活。實(shí)驗(yàn)兔為新西蘭白兔(合格證號(hào)201603939)，雌性，3月齡，體重2.5 kg，由南京醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK(蘇)20136-0016。

1.2 微波消融 實(shí)驗(yàn)用冷循環(huán)微波刀及落地式腫瘤微波治療儀(ECO-100C，南京億高公司)，微波頻率(2 450 ± 10)MHz，輸出功率可連續(xù)調(diào)節(jié)，范圍為0～100 W，冷循環(huán)微波刀直徑2 mm。本實(shí)驗(yàn)采用的治療參數(shù)為：頻率2 450 MHz，功率40 W。根據(jù)本團(tuán)隊(duì)前期[8-9]研究，在40 W的功率條件下，長(zhǎng)徑1 cm的目標(biāo)組織選擇時(shí)間1 min。

1.3 TTC染色試驗(yàn) 為驗(yàn)證本實(shí)驗(yàn)所選用的MWA治療參數(shù)的可靠性，明確實(shí)驗(yàn)標(biāo)本已經(jīng)被完全滅活，參照Glodberg等[10]提出的方法隨機(jī)選擇2份微波消融后的實(shí)驗(yàn)標(biāo)本進(jìn)行TTC 染色試驗(yàn)，另選取1份新鮮纖維腺瘤標(biāo)本作為陰性對(duì)照。實(shí)驗(yàn)前配制新鮮2 % TTC溶液，將選取的實(shí)驗(yàn)標(biāo)本及對(duì)照標(biāo)本切成5 mm厚度的薄片，完全浸泡于2 % TTC溶液中，20 ℃靜置30 min。完全滅活的組織顏色沒(méi)有改變，而新鮮組織可被染成紅色，肉眼即可辨別。

1.4 建立非活體移植模型 在兔耳緣靜脈注射戊巴比妥鈉(15 mg/ml, 1.8～2.2 ml/kg)，麻醉過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)兔的角膜反射及呼吸運(yùn)動(dòng)。麻醉成功后，于實(shí)驗(yàn)兔右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)備皮、消毒，切開(kāi)皮膚，鈍性分離肌肉，沿肌纖維方向分離出1.5 cm間隙，將微波消融后完全滅活的纖維腺瘤標(biāo)本埋于肌肉層間，逐層縫合。待實(shí)驗(yàn)兔麻醉蘇醒后放回籠具，術(shù)后第2天觀察恢復(fù)情況。

1.5 轉(zhuǎn)歸評(píng)估 至少每周體檢1次，觀察實(shí)驗(yàn)兔的一般情況、切口愈合情況、腫塊的質(zhì)地及大小等。超聲檢查每2周1次，當(dāng)腫塊不易觸及時(shí)，每周進(jìn)行超聲檢查，監(jiān)測(cè)腫塊被吸收的時(shí)間。選取微波消融后即刻的纖維腺瘤標(biāo)本以及非活體移植模型內(nèi)2周、4周、6周的標(biāo)本組織各1份進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，觀察微波消融后的纖維腺瘤組織病理改變。因?yàn)?周后組織大體標(biāo)本及鏡下形態(tài)都難以辨別為纖維腺瘤，故6周后不再取標(biāo)本做病理學(xué)檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 實(shí)驗(yàn)共取纖維腺瘤標(biāo)本11份，消融前體積為(641.1±60.6)mm3，其中3份行TTC染色檢查，8份于消融滅活后分別移植入8只新西蘭白兔建立非活體移植模型。所有的實(shí)驗(yàn)兔均未出現(xiàn)移植相關(guān)的不良反應(yīng)或并發(fā)癥。

2.2 TTC染色試驗(yàn) 經(jīng)TTC溶液染色后，新鮮纖維腺瘤標(biāo)本被完全染成紅色，相比之下，經(jīng)過(guò)微波消融后的纖維腺瘤標(biāo)本保持原有顏色，沒(méi)有被染色，已經(jīng)被完全滅活(圖1)。

圖1 TTC染色試驗(yàn)結(jié)果1A、1B：分別為經(jīng)過(guò)微波消融后的乳腺纖維腺瘤染色前和染色后， 1C、1D：分別為陽(yáng)性對(duì)照組新鮮乳腺纖維腺瘤染色前和染色后

2.3 體檢 微波消融后，纖維腺瘤標(biāo)本不同程度地皺縮變形、質(zhì)地變硬。移植入實(shí)驗(yàn)兔體內(nèi)2周后標(biāo)

本質(zhì)地逐漸變軟、光滑且體積不斷縮小。最終均被吸收，未見(jiàn)殘留硬結(jié)、組織液化或組織塌陷。體檢下纖維腺瘤標(biāo)本無(wú)法觸及的時(shí)間為(11.6±1.5)周，此時(shí)超聲檢查下仍可見(jiàn)殘存標(biāo)本體積為(129.1±90.8)mm3。

2.4 超聲檢查 標(biāo)本移植入實(shí)驗(yàn)兔體內(nèi)，在超聲檢查下表現(xiàn)為肌肉層內(nèi)邊界清晰的低回聲團(tuán)塊。隨時(shí)間延長(zhǎng)，標(biāo)本體積逐漸減小同時(shí)回聲信號(hào)自邊緣至中央逐漸增強(qiáng)，至在體內(nèi)第6周，標(biāo)本的回聲信號(hào)與周?chē)∪饨M織的回聲信號(hào)相仿。另外除周邊正常組織內(nèi)可見(jiàn)少許血流外，標(biāo)本區(qū)內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)。超聲檢查測(cè)量下微波消融后纖維腺瘤標(biāo)本體內(nèi)第1周的體積為(494.5±188.0)mm3，移植3個(gè)月后，已有2只實(shí)驗(yàn)兔體內(nèi)的纖維腺瘤標(biāo)本被完全吸收。超聲檢查下，消融后的纖維腺瘤標(biāo)本被完全吸收時(shí)間為(14.0±3.1)周(圖2、圖3)。

圖2 1例微波消融后的乳腺纖維腺瘤在實(shí)驗(yàn)兔體內(nèi)的超聲圖像

圖3 5例消融后的乳腺纖維腺瘤隨在體內(nèi)時(shí)間延長(zhǎng)平均體積的變化曲線(xiàn)

2.5 組織病理學(xué)檢查 大體標(biāo)本上，纖維腺瘤經(jīng)過(guò)微波消融后不同程度地皺縮變形，在體內(nèi)2周后取出的標(biāo)本，盡管仍然可以辨別出乳腺纖維腺瘤的結(jié)構(gòu)，但已經(jīng)可觀察到片狀的壞死組織。在體內(nèi)4周后取出標(biāo)本，表面光滑、淡黃色、呈乳酪樣。病理切片HE染色后鏡下觀察，微波消融后即刻可見(jiàn)細(xì)胞發(fā)生一系列變化，包括：細(xì)胞核的濃縮、細(xì)胞拉長(zhǎng)、極性改變，但乳腺纖維腺瘤的組織結(jié)構(gòu)仍然完整，形態(tài)清晰可辨，未見(jiàn)組織崩解，出現(xiàn)“鬼影”現(xiàn)象(圖4)，與Zhou等[9]報(bào)道相一致。從第2周起，在標(biāo)本邊緣處可見(jiàn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，并隨體內(nèi)時(shí)間延長(zhǎng)，浸潤(rùn)范圍增大。至第4周和第6周，由于鏡下組織結(jié)構(gòu)崩解，視野內(nèi)大片的壞死物質(zhì)和無(wú)細(xì)胞的膠原成分，已經(jīng)難以辨別組織來(lái)源。

圖4 植入兔肌肉層的纖維腺瘤組織病理組織細(xì)胞呈現(xiàn)出細(xì)胞核濃縮、細(xì)胞拉長(zhǎng)、極性改變，但乳腺纖維腺瘤的組織結(jié)構(gòu)仍然完整，形態(tài)清晰可辨

3 討論

消融技術(shù)在原位滅活腫瘤，滅活的組織仍遺留于體內(nèi)，因此，研究滅活的組織轉(zhuǎn)歸結(jié)局提供臨床依據(jù)是必要的。實(shí)驗(yàn)中，所選取的乳腺纖維腺瘤標(biāo)本長(zhǎng)徑1 cm、微波消融前體積為(641.1±60.6)mm3，經(jīng)過(guò)微波消融完全滅活后2～4個(gè)月被逐漸吸收。射頻消融治療2例乳腺纖維腺瘤的報(bào)道中，纖維腺瘤的長(zhǎng)徑分別為23.4 mm和30.2 mm，腫塊在治療后半年內(nèi)逐漸縮小消退[11]。冷凍消融技術(shù)治療長(zhǎng)徑在0.8～4.2 cm的乳腺纖維腺瘤，消融后吸收的周期是3個(gè)月至3年不等[12-15]。在體外高強(qiáng)度聚焦超聲治療后的6個(gè)月內(nèi)，滅活的乳腺纖維腺瘤的體積從1.9 cm3縮小至1.3 cm3[16]。而在使用間質(zhì)激光消融的研究中，吸收周期較長(zhǎng)，在6～8年的隨訪(fǎng)時(shí)間里，仍有50 %殘留[17]。

現(xiàn)有研究顯示，消融后的纖維腺瘤被機(jī)體吸收的周期與纖維腺瘤本身的大小有關(guān)[14]，長(zhǎng)徑2 cm以?xún)?nèi)的纖維腺瘤吸收的周期顯著縮短。乳腺纖維腺瘤具有不同比例的上皮和間質(zhì)成分，Littrup等[18]認(rèn)為，間質(zhì)成分較豐富的乳腺纖維腺瘤消融后吸收較慢，關(guān)于纖維腺瘤成分這一因素對(duì)消融后局部轉(zhuǎn)歸的影響仍需要后續(xù)的探討。

與應(yīng)用相對(duì)成熟的射頻消融(RFA)和冷凍消融相比，微波消融操作簡(jiǎn)單，并能夠產(chǎn)生更高的腫瘤中心溫度，且不易受炭化的影響，能夠在較短的時(shí)間內(nèi)作用較大的范圍，因此獲得較高的腫瘤完全滅活率。另外不同于能量分布相對(duì)分散的體外高強(qiáng)度聚焦超聲和微波聚焦熱療[19]，微波消融，靶區(qū)精確，能量集中。本實(shí)驗(yàn)中，我們選擇工作頻率2 450 MHz和低輸出功率40 W的治療參數(shù)，1 min即可完全滅活實(shí)驗(yàn)標(biāo)本?，F(xiàn)有報(bào)道中，冷凍消融的治療時(shí)間在6～30 min[12-15]，間質(zhì)激光消融需要20～25 min[17, 21]，射頻消融需要60～90 min[11]，而體外高強(qiáng)度聚焦超聲需要45～120 min[16]。微波消融治療之后由于滅活的腫瘤組織并未被完整切除，因此治療后的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)非常重要。本實(shí)驗(yàn)中，超聲檢查可以清晰地觀察到移植組織在兔體內(nèi)逐漸被吸收，方便測(cè)量殘存腫塊的體積，便于比較。我們認(rèn)為，使用超聲檢查觀察微波消融治療后的乳腺纖維腺瘤是可靠的。超聲檢查價(jià)格低廉，沒(méi)有創(chuàng)傷亦沒(méi)有放射性危害。超聲彈性成像技術(shù)可能在微波消融治療后的隨訪(fǎng)中發(fā)揮獨(dú)特的作用[22]。超聲彈性成像是通過(guò)獲取組織的硬度或順應(yīng)性等物理信息來(lái)輔助診斷，正如實(shí)驗(yàn)觀察，經(jīng)過(guò)微波消融的瞬時(shí)高溫作用，乳腺纖維腺瘤在治療后會(huì)形成質(zhì)硬的腫塊，并隨在體時(shí)間的延長(zhǎng)逐步變軟最后被吸收，這一結(jié)果與文獻(xiàn)[16-18]報(bào)道相符。運(yùn)用超聲彈性成像技術(shù)隨訪(fǎng)，可以補(bǔ)充治療后組織質(zhì)地硬度改變的信息，指導(dǎo)轉(zhuǎn)歸，值得探討。

本研究存在以下局限性：①即使非活體移植不會(huì)導(dǎo)致宿主的移植排斥反應(yīng)[7]，但不能反映真實(shí)的人體環(huán)境。標(biāo)本移植在肌肉內(nèi)而非乳腺(非妊娠哺乳期的兔乳腺組織菲薄，難以模擬成人乳腺的組織環(huán)境)。因?yàn)槲⒉ㄏ诋a(chǎn)生的高溫使得靶區(qū)內(nèi)小血管瞬間閉塞，滅活組織主要依靠逐步吸收，因此本模型可以在一定程度上模擬真實(shí)情況。②本研究?jī)H設(shè)觀察組，缺少對(duì)照組。③標(biāo)本在離體環(huán)境下進(jìn)行微波消融，治療參數(shù)的精準(zhǔn)性待商榷，周?chē)＝M織在治療后轉(zhuǎn)歸發(fā)展中的確切作用也需進(jìn)一步觀察。本實(shí)驗(yàn)僅選取了長(zhǎng)徑1 cm的纖維腺瘤標(biāo)本，樣本量較小。

本研究通過(guò)建立非活體移植模型探討微波消融滅活的乳腺纖維腺瘤的體內(nèi)情況。體檢和超聲提示乳腺纖維腺瘤經(jīng)過(guò)微波消融完全滅活后，在體內(nèi)逐漸被吸收，不遺留硬結(jié)，不導(dǎo)致液化。運(yùn)用微波消融治療乳腺纖維腺瘤或許可用于臨床。未來(lái)還需更多的研究探討微波消融治療乳腺纖維腺瘤的價(jià)值。

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Evolutionofmicrowaveablatedbreastfibroadenomainanonviabletransplantationmodel

LIANGMengdi1,HUANGYaoyu1,HUANGHuaxing2,ZHOUWenbin1,XIATiansong1,WANGShui1.

(1.DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,NanjingMedicalUniversity,Nanjing211166,China)

WANGShui,Email:ws0801@hotmail.com

ObjectiveWe sought to evaluate the evolution of microwave ablated breast fibroadenomas in a nonviable transplantation model.MethodsBreast fibroadenoma samples (1 cm) were ablated completely by microwave ablation (MWA) and implanted in the right hind limb of rabbits to simulate the in vivo environment.The clinical outcomes of resolved mass were evaluated via physical examination, ultrasound follow-up and histopathological examination.ResultsNo local side effect and death related to the implantation were observed.Both physical examination and ultrasound follow-up provided information about the progressive absorption of ablated fibroadenomas.The mean volume pretreatment of fibroadenoma samples was (641.1±60.6) mm3.Then, fibroadenoma samples became nonpalpable with an average duration of (11.6±1.5) weeks.The ultrasound follow-up showed that the sample initially showed a hypoechoic mass with clear boundary within the muscle layer.As time went on, the echo enhanced from the periphery, and the volume decreased until it could not be detected with a mean time of (14.0±3.1) weeks.Histopathological examination revealed an area of coagulation necrosis created by MWA and progressively eliminated from the body over time, and inflammatory cells infiltrated from the periphery to the center.ConclusionsSince fibroadenomas treated by MWA can be resorbed smoothly over time without either colliquation or residual mass, MWA of breast fibroadenoma may have a promising cosmetic benefit.Ultrasound can be used effectively in monitoring the evolution of microwave ablated fibroadenoma.

Breast diseases; Fibroadenoma; Microwaves; Ablation techniques; Rabbits; Animals, laboratory

210029 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 普外科(梁夢(mèng)迪，黃耀禹，周文斌，夏添松，王水)；211166 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué) 外科學(xué)總論教研室(黃華興)

王水，Email: ws0801@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.05.007

1674-4136(2017)05-0300-05

2017-09-01] [本文編輯：李慶]