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拉莫三嗪治療癲癇的有效性、安全性及HPLC法對(duì)拉莫三嗪藥代動(dòng)力學(xué)、血藥水平的分析

陳雪峰，楊志遠(yuǎn)，范燕，林建鋒，易仕青

目的分析拉莫三嗪(LTG)治療癲癇病人的有效性、安全性及高效液相色譜法(HPLC)法對(duì)LTG藥代動(dòng)力學(xué)、血藥水平的分析。方法收集2015年6月—2016年6月來(lái)我院就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的癲癇病人70例，分析LTG的臨床療效、安全性及其血藥水平與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系。結(jié)果LTG與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的出峰時(shí)間分別為6.91 min和5.70 min，顯示樣品分離度良好，表明空白血漿中雜質(zhì)對(duì)苯巴比妥與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的定量檢測(cè)無(wú)影響。通過(guò)其計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可看到LTG血藥水平在tmax=(2.01±0.42) h左右達(dá)到ρmax =(12.59±1.58) μg/mL。病人每日服用LTG劑量越大，其對(duì)應(yīng)高血藥水平范圍例數(shù)就越多，表明體內(nèi)LTG血藥水平與劑量間存在較大相關(guān)性(F=72.24，P=0.000 0)。同時(shí)服用LTG劑量60 mg/d～200 mg/d，LTG有效血藥水平例數(shù)較多(86.04%)。LTG對(duì)4種類型癲癇病人控制率與有效率均較高，總體應(yīng)答數(shù)為64例，應(yīng)答率為91.43%(χ2=5.395 3，P=0.249 1)。LTG血藥水平在<1 μg/mL，1 μg/mL～10 μg/mL及>10 μg/mL區(qū)域，全面性與部分性發(fā)作癲癇病人有效率分別為80.00 %，91.48 %與 84.62 %(χ2=2.213 1，P=0.330 7)，表明LTG血藥水平在1 μg/mL～10 μg/mL治療癲癇臨床療效突出。在服藥8周內(nèi)70例病人出現(xiàn)不良反應(yīng)有8例，但癥狀較輕微，總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.42 %。結(jié)論采用LTG治療癲癇病人療效突出，合理的給藥劑量可降低不良反應(yīng)與毒副作用。HPLC法檢測(cè)LTG血藥水平具有高靈敏、簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，通過(guò)準(zhǔn)確觀察其藥代動(dòng)力學(xué)變化，為病人提高個(gè)性化治療方案，可提高療效、安全性。

癲癇；拉莫三嗪； HPLC法；藥代動(dòng)力學(xué)；血藥水平

癲癇是臨床常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。據(jù)WHO調(diào)查，我國(guó)約有900萬(wàn)癲癇病人，且每年約70萬(wàn)新增病人，終身患病率為7%。目前，主要依靠長(zhǎng)期使用藥物來(lái)治療和控制發(fā)作。拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)作為新型抗癲癇藥物，其給藥量小、安全性高且副作用少而被用于癲癇治療，特別對(duì)全面性癲癇發(fā)作效果更為顯著[1]。但LTG體內(nèi)藥物行為及藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜，個(gè)體差異大，甚至同一個(gè)體在不同階段用藥后，其血藥水平也可能存在較大差異，故在臨床中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)LTG血藥水平，以期以小劑量用藥達(dá)到最佳療效并保證安全性，實(shí)現(xiàn)為病人量身定制的治療方案，徹底解除其因癲癇帶來(lái)的痛苦[2-3]。自我國(guó)引入LTG，有研究者提出HPLC-質(zhì)譜(MS)聯(lián)合法用于特異性檢測(cè)LTG代謝物，該方法在代謝研究中較為適用[4]。也有研究者提出HPLC-MS聯(lián)合固相萃取法高效檢測(cè)LTG血藥水平，但因儀器價(jià)格昂貴、對(duì)檢測(cè)環(huán)境及人員技術(shù)要求高等因素而難以在臨床廣泛應(yīng)用[5]。而相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道采用高效液相色譜(HPLC)法監(jiān)測(cè)LTG血藥水平較常見(jiàn)。HPLC法具有專屬性強(qiáng)，能夠準(zhǔn)確地測(cè)定藥物水平及代謝產(chǎn)物，在臨床藥物水平監(jiān)測(cè)、分析應(yīng)用較普遍[6]。目前，由于藥物水平監(jiān)測(cè)方法存在一定的差異導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果差異較大，較多不確定性已經(jīng)極大地影響著臨床治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，故本研究觀察LTG治療癲癇的療效，采用HPLC法測(cè)定癲癇病人血漿中LTG藥物水平及藥代動(dòng)力變化，分析其與病人病情改善的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年6月—2016年6月來(lái)我院就診的癲癇病人70例，以上病人均保存完整的資料及血液樣本，并知情自愿的情況下參加此次研究分析，且醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)本次研究。其中男43例，女27例；年齡(25.47±5.73)歲；病程(3.96±1.25)歲；體重指數(shù)(22.41±1.79)kg/m2。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的標(biāo)準(zhǔn)的癲癇診斷確切者；②年齡>14歲；③LTG單一治療者；④無(wú)惡性腫瘤或神經(jīng)疾病者；⑤體重指數(shù)在18.0 kg/m2～25.00 kg/m2的健康標(biāo)準(zhǔn)者；⑥無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等主要臟器疾病者[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近4個(gè)月用過(guò)抗癲癇藥物；②孕婦或哺乳期婦女；③近期發(fā)作頻率過(guò)高者；④近期有過(guò)非癇性發(fā)作者。

1.2 主要儀器 1525型高效液相色譜儀及色譜化學(xué)工作站(美國(guó)Waters公司)，超純水儀與高速離心機(jī)(Heal Force公司)，氮吹儀(美國(guó)Organomation公司)，分析天平(瑞士Sartourius公司)，渦旋振蕩器(Qilinbeier公司)。

1.3 藥品與試劑 英國(guó)葛蘭素史克公司購(gòu)買的LTG片(生產(chǎn)批號(hào)：J20130026，純度99 %)，中國(guó)生物制品研究提供的替硝唑作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)(批號(hào)：T162647，純度99 %)和LTG標(biāo)準(zhǔn)品(批號(hào)：L129555，純度99 %)。超純水為自制的，甲醇、乙腈為色譜純，其余均為分析純?cè)噭?/p>

1.4 標(biāo)準(zhǔn)液的制備 LTG溶液與內(nèi)標(biāo)液制備：取LTG標(biāo)準(zhǔn)品8 mg于100 mL燒杯中，充分溶解后轉(zhuǎn)移到100 mL容量瓶中，將燒瓶清洗3次并將液體轉(zhuǎn)移到容量瓶中，定容后搖勻并貼好標(biāo)簽，將該對(duì)照儲(chǔ)備液置于4 ℃冰箱中以備后期稀釋為不同濃度LTG液。取20 mg替硝唑于燒杯中，少量液體溶解后轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中，洗滌燒杯3次并將洗液轉(zhuǎn)移至容量瓶中，定容后搖勻即制得200 μg/mL溶液，貼好標(biāo)簽后取適量稀釋為20 μg/L作為內(nèi)標(biāo)液，也保存于4 ℃冰箱中備用。

1.5 給藥方法與采血時(shí)間 所有病人均接受LTG單藥治療，分LTG單藥治療組和LTG替換治療組，從小劑量開(kāi)始給藥，根據(jù)病人病情情況來(lái)適當(dāng)調(diào)整，逐漸緩慢地增大給藥劑量，以不出現(xiàn)不良反應(yīng)為前提以達(dá)到療效最優(yōu)用藥為有效劑量，最大可達(dá)200 mg/d且分兩次服用，達(dá)目標(biāo)給藥劑量后連續(xù)15 d服用，取清晨空腹靜脈血5 mL，6 000 r/min離心5 min，將血清制樣置于-80 ℃環(huán)境下待后續(xù)分析。在治療過(guò)程中，及時(shí)觀察病人是否出現(xiàn)異常及嚴(yán)重副反應(yīng)，視情況及時(shí)給予停止和相關(guān)緊急措施。

1.6 療效與安全性分析 在接受治療前的4個(gè)月內(nèi)詳細(xì)觀察并記錄病人的癲癇發(fā)作頻率，將該數(shù)據(jù)作為本次研究的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)；在LTG給藥量達(dá)有效目標(biāo)劑量后對(duì)病人病情發(fā)作頻率、LTG服用劑量等進(jìn)行詳細(xì)記錄，對(duì)LTG血藥水平與時(shí)間、劑量的關(guān)系及不良反應(yīng)和生活質(zhì)量進(jìn)行及時(shí)觀察，評(píng)價(jià)其有效性、安全性及療效。其中，根據(jù)測(cè)得LTG血藥水平差異分為低濃度<1 μg/mL，中濃度1 μg/mL～10 μg/mL為有效血藥水平，高濃度>10 μg/mL，會(huì)表現(xiàn)毒性反應(yīng)。根據(jù)4個(gè)月后發(fā)作頻率和腦電圖聯(lián)合評(píng)價(jià)LTG治療癲癇的效果。發(fā)作頻率：控制為未發(fā)生癲癇發(fā)作；有效為未完全控制，且發(fā)作頻率下降≥50%；無(wú)效為發(fā)作頻率下降<50%。所有病人每隔2個(gè)月均接受血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能及免疫相關(guān)指標(biāo)常規(guī)檢查，對(duì)每次檢查結(jié)果進(jìn)行比較分析；記錄病人在接受治療期間出現(xiàn)的任何不良事件，如皮疹、頭痛、惡心等，排除其他疾病或偶然因素引起。

2 結(jié) 果

2.1 高效液相色譜圖結(jié)果比較 取不添加內(nèi)標(biāo)液的健康空白血漿100 μL 經(jīng)處理后得到色譜(見(jiàn)圖1A)，同理分別得到不添加內(nèi)標(biāo)液的空白血漿100 μL+LTG標(biāo)準(zhǔn)品100 μL(濃度0.5 μg/mL)的色譜(見(jiàn)圖1B)，空白血漿+內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的色譜(見(jiàn)圖1C)，病人血漿的色譜(見(jiàn)圖1D)。如圖1所示，LTG與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的出峰時(shí)間分別為6.91 min和5.70 min，顯示樣品分離度良好，表明空白血漿中雜質(zhì)對(duì)LTG與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的定量檢測(cè)無(wú)影響。

注：A代表空白血漿；B代表空白血漿+LTG標(biāo)準(zhǔn)品；C代表空白血漿+內(nèi)標(biāo)物質(zhì)；D代表病人血漿；1代表LTG，2代表替硝唑內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。

圖1高效液相色譜圖

2.2 LTG血藥水平-時(shí)間曲線的關(guān)系 表1為L(zhǎng)TG血藥水平隨時(shí)間變化的數(shù)據(jù)，而圖2為其對(duì)應(yīng)的曲線圖。通過(guò)其可計(jì)算有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，LTG血藥水平在tmax=(2.01±0.42) h左右達(dá)到ρmax =(12.59±1.58) μg/mL。這將有利于指導(dǎo)治療給藥，提高療效。詳見(jiàn)表2。

表1 LTG血藥水平隨時(shí)間變化情況(±s) mg/L

圖2 病人服藥后血藥水平-時(shí)間變化曲線

2.3 LTG在病人中血藥水平與劑量分布分析 70例病人，每日服用LTG劑量越大，其對(duì)應(yīng)高血藥水平范圍例數(shù)就越多，表明體內(nèi)LTG血藥水平與劑量間存在較大相關(guān)性(F=72.24，P=0.000 0)。同時(shí)服用LTG劑量60 mg/d～200 mg/d，LTG有效血藥水平例數(shù)較多(86.04%)，且占總例數(shù)的61.43%，而服用LTG劑量200 mg/d～350 mg/d占病人總數(shù)17.14%。此外，LTG有效血藥水平病人為57例，有效率為81.42%。詳見(jiàn)表3。

表3 LTG在病人中血藥水平與劑量分布分析

2.4 LTG治療不同類型癲癇病的臨床療效比較 LTG對(duì)4種類型癲癇病人控制率與有效率均較高，總體應(yīng)答數(shù)為64例，應(yīng)答率為91.43%(χ2=5.395 3，P=0.249 1)，表明LTG治療癲癇臨床療效突出。詳見(jiàn)表4。

表4 LTG治療不同類型癲癇病的臨床療效比較 例(%)

2.5 不同LTG血藥水平與不同類型癲癇病人療效的關(guān)系 LTG血藥水平<1 μg/mL，對(duì)全面性與部分性發(fā)作癲癇病人有效率為80.00%，LTG血藥水平在1 μg/mL～10 μg/mL，對(duì)全面性與部分性發(fā)作癲癇病人有效率為91.48%，LTG血藥水平在>10 μg/mL，對(duì)全面性與部分性發(fā)作癲癇病人有效率為84.62%(χ2=2.213 1，P=0.330 7)，表明LTG血藥水平在1 μg/mL～10 μg/mL治療癲癇臨床療效突出。詳見(jiàn)表5。

表5 不同LTG血藥水平對(duì)不同類型癲癇病人的療效比較 例(%)

2.6 LTG對(duì)癲癇病人安全性分析比較 在服藥8周內(nèi)70例病人出現(xiàn)不良反應(yīng)有8例，但癥狀較輕微，其中4例(5.71%)出現(xiàn)丘疹，2例(2.86%)出現(xiàn)惡心，1例(1.43%)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，1例(1.43%)出現(xiàn)頭暈，總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.42%。不良反應(yīng)者LTG血藥水平>10.0 μg/mL，表明LTG血藥水平過(guò)高容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，但與病人個(gè)體和疾病等因素有關(guān)，故合理控制血藥水平，降低不良反應(yīng)，提高安全性。

3 討 論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)較為常見(jiàn)的疾病，在我國(guó)其患病率逐年上升。由于其病因十分復(fù)雜，發(fā)作癥狀表現(xiàn)為多樣型。據(jù)文獻(xiàn)資料報(bào)道，我國(guó)現(xiàn)有癲癇病人多達(dá)600萬(wàn)，且每年新增病人高達(dá)70萬(wàn)，其中約25%病人病情難以控制[8]。癲癇病人多表現(xiàn)為發(fā)作性、重復(fù)性等特征，嚴(yán)重影響心身健康與生活質(zhì)量。找到安全有效的治療方法是世界各國(guó)醫(yī)療工作者亟待解決的難題，目前多采用長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物治療，雖許多新型藥物被臨床采用，但仍存在較多病人病情不能有效控制，這給病人家庭帶來(lái)較大負(fù)擔(dān)。抗癲癇藥主要有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉和LTG等經(jīng)典抗癲癇藥[9]。近年來(lái)，在臨床治療癲癇采用及時(shí)監(jiān)測(cè)病人血漿中抗癲癇藥物的血藥水平協(xié)助臨床指導(dǎo)用藥取得較大進(jìn)展，但仍存在一些抗癲癇新藥的有效血藥水平范圍沒(méi)有明確。

LTG血藥水平與年齡、體重、服藥劑量及合并用藥等因素相關(guān)，因此不同個(gè)體服藥劑量差異較大，臨床中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)部分病人服用30 mg/d LTG即可控制癲癇發(fā)作，但部分病人服用300 mg/d LTG也無(wú)法控制病情，這受血藥水平和個(gè)體疾病差異的影響[10]。為了探究LTG血藥水平與劑量的相關(guān)性，本研究選取體重均在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的成年人作為研究對(duì)象，且無(wú)合成用藥以排除年齡、體重及合并用藥諸多因素的干擾。另外，經(jīng)查閱資料發(fā)現(xiàn)性別對(duì)LTG藥代動(dòng)力學(xué)不構(gòu)成影響，所以在本次探究中并未進(jìn)行男女分組[11]。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析LTG服用劑量與血藥濃度關(guān)系并通過(guò)散點(diǎn)圖直觀表明二者呈正相關(guān)。其中61.43%的病人服藥劑量為60 mg～200 mg，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。故我們認(rèn)為L(zhǎng)TG劑量在60 mg～200 mg內(nèi)既可有效控制發(fā)作，又使毒副作用降到最低，為安全有效劑量而值得臨床使用。LTG在兒童、老人、孕婦人群中等個(gè)體表現(xiàn)差異大，即使服用一樣劑量其血藥水平差異也較大，LTG藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)各不相同，影響因素較多。本研究在保證研究對(duì)象基本差異較小的前提下，研究了病人的血藥水平隨時(shí)間的變化，發(fā)現(xiàn)LTG血藥水平在tmax=(2.01±0.42) h左右達(dá)到ρmax =(12.59±1.58) μg/mL，為臨床LTG血藥水平監(jiān)測(cè)最佳觀察時(shí)間點(diǎn)及給藥提供理論支撐，而對(duì)復(fù)雜研究對(duì)象個(gè)體有待今后進(jìn)一步研究。

LTG具有專屬性強(qiáng)，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響且可改善病人認(rèn)知功能的優(yōu)點(diǎn)，但不同個(gè)體或同一個(gè)體不同階段服用LTG后，其血藥水平均可能會(huì)存在差異，進(jìn)而有效性、安全性亦有差異[12-13]。因此準(zhǔn)確找到可有效控制癲癇發(fā)作又具有無(wú)毒副作用的LTG血藥水平非常重要。經(jīng)查閱國(guó)內(nèi)外諸多文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)不同研究者所提出的LTG臨床有效濃度尚有爭(zhēng)論，國(guó)內(nèi)外報(bào)道各異[14]。部分國(guó)外研究者認(rèn)為L(zhǎng)TG有效血藥水平為1 μg/mL～4 μg/mL，我國(guó)研究者曾提出1 μg/mL～8 μg/mL為L(zhǎng)TG有效血藥水平[15]。HPLC法因具有準(zhǔn)確、操作簡(jiǎn)便、易重現(xiàn)及成本低等優(yōu)點(diǎn)而選擇為本次研究中檢測(cè)LTG血藥水平的方法。本次研究發(fā)現(xiàn)LTG血藥水平在<1 μg/mL，1 μg/mL～10 μg/mL及>10 μg/mL區(qū)域，全面性與部分性發(fā)作癲癇病人有效率分別為80.00%，91.48 %與 84.62 %，這一結(jié)果表明LTG血藥水平在1 μg/mL～10 μg/mL治療癲癇臨床療效突出。其中8例病人在服藥期間出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，未停藥且最后不良癥狀自行緩解，可能隨著血藥水平的增高不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，因此在臨床應(yīng)用中因根據(jù)病人病情及個(gè)體情況逐漸緩慢增加給藥量以期在不出現(xiàn)不良反應(yīng)下達(dá)到最佳療效。

在服藥8周內(nèi)70例病人出現(xiàn)不良反應(yīng)有8例，但癥狀較輕微，其中4例(5.71%)出現(xiàn)丘疹，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道保持一致[16]。使用HPLC法測(cè)定不良反應(yīng)病人血藥濃度發(fā)現(xiàn)均>10 μg/mL，這與文獻(xiàn)中曾報(bào)道的LTG不良反應(yīng)與其血藥水平相關(guān)相符合。認(rèn)為高濃度血藥水平可能會(huì)增大不良反應(yīng)發(fā)生的概率。另外，基于本次研究樣本數(shù)目較少，不良反應(yīng)的發(fā)生還可能受到病人個(gè)體體質(zhì)及耐藥性等因素的影響。

綜上所述，采用LTG治療癲癇病人療效突出，合理的給藥劑量可降低不良反應(yīng)與毒副作用。HPLC法檢測(cè)LTG血藥水平具有高靈敏、簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，通過(guò)準(zhǔn)確觀察其藥代動(dòng)力學(xué)變化，以期為病人提高個(gè)性化治療方案，可提高療效、安全性。

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2017-05-10)

(本文編輯 郭懷印)