陳宏，王秋林

(成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內科，四川 成都 610500)

碘造影劑過敏反應綜述

陳宏，王秋林

(成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內科，四川 成都 610500)

碘造影劑(ICM)廣泛應用于血管造影、影像診斷等領域，注射ICM通常是安全的，但也可發(fā)生嚴重的不良反應。本文將從流行病學、分類、臨床表現、危險因素、發(fā)病機制、預防等方面綜述碘造影劑過敏反應進展情況。臨床上發(fā)生所謂的ICM過敏反應實際上絕大多數屬于類過敏反應，真正的過敏反應很少見。過敏反應可以分為4型，以IgE介導的I型過敏反應最常見，IV型過敏反應即延遲反應通常被認為是T細胞介導的，但其機制尚不十分確切。防治措施：(1)盡量應用非離子型ICM；(2)對中、重度過敏反應者需行對癥支持治療。

碘造影劑；過敏反應；發(fā)病機制；預防

碘造影劑(iodinated contrast media,ICM)目前廣泛應用于血管造影、影像診斷等領域，據統(tǒng)計每年全世界有超過7 500萬人次使用ICM[1-2]。注射ICM通常是安全的，但不良事件時有發(fā)生，多見的重要不良反應包括造影劑過敏反應、造影劑腎病、甲狀腺毒癥[3]。而造影劑過敏反應近年來成為學術研究的熱點。

1 ICM的發(fā)展史、類別及安全性

20世紀50年代第一個血管造影劑-泛影酸(amidotrezoic acid)被發(fā)明[4]，幾十年來血管造影劑不斷發(fā)展，現廣泛應用的碘造影劑都在其分子結構三碘苯環(huán)上發(fā)展而來。ICM按滲透壓[5]可以分為高滲ICM(≥1 400 mOsm/kg.H2O)，低滲ICM(500～900 mOsm/kg·H2O)和等滲ICM(290 mOsm/kg·H2O)，高滲性是造成不良反應的重要因素。ICM按照電離能力、碘苯環(huán)數又可以分成4類[5]：(1)離子型單體：高滲，以泛影葡胺為代表；(2)離子型二聚體：低滲，以碘克酸為代表；(3)非離子型單體：低滲，以碘海醇、碘佛醇為代表；(4)非離子型二聚體：等滲，以碘克沙醇為代表。日本[6]的大型前瞻性對照研究顯示：離子型ICM組中不良反應發(fā)生率為12.66%，非離子型ICM組為3.13%；在離子型ICM中嚴重不良反應發(fā)生率為3.13%，而非離子型ICM為0.04%。我國徐亞偉教授[7]主持的全國95個中心20 185患者的大型前瞻性研究顯示：碘克沙醇不良反應發(fā)生率為1.52%，嚴重不良反應發(fā)生率為0.01%，沒有患者致命性死亡。上訴數據顯示注射ICM是安全的，低滲透壓的非離子型ICM比高滲透壓的離子型ICM安全性更高[6-7]。現離子型ICM已逐漸被非離子型ICM所取代。

2 ICM不良反應的分類、臨床表現

ICM不良反應可以分為3類：(1)過敏樣反應(hypersensitivity reactions)：包括過敏反應(allergy reactions)和類過敏反應(allergy-like reactions)；(2)毒性反應(chemotoxic reactions)；(3)與碘造影劑暴露不相關反應[8]。按時間又可分為急性反應和遲發(fā)型反應，急性反應是發(fā)生在1 h內的不良反應，遲發(fā)型反應是1 h～1周發(fā)生的不良反應[9-10]。大多數不良反應是非生命危險的，約70%發(fā)生在注射ICM前5 min內[11]。急性反應發(fā)生率通常是低的，一般認為兒童較成人發(fā)生率更低，成人0.2%～0.7%[12-14]，兒童0.18%～0.46%[15-16]。急性反應按嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級，其臨床表現[9-10](表1)。有報道，遲發(fā)型過敏樣反應的發(fā)生率為0.5%～14%[17-19]，大多數遲發(fā)型反應是皮膚反應，表現為輕到中度的，常見的皮膚反應為斑丘疹、遲發(fā)型蕁麻疹、瘙癢[5,9-10,17-19]，接觸性皮炎、固定型藥疹、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病也有報告[8,20]。

表1 ICM急性反應分類及臨床表現[9-10]

3 ICM引起過敏反應的危險因素

速發(fā)型過敏反應的危險因素：既往ICM過敏史[6,12,15-16]，對食物或其他藥物過敏史[21]，哮喘病史[6]，女性[12-13]。延遲型過敏反應的危險因素：以前的延遲型過敏反應[17]，使用白細胞介素-2治療[22]，使用非離子型二聚體ICM[23]，有日本血統(tǒng)[17]。

4 ICM過敏樣反應的機制

4.1急性過敏樣反應的機制

碘造影劑急性過敏樣反應的機制還不十分明確，以前認為是非特異性的組胺釋放[5]。越來越多的證據表明，急性過敏樣反應中存在真正的過敏反應[11,24]。

4.1.1 類過敏反應發(fā)生的機制 類過敏反應，又稱非變應性過敏反應(non-allergy reactions)首次接觸即可通過非免疫途徑發(fā)生與過敏反應相似的癥狀[5,24]。臨床上發(fā)生所謂的過敏反應實際上絕大多數屬于類過敏反應[11,24]。類過敏反應的機制包括：(1)直接膜效應機制，可能與ICM的滲透壓有關[25]；(2)補體系統(tǒng)的激活[26]；(3)促進緩激肽釋放機制[27]。高滲透壓可致細胞脫水、功能障礙，刺激嗜堿性粒細胞和肥大細胞，產生膜反應，誘導肥大細胞脫顆粒釋放組胺、白三烯、前列腺素、類胰蛋白酶和細胞因子等介質，這些物質引發(fā)的炎癥級聯反應導致毛細血管擴張、滲透性增加、水腫和支氣管平滑肌收縮、粘液分泌增加致支氣管痙攣[28]。細胞因子和趨化因子的釋放激活了補體系統(tǒng)，會產生過敏毒素(C3a，C4a 和C5a)，導致嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放更多的組胺和炎性介質[28]。ICM可以刺激XII因子導致緩激肽系統(tǒng)激活，一方面緩激肽釋放可引起毛細血管擴張、通透性增加、支氣管痙攣，另一方面緩激肽可激活花生四烯酸途徑，產生前列腺素、白三烯，可能是參與嚴重過敏樣反應的機制[28-29]。

4.1.2 過敏反應發(fā)生的機制 有幾項研究證實急性反應，特別是嚴重的急性反應是由IgE介導的[30-31]。過敏反應的典型特征是初次接觸過敏原誘導致敏，再次接觸時才會引起癥狀，是一種病理的免疫應答[24,32]。藥物分子及其代謝產物太小不能引發(fā)自身免疫反應，被稱為半抗原，本身不具備免疫原性，但一旦共價結合到大分子蛋白質、多肽后便具備免疫原性，誘導免疫應答，這種引發(fā)的反應可以是抗體介導或細胞介導的[32]。以前認為甲殼類動物、ICM過敏是由碘元素引起的，現在認為碘元素并不是過敏的真正原因，甲殼類動物過敏原主要是原肌球蛋白，但是ICM分子具體哪部分導致了過敏，并不十分明確[24,33]。ICM引起的過敏反應可以分為4型：即I型、II型、III型、IV型，臨床上ICM過敏反應最常見的是I型，由IgE介導，其次是IV型即延遲型反應[24,34]。II型反應如碘美普爾引起的血管內溶血[35]和非離子型ICM引起的急性嚴重的血小板減少癥[36]也有報告，III型反應是及其罕見的[24]。有研究發(fā)現在ICM過敏反應期間，血漿組胺和類胰蛋白酶水平增高與反應的嚴重程度呈正相關[37]。通過對血清類胰蛋白酶的連續(xù)測量有助于確定急性反應的類型[38]。皮膚點刺試驗和皮內試驗通常用于檢測IgE介導的過敏反應，陽性結果被認為是I型過敏反應，一般推薦用未稀釋的ICM做皮膚點刺試驗，按1:10稀釋的ICM做皮內試驗[5]。歐洲的一項多中心前瞻性研究[31]顯示：ICM速發(fā)型過敏反應患者在2～6個月皮內試驗陽性率達50%，皮內試驗特異性達96.3%，皮內試驗特異性高，可作為ICM過敏反應的初篩手段。除皮膚試驗外，嗜堿性粒細胞活化試驗、藥物激發(fā)試驗也用于ICM過敏反應的診斷與機制的研究。藥物激發(fā)試驗陽性被認為是診斷ICM過敏反應的金標準[5]。Salas等[39]進行了一項為期5年的研究，該研究納入了90名受試者，采用了皮膚試驗、藥物激發(fā)試驗、嗜堿性粒細胞活化試驗，所有受試者先采用皮膚試驗，再進行藥物激發(fā)試驗，通過皮膚試驗與藥物激發(fā)試驗確定過敏反應8人，皮膚試驗檢出率為62.5%，通過藥物激發(fā)試驗補充檢出率為37.5%，在確定過敏反應的8人中做體外血清嗜堿性粒細胞活化試驗，檢出陽性者5人，陽性率為62.5%，該試驗證明嗜堿性粒細胞活化試驗也不失為一種檢測過敏反應的好方法。

4.2遲發(fā)型反應發(fā)生的機制

Panto等[19]于1986年最早報告了ICM遲發(fā)型反應，在這次研究中有13%的患者發(fā)生遲發(fā)型發(fā)應，5%的患者出現了皮疹，但關于遲發(fā)型過敏反應的機制并未闡明。遲發(fā)型反應發(fā)生的機制尚有爭論，過去認為ICM分子及其代謝產物太小，不具抗原性，不能與T細胞結合引起細胞免疫。淋巴細胞激活試驗常被用來檢測T細胞介導的過敏反應機制。Keller等[40]研究發(fā)現ICM刺激T細胞的兩種途徑：第一種途徑為經典的T細胞介導免疫途徑，ICM分子與蛋白質結合后形成抗原-半抗原復合物，具有免疫原性，通過抗原提呈細胞處理后，與組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)結合形成抗原肽-MHC復合物，被T細胞識別，誘導細胞免疫；第二種稱為“p-i途徑”，不依賴于抗原提呈細胞，ICM分子就像一個超級抗原，不需加工、處理就能與MHC、T細胞受體結合，ICM分子可通過結合的T細胞識別不同的MHC分子，誘導細胞免疫[41]。在ICM遲發(fā)型反應中，另外一些研究[42-43]在皮膚活檢處發(fā)現了大量T淋巴細胞聚集，以CD4+、CD8+細胞為主，外周血清中發(fā)現了CD69、CD25、HLA-DR含量上升，這些都支持有些遲發(fā)型反應是由T細胞介導的。

4.3交叉過敏反應

近年來的研究顯示先前接觸致敏藥物并不是免疫介導的過敏發(fā)生的先決條件，藥物首次接觸也可發(fā)生免疫介導的過敏反應，這是因為該藥物與之前的致敏原具有相似的化學結構導致交叉過敏反應[32]。最近的幾個研究顯示ICM之間也存在著交叉過敏反應[31,34]，其發(fā)生與相似的化學結構有關，可能存在著相同的抗原決定簇。ICM交叉過敏反應之間強關聯的有碘克沙醇、碘海醇，中度關聯的有碘克沙醇、碘海醇、碘佛醇、碘美普爾和碘噴托，弱關聯的有碘帕醇、碘比醇、碘普羅胺和碘克沙酸[5]。雖然ICM之間的交叉過敏反應是不常見的[20]，但是可能引起嚴重的后果，也需引起重視。

5 ICM過敏反應的預防

日本大型前瞻性研究示，術前進行ICM過敏皮試并沒有減少嚴重過敏反應的發(fā)生率[6]，反而本身可能是危險的，美國放射學會并不主張術前ICM過敏皮試來預測哪些患者會發(fā)生過敏反應[9]。關于術前預防用藥尚有爭議，有學者認為[10,24]術前預防用藥的價值是有限的，沒有隨機對照實驗表明術前預防用藥可以減少嚴重的不良反應[8,29,44]，且術前用藥如糖皮質激素、抗組胺藥本身可引起藥疹、過敏反應，由于有相同的免疫學機制，其產生的過敏反應與ICM引起的過敏反應臨床表現是相似的，不易區(qū)分[24]。有研究[45]表明術前應用糖皮質激素減少了總體ICM不良反應事件，美國放射學會[9]認為注射ICM至少6 h前應用糖皮質激素效果更好，推薦兩種術前預防用藥的方法：注射ICM前13 h、7 h、1 h口服50 mg潑尼松龍，并在注射ICM 1 h前靜脈注射、肌注或口服50 mg苯海拉明；在注射ICM 12 h、2 h前口服32 mg甲潑尼龍和(或)在注射ICM 1 h前靜脈注射、肌注或口服50 mg苯海拉明，緊急情況下可只給予50 mg苯海拉明靜脈推注。對于糖尿病、不受控制的高血壓病、骨質疏松癥、全身性真菌感染、消化性潰瘍、憩室炎應用糖皮質激素是謹慎的[9]。推薦所有的患者使用非離子ICM[10]。既往ICM過敏史患者，可改用不同的ICM[9]。延遲型反應一般不建議進行藥物預防[10]。

6 ICM過敏反應的治療

完善搶救措施、藥品準備：在急救室內常規(guī)準備氧氣、簡易呼吸裝置、血壓計、生理鹽水或林格氏溶液、腎上腺素、阿托品、抗組胺藥、抗驚厥藥(地西泮)等。一旦發(fā)生碘過敏樣反應，立即停止ICM注射，嚴密監(jiān)測生命體征及對癥處理。輕度過敏反應如瘙癢、蕁麻疹一般觀察病情變化，不需特殊處理，也可給予抗組胺藥，伴隨惡心、嘔吐的可給予止吐；中度的過敏反應如支氣管痙攣可給予吸氧、β2受體激動劑吸入，伴隨血管迷走反應的(低血壓和心動過緩)，可腿抬高、面罩吸氧、生理鹽水或林格氏溶液快速滴入、阿托品靜脈推注；對于嚴重的過敏樣反應如過敏性休克給予快速擴容、腎上腺素注射等，心臟、呼吸驟停者立即啟動心肺復蘇治療[5,10]。

7 ICM在特殊人群中的應用

對于甲狀腺功能亢進或其他甲狀腺疾病患者注射ICM可能會出現碘元素觸發(fā)的延遲性甲狀腺功能亢進癥狀，這些癥狀通常是自限性的，一般推遲4～6周出現。合并甲狀腺癌使用ICM應是謹慎的，特別是甲狀腺癌患者正在進行碘131治療，注射ICM可能是禁忌。對于無尿或少尿的終末期腎衰患者推薦使用低滲透壓的ICM，雖然理論上有引起肺水腫、全身性水腫的風險，但大多數低滲透濃度的碘化造影劑不與蛋白質結合的，具有相對低的分子量，并且通過透析容易地清除，所以是ICM在透析患者中是安全的，注射ICM后不需要進行緊急透析[9]。

美國食品與藥品管理局，將ICM歸為B類藥物，在孕婦中，雖然注射ICM可以通過胎盤、進入胎兒體內，但是動物實驗沒有證據顯示其有致突變、致畸作用，且新生兒發(fā)生甲狀腺功能減退癥的是罕見的，不限制ICM在孕婦中的使用[9,46]。Somashekar等[47]回顧性研究了267例重癥肌無力患者，發(fā)現注射ICM組比沒注射ICM組不良反應發(fā)生率顯著升高，重癥肌無力是注射ICM的相對禁忌。

8 結語

現今對ICM過敏反應的危險因素、發(fā)生機制尚不十分明確。雖然ICM不良反應是少見的，但中國人口基數大，ICM在臨床診療的應用日益增多，其發(fā)生的過敏反應不容忽視。為了減少ICM過敏反應的發(fā)生應嚴格掌握適應癥、禁忌癥，仔細詢問病史、對危險因素常規(guī)篩查，術前術后應嚴密監(jiān)測病情，對隨時可能出現的過敏反應采取積極的應對措施，同時在介入室常規(guī)配備相關搶救措施、藥品及訓練有素的搶救人員。

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Allergyreactionsinducedbyiodinatedcontrastmediaareview

CHEN Hong,WANG Qiu-lin

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,Sichuan,China)

Iodinated contrast media (ICM) are widely used in angiography,imaging diagnosis and other fields.ICM are generally considered to be relatively safe,but serious adverse reactions may occur.We will summarize the progress on allergy reactions induced by ICM from prevalence,classification,clinical manifestations,risk factors,pathogenesis,prevention and so on.Most hypersensitivity reactions of ICM are allergy-like reactions,the real allergic reactions are few.Allergic reactions can be divided into four kinds,type I allergic reactions are most common and it is IgE-mediated.Type IV allergic reactions or so-called delayed reactions are usually considered T-mediated, but the pathogenesis of type IV allergic reactions is not very precise.The preventive and therapeutic measures are as follows:(1)application of nonionic ICM as far as possible;(2)the patients with moderate or severe allergic reactions to ICM should receive the symptomatic and supportive treatments．

Iodinated contrast media;Allergic reactions;Pathogenesis;Prevention

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.043

四川省科技廳科技支撐計劃(2016SZ0052)

2017-05-14

陳宏(1990-)，男，碩士研究生。E-mail:349855997@qq.com

王秋林，E-mail：wangredox@163.com

時間： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.088.html

1005-3697(2017)05-0798-05

R593.1

A

(學術編輯呂湛)

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