謝珍國 杜 彪

個體化治療根除幽門螺桿菌感染的成本-效果分析

謝珍國 杜 彪

目的 對個體化方案、鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌感染進行藥物經濟學評價。方法 基于1項隨機、對照、雙盲臨床試驗，構建決策樹模型，比較個體化方案、鉍劑四聯(lián)方案與個體化補救方案的成本-效果和增量成本效果，并進行敏感性分析。結果 個體化治療組、鉍劑四聯(lián)組、個體化補救組成本-效果比（C/E）分別為989.96、299.24和515.85；個體化補救組相對于鉍劑四聯(lián)組的增量成本效果比為11 725.23。結論 個體化方案作為一線方案不具有成本-效果，作為補救方案具有成本-效果。

個體化方案；幽門螺桿菌；成本-效果分析；決策樹模型

幽門螺桿菌（Hp）感染是我國常見疾病，抗菌藥物耐藥性是影響根除率的關鍵因素，隨著耐藥率的上升，目前一線根除療法難以達到理想的根除效果。個體化方案是根據藥敏試驗和細胞色素P450同工酶 2C19（CYP2C19）基因多態(tài)性選擇治療方案，ChiCTR-TRC-13003486臨床試驗證實其根除率較高，達88.7%[1]。但個體化方案是在初次治療時實施，還是多次治療失敗后再考慮，目前臨床仍有爭議。本研究建立決策樹模型，對個體化方案和鉍劑四聯(lián)方案進行成本-效果分析，以期從藥物經濟學角度評價個體化方案在根除Hp感染治療中的地位，為臨床合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

本研究中個體化方案治療效果數據主要來自于ChiCTR-TRC-13003486臨床試驗[2]，該研究是一項開放性、隨機、對照、雙盲試驗，旨在比較個體化方案、鉍劑四聯(lián)方案對中國Hp感染初治患者的根除率，兩組方案的患者基線特征見表1。

表1 患者基線特征

鉍劑四聯(lián)方案由埃索美拉唑（20 mg，2次/d）、阿莫西林（1.0 g，2次/d）、克拉霉素（0.5 g，2次/d）及枸櫞酸鉍鉀（220 mg，2次/d）組成，個體化方案根據幽門螺桿菌對克拉霉素敏感性試驗（E-test）和患者CYP2C19代謝基因型進行個體化選擇藥物，具體治療方案見表2。療程均為10 d。

表2 個體化治療方案

1.1 研究角度 本研究從醫(yī)療健康服務者角度出發(fā)，評價個體化方案、鉍劑四聯(lián)方案與個體化補救方案根除Hp感染治療的經濟性，旨在減少不必要的醫(yī)療衛(wèi)生支出，節(jié)約衛(wèi)生資源。其中，個體化補救方案為首先使用鉍劑四聯(lián)方案進行治療，對于根除失敗患者再進行個體化方案補救治療。

1.2 模型結構 基于 ChiCTR-TRC-13003486臨床試驗中的患者特征、治療方案和臨床結局，運用TreeAgePro 2011軟件構建用藥個體化方案、鉍劑四聯(lián)方案與個體化補救方案根除 Hp感染的決策樹模型，比較三種方案的成本-效果（簡易模型見圖1）。

1.3 模型輸入 模型運算的基準分析數據主要采納ChiCTR-TRC-13003486臨床試驗結果（表3）。效果采用健康效用值來衡量，健康效用值質量調整生命年（QALY）來源于文獻[3]，根除成功QALY值為1.0，根除失敗QALY值為0.89。

1.4 成本計算 本研究從醫(yī)療保險角度研究，成本只計算直接醫(yī)療成本，不包括非醫(yī)療成本和間接成本，直接醫(yī)療成本包括藥品費用、藥敏試驗費用和基因檢測費用。因藥物不良反應均輕微、可耐受，包括腹瀉、惡心、厭食癥、腹痛、疲勞、頭痛、頭暈、皮疹、嘔吐等[1]，因此不計算藥物不良反應產生的成本。

圖1 個體化方案與鉍劑四聯(lián)方案抗Hp感染的決策樹模型

表3 個體化方案與鉍劑四聯(lián)方案抗Hp感染的臨床結局及健康效用值

為保證藥物可及性，藥物選擇依據本院現有藥物，為保證成本統(tǒng)一性，藥物成本主要通過藥智網（https://db.yaozh.com/）獲得，時間為2017年6月12日，藥品及檢測成本見表 4。按給藥方案計算鉍劑四聯(lián)方案成本為每天29.18元，個體化方案包括藥物成本、CYP2C19基因檢測及藥敏試驗成本，其中藥品費用取平均值為每天20.51元。因此，個體化方案成本=日均藥品費用×療程+CYP2C19基因檢測費用+藥敏試驗費用=20.51×10+700.00+72.60=977.70元，鉍劑四聯(lián)方案成本=日均藥費×療程=29.18× 10=291.80元，個體化補救方案成本=鉍劑四聯(lián)方案成本×P鉍劑根除成功+（1－P鉍劑根除成功）×個體化方案成本= 291.8×0.774+0.226×977.65=512.75元。

2 結果

2.1 效果計算 效果以健康效用值衡量，計算公式為效果（E,QALY）=P根除成功×QALY根除成功+P根除失敗× QALY根除失敗，由以上公式計算，同時根據決策樹模型得到E鉍劑四聯(lián)方案=0.975，E個體化補救方案=0.994，E個體化方案= 0.988。

2.2 成本-效果分析 在成本-效果分析中，從圖 2平均成本-效果比來看，鉍劑四聯(lián)方案所花費單位QALY的平均成本為299.24元，個體化補救方案為515.85元，個體化方案為989.96元，從平均成本-效果還不能簡單得出鉍劑四聯(lián)方案為最優(yōu)方案。

在增量成本效果分析中，個體化方案較個體化補救方案成本高、效果差，為絕對劣勢方案被排除。個體化補救方案相對于鉍劑四聯(lián)方案的增量成本效果比（ICER）比為11 725.23。根據增加單位QALY所愿意支付金額的不同，可能存在不同的最優(yōu)方案。當意愿支付金額小于11 725元時，最優(yōu)方案為鉍劑四聯(lián)方案，當意愿支付金額大于11 725元時，最優(yōu)方案為個體化補救方案。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）相關標準[5]，以3倍人均國內生產總值（GDP）作為決策閾值進行分析，2016年我國人均 GDP為53 980元[6]，個體化補救方案每減少一個QALY所增加的費用低于3倍人均GDP（161 940元），因此認為個體化補救方案仍具有成本-效果優(yōu)勢。

2.3 敏感性分析 專家共識及指南推薦療程10 d或 14 d，不同廠家的價格存在波動，因此本研究將療程時間設為10～14 d及藥品價格增加、減少20%進行單因素敏感性分析。結果顯示，鉍劑四聯(lián)方案的C/E始終小于個體化補救方案，個體化補救方案的ICER始終小于3倍GDP。見圖3-5。

圖2 個體化方案與鉍劑四聯(lián)方案根除Hp感染治療的成本-效果分析

圖3 藥品成本降低20%進行敏感性分析的結果

圖4 藥品成本增加20%進行敏感性分析的結果

圖5 療程為14 d時進行敏感性分析的結果

3 討論

我國成人Hp感染發(fā)生率為56.22%[7]，并且我國抗菌藥物耐藥率普遍升高[8]，克拉霉素耐藥率由11.0%（1999—2003年）上升到29.3%（2014年至今），甲硝唑耐藥率由 48.2%（1998—2002年）上升到81.3%（2013年至今），左氧氟沙星耐藥率由10.3%（2000—2004年）上升到20.9%（2010年至今），抗菌藥物耐藥率升高，使得Hp臨床根除越來越困難。目前，我國一線根除Hp感染方案是為鉍劑四聯(lián)方案，經典鉍劑四聯(lián)療法為鉍劑+質子泵抑制劑（PPI）+四環(huán)素+甲硝唑，但在我國大陸地區(qū)四環(huán)素未進入國家基本藥物目錄，國內最常用的鉍劑四聯(lián)方案由PPI+阿莫西林+克拉霉素+鉍劑組成，該方案意向性治療原則（ITT）分析根除率為77.4%，伴同療法ITT分析根除率為78.3%。Graham提出的細化評分系統(tǒng)[9]，根據ITT分析根除率對Hp療效進行分級，ITT分析根除率＞80%為可接受方案，伴同療法、鉍劑四聯(lián)療法均低于 80%，分級屬于不可接受方案，而藥敏試驗指導個體化方案的 ITT分析根除率達到88.7%，為可接受方案。

Hp根除治療方案的原則是在兼顧安全性和費用的前提下，盡可能將療效高的方案用于一線治療，隨著經驗治療根除率下降，藥敏試驗勢必受到臨床重視。多倫多成人根除Hp感染共識[10]列出了一、二、三、四線根除方案，但未提及藥敏試驗；Maastricht-4共識報告[11]推薦三線方案基于藥敏試驗，而Maastricht-5共識報告[12]弱化了藥敏試驗，推薦三線方案為經驗治療或基于藥敏試驗；而Graham教授[13]則強調初次治療失敗時行藥敏試驗，并提出一組基于藥敏試驗的方案。

本研究從藥物經濟學角度，采用決策樹模型對個體化方案治療 Hp感染進行評價，成本-效果分析顯示，對于Hp根除治療，個體化方案為絕對劣勢方案，鉍劑四聯(lián)方案更具有經濟性。增量成本效果分析結果顯示，個體化補救方案每增加一個QALY，需多支付11 725.23元，但仍在承受能力和支付意愿內，敏感性分析結果支持成本-效果分析結果。本研究證實個體化方案作為一線經驗性治療不具有經濟性，作為鉍劑四聯(lián)方案治療失敗后的補救方案，具有很好的成本-效果優(yōu)勢。但個體化方案用于補救治療時，其ITT分析根除率小于80%，屬于不可接受方案，提示在我國目前抗菌藥物高耐藥情況下，需要探索更加有效的補救方案。

本研究由于僅納入 1篇隨機對照試驗，樣本量較小，因此所得藥物經濟學評價結果有待進一步驗證，以期為臨床選擇成本與效果兼優(yōu)的抗Hp治療方提供參考依據。

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Cost-effectiveness analysis of tailored therapy for helicobacter pylori eradication

Xie Zhenguo Du Biao

Objective To evaluate the pharmacoeconomic effectiveness of tailor therapy for helicobacter pylori eradication.Methods Based on a randomized,controlled,double-blind clinical trial,We constructed a decision tree model to analyze the cost-effectiveness and incremental cost-effectiveness of tailor therapy,triple therapy plus bismuth therapy and tailor remedial therapy for helicobacter pylori eradication,and sensitivity analysis was carried out.Results The cost-effectiveness ratios of tailor therapy,triple therapy plus bismuth therapy and tailor remedial therapy were 989.96 yuan,299.24 yuan and 515.85 yuan.The incremental cost-effectiveness ratio of tailor remedial therapy relative to Triple therapy plus bismuth therapy was 11725.23 yuan.Conclusion The tailor therapy have cost-effectiveness as a remedy,but are not available as first-line treatment protocols.

Tailor therapy;Helicobacter pylori;Cost-effectiveness analysis;Decision tree model

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.10.005

重慶三峽中心醫(yī)院藥學部，重慶 404000

謝珍國（1981-），碩士學位，主管藥師。研究方向：臨床藥學

杜彪（1967-），碩士生導師，主任藥師。研究方向：循證藥學。E-mail：dubiao1967@aliyun.com