茅藝偉 盧憲中 魏麗惠 陳 文

宮頸癌機(jī)會(huì)性篩查策略的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

茅藝偉1盧憲中1魏麗惠2陳 文3

目的 從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對(duì)醫(yī)院宮頸癌機(jī)會(huì)性篩查采用的不同策略進(jìn)行評(píng)估，比較各種策略的篩查效果和疾病管理成本，為優(yōu)選篩查策略提供科學(xué)依據(jù)。方法 建立Markov模型，模擬100 000名30～65歲的婦女自愿接受兩輪宮頸癌篩查，從醫(yī)療體系角度測(cè)算各種機(jī)會(huì)性篩查策略的成本和效果，納入考慮的三種篩查策略包括HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩策略、聯(lián)合檢測(cè)初篩結(jié)合CINtec PLUS分流策略和HPV基因分型聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩結(jié)合CINtec PLUS分流策略。結(jié)果 與HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩策略相比，引入CINtec PLUS分流策略以略高的例均成本發(fā)現(xiàn)更多CIN2及以上病變，并可降低年宮頸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)。在聯(lián)合檢測(cè)初篩中進(jìn)行16/18分型并同時(shí)引入CINtec PLUS分流可發(fā)現(xiàn)最多CIN2及以上病變，年宮頸癌發(fā)病數(shù)及死亡數(shù)均最少，且每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變的費(fèi)用最低。結(jié)論 在總預(yù)算可承受條件下，HPV基因分型聯(lián)合細(xì)胞學(xué)初篩結(jié)合CINtec PLUS分流方案可視為最佳方案。

宮頸癌篩查；聯(lián)合檢測(cè)；CINtec PLUS；HPV16/18分型；經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

宮頸癌是在全球女性排名第四位的常見(jiàn)惡性腫瘤，85%宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國(guó)家[1]。據(jù)《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》統(tǒng)計(jì)，2009年中國(guó)女性宮頸癌發(fā)病率為12.96/100 000，在惡性腫瘤排名中居第七，且呈逐年上升趨勢(shì)。

當(dāng)前的宮頸癌篩查主要采用巴氏涂片（PAP），檢測(cè)是否有宮頸細(xì)胞變異，巴氏涂片需由經(jīng)驗(yàn)豐富及技術(shù)水平極高的實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行操作和解讀，以確保其準(zhǔn)確性。因此，在某些不發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)，盡管細(xì)胞學(xué)篩查的覆蓋率不低，但宮頸癌發(fā)病及死亡率仍居高不下，甚至發(fā)病率較快上升[2]。隨著技術(shù)發(fā)展，液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（TCT）成為宮頸癌篩查的常用方法，TCT的特異性高，但靈敏性稍顯不足[3]。宮頸癌病因人類(lèi)乳頭狀瘤病毒（HPV）的發(fā)現(xiàn)及分型為宮頸癌篩查提供了一個(gè)新途徑，能檢測(cè)14種高?；蛐虷PV，同時(shí)對(duì)16/18基因單獨(dú)分型的COBAS HPV檢驗(yàn)產(chǎn)品效能已在大規(guī)模的ATHENA（Addressing THE Need for Advance HPV Diagnostics）臨床研究中得到驗(yàn)證[4]。最新的CINtec?PLUS（p16/Ki-67細(xì)胞學(xué)雙染檢測(cè)）技術(shù)可對(duì)HPV陽(yáng)性的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，CINtec?PLUS陽(yáng)性患者在3年內(nèi)進(jìn)展為宮頸癌前病變（CIN3）+的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于陰性患者[5]。如雙染陽(yáng)性，強(qiáng)烈提示宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN2）+病變，需立即進(jìn)行陰道鏡檢查；如雙染陰性可隨訪1年后復(fù)查，顯著降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率，減少患者不必要的檢查與治療，有助于減少過(guò)度診斷，提高宮頸癌前病變檢出率，實(shí)現(xiàn)提早干預(yù)[3]。

目前，發(fā)展中國(guó)家由于財(cái)力缺乏、認(rèn)知不足、基層醫(yī)療技術(shù)薄弱等原因難以較好地大規(guī)模實(shí)施系統(tǒng)的政府篩查方案。機(jī)會(huì)性篩查（opportunistic screening, OS）是將日常的醫(yī)療服務(wù)與目標(biāo)疾病患者的篩查相結(jié)合，在患者就醫(yī)或體檢過(guò)程中進(jìn)行目標(biāo)疾病篩查的一種被動(dòng)性篩查，其優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需額外檢查、只增加少量花費(fèi)、被檢查人群的順應(yīng)性好。因此，OS是目前發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行宮頸癌篩查的有效且可行的方法[6]。

不同的宮頸癌篩查方法及組合會(huì)發(fā)生不同的費(fèi)用支出，并產(chǎn)生不同的疾病防治效果。選擇合理的、高性?xún)r(jià)比的篩查策略，可以用最少的資金投入，獲得最大的篩查效能，最大程度抑制宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展，減少總體醫(yī)療費(fèi)用。本研究在文獻(xiàn)回顧、現(xiàn)有數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)和建模分析的基礎(chǔ)上，測(cè)算多種聯(lián)合篩查策略在人群中的成本和效果，以期從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度為選擇合理的宮頸癌篩查策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 篩查策略 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）、美國(guó)宮頸病理及陰道鏡協(xié)會(huì)（ASCCP）和美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)（ASCP）于2012年發(fā)布的宮頸癌篩查指南[7]中，建議30～65歲女性每5年接受巴氏涂片和高風(fēng)險(xiǎn)HPV聯(lián)合檢測(cè)，并將其作為首選方案。檢測(cè)結(jié)果中，若高風(fēng)險(xiǎn)HPV基因檢測(cè)為陰性，則5年內(nèi)無(wú)需再接受篩查；若細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為陰性，HPV基因檢測(cè)為陽(yáng)性，則需要每年重復(fù)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。若重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)的結(jié)果顯示細(xì)胞學(xué)陰性、HPV陰性，則每3年進(jìn)行重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)即可；若重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)的結(jié)果不明確或HPV呈陽(yáng)性，則需要進(jìn)一步接受陰道鏡檢查。指南還強(qiáng)調(diào)，HPV16或18檢測(cè)陽(yáng)性的女性，即使細(xì)胞學(xué)檢測(cè)顯示正常，也需接受陰道鏡檢查。

本研究納入考察的OS策略分為三類(lèi)（圖1）：HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩策略（C0）、聯(lián)合檢測(cè)初篩結(jié)合CINtec PLUS分流策略（C1）和HPV基因分型聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩結(jié)合CINtec PLUS分流策略（C2）。

圖1 宮頸癌篩查策略

1.2 研究模型 本研究建立多狀態(tài)的 Markov模型（圖2），模擬3組100 000名30～65歲女性分別采用 3種篩查策略自愿接受兩輪篩查情況下宮頸癌疾病的發(fā)生、發(fā)展或恢復(fù)。設(shè)定篩查初始年齡為30歲是基于世界衛(wèi)生組織頒布的《子宮頸癌綜合防治基本實(shí)踐指南》（下稱(chēng)《指南》）推薦的篩查初始年齡[8]。同時(shí)《指南》建議，婦女在65歲以后可以停止篩查。有關(guān)模型的其他假設(shè)如表1所列。

圖2 Markov模型構(gòu)建

表1 模型假設(shè)

1.3 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究檢索了 Pubmed、Web of science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，查找與宮頸癌篩查/診斷和治療相關(guān)的文獻(xiàn)。篩查策略中所含的各種檢測(cè)/檢查技術(shù)方法如細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、CINtec PLUS檢測(cè)、HPV檢測(cè)和HPV16/18分型檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)CIN2及以上病變的靈敏性和特異性見(jiàn)表2。

表2 各種檢測(cè)方法對(duì)CIN2的靈敏性和特異性[8-10](%)

本研究?jī)H考慮直接費(fèi)用，其中篩查/診斷費(fèi)用包括門(mén)診、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、HPV檢測(cè)、CINtec PLUS檢測(cè)、陰道鏡檢查和活檢等，采用2015年北京、上海和廣州醫(yī)療服務(wù)平均收費(fèi)；CIN2/3及宮頸癌治療費(fèi)用來(lái)源于文獻(xiàn)[9]（表3）。

表3 成本數(shù)據(jù)(元)

1.4 結(jié)果分析 本研究選用的篩查效果指標(biāo)包括CIN2檢出率、宮頸癌年發(fā)病數(shù)、宮頸癌年死亡數(shù)，費(fèi)用指標(biāo)包括年人均總費(fèi)用和每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變的費(fèi)用。

2 結(jié)果

2.1 篩查效果 與 HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩策略（C0）相比，引入CINtec PLUS分流的篩查策略（C1）CIN2及以上病變檢出率更高，年宮頸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)更少。HPV基因分型聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩結(jié)合CINtec PLUS分流策略（C2）的CIN2及以上病變的檢出率最高，年宮頸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均最少（表4）。

表4 篩查效果比較（每100 000人）

2.2 預(yù)算影響 從年人均總費(fèi)用來(lái)看，三種篩查策略中C0最低，C2最高，但僅相差4.72元，而且C2每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變年費(fèi)用最低（表5）。

表5 預(yù)算影響比較

3 結(jié)論

CIN是與宮頸癌密切相關(guān)的一組癌前病變，約20%的CIN2病會(huì)發(fā)展為原位癌[10]。宮頸癌篩查策略如果有較高的CIN2檢出率，并且多數(shù)病變能得到及時(shí)和有效的治療，這將大量減少晚期病例，從而提高 5年生存率、降低死亡率?？傮w來(lái)說(shuō)，CIN檢出率對(duì)于疾病管理具有重要意義。

與 HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)初篩策略相比，引入CINtec PLUS分流策略可以略高的例均成本發(fā)現(xiàn)更多CIN2及以上病變，并能降低年宮頸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)。在聯(lián)合檢測(cè)初篩中進(jìn)行16/18分型，同時(shí)引入CINtec PLUS分流策略發(fā)現(xiàn)最多CIN2及以上病變，年宮頸癌發(fā)病數(shù)及死亡數(shù)均最少，且每發(fā)現(xiàn) 1例CIN2及以上病變的費(fèi)用最低。在總預(yù)算可承受條件下，HPV基因分型聯(lián)合細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)合CINtec PLUS分流方案可視為最佳方案。

本研究納入婦女自愿到醫(yī)院進(jìn)行宮頸癌篩查的三種聯(lián)合篩查策略，包含了HPV檢測(cè)、液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、HPV基因分型檢測(cè)和CINtec PLUS細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，其中CINtec PLUS細(xì)胞學(xué)檢測(cè)有助于減少過(guò)度診斷，提高宮頸癌前病變的檢出率，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)，是宮頸癌分流檢測(cè)的新技術(shù)。國(guó)內(nèi)已發(fā)表的有關(guān)宮頸癌機(jī)會(huì)性篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)均局限于液基細(xì)胞學(xué)、HPV檢測(cè)等單獨(dú)篩查策略或聯(lián)合篩查策略，目前還未發(fā)現(xiàn)有研究納入CINtec PLUS細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，本研究填補(bǔ)了此項(xiàng)研究空白。

本研究所建立的模型是婦女進(jìn)行宮頸癌篩查過(guò)程的抽象和概況，與真實(shí)情況可能有所不同。模型僅納入了直接醫(yī)療成本，未考慮直接非醫(yī)療成本和生產(chǎn)力損失，因此結(jié)果可能存在一定的片面性。此外，研究未對(duì)可能影響結(jié)果的因素進(jìn)行敏感性分析，無(wú)法確定結(jié)果的不穩(wěn)定性。本研究系宮頸癌篩查模型研究的初步嘗試，上述的局限性將在今后的研究中進(jìn)一步探索。

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Economic Evaluation of Cervical Cancer Opportunistic Screening Strategies

Mao Yiwei Lu Xianzhong Wei Lihui Chen Wen

Objective The aim of this study was to evaluate the strategies for opportunistic cervical cancer screening in hospitals from the perspective of health economics and provide scientific evidence for selecting the optimal strategy through comparing the screening effectiveness and disease management cost of different strategies.Methods A Markov cohort model was developed to simulate 2 cycle cervical cancer screening in 100,000 volunteer women aged from 30 to 65.The cost and effectiveness of different strategies were calculated from the perspective of China’s healthcare system.Three strategies were compared,including co-testing of HPV & cytology,co-testing of HPV & cytology with reflex to CINtec PLUS,and co-testing of HPV 16/18 genotyping & cytology with reflex to CINtec PLUS. Results Compared with co-testing of HPV & cytology strategy,more CIN2+ cases could be detected with less annual incidence and mortalities of cervical cancers at slightly high cost per cases of CIN2+ detected when adopting co-testing of HPV & cytology with reflex to CINtec PLUS strategy.Co-testing of HPV 16/18 genotyping& cytology with reflex to CINtec PLUS could find the most CIN2+ cases and cause the least annual incidence and mortalities of cervical cancers with the least cost per CIN2+ case.Conclusions In general,co-testing of HPV 16/18 genotyping & cytology with reflex to CINtec PLUS strategy is the optimal strategy with the best screening effectiveness if the total budget could be affordable.

Cervical cancer screening;Co-testing;HPV 16/18;Economic evaluation

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.10.002

1羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，上海 200335

2北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100044

3復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032

茅藝偉(1989-)，碩士學(xué)位。主要研究方向：衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。E-mail：claire.mao@roche.com

陳文，E-mail：wenchen@fudan.edu.cn