陳圣安 楊凡萍 薛海玉 駱肖群

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者皮膚血管炎的臨床研究

陳圣安 楊凡萍 薛海玉 駱肖群

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

目的比較有無皮膚血管炎表現(xiàn)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)，探討SLE患者皮膚血管炎與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及內(nèi)臟損傷的關(guān)系。方法分析2011年7月至2014年10月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科收治的152例有皮膚癥狀的SLE患者臨床和實(shí)驗(yàn)室資料，并將其分為四肢末端血管炎組和網(wǎng)狀青斑組。應(yīng)用logistic回歸模型分析皮膚血管炎與臨床和實(shí)驗(yàn)室各變量的關(guān)系。結(jié)果152例SLE患者中，62例（41%）有皮膚血管炎表現(xiàn)（包括55例四肢末端血管炎和7例網(wǎng)狀青斑），90例（59%）無皮膚血管炎。四肢末端血管炎組患者年齡（30.54±12.67）歲、24 h尿蛋白定量和血清尿素異常升高分別為39.39%和2.08%，均明顯低于無血管炎組年齡（37.77±12.17）歲，64.00%和16.43%，而女性比例（98.18%）、頭顱MRI異常（37.50%）、貧血（87.03%）、抗核糖體P蛋白抗體陽性的比例（77.77%）及SLEDAI指數(shù)（14.71±7.75）均明顯高于無血管炎組（84.44%、12.19%、70.93%、53.65%、10.68±5.61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而C3降低的比例與無血管炎組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.362）。網(wǎng)狀青斑組患者C3降低的比例（28.57%）顯著低于無血管炎組（79.76%，P=0.008），其他指標(biāo)與無血管炎組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。體質(zhì)指數(shù)（BMI）、肺功能異常及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在四肢末端血管炎組、網(wǎng)狀青斑組及無血管炎組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。logistic回歸分析顯示，在排除了年齡和性別的影響后，皮膚血管炎與頭顱MRI異常（OR=4.24，95%CI：1.17 ～ 16.13，P=0.028）及抗核糖體P蛋白抗體陽性（OR=3.97，95%CI：1.86～8.47，P=0.0004）呈顯著正影響的關(guān)系；與24 h尿蛋白異常呈顯著負(fù)影響的關(guān)系（OR=0.25，95%CI：0.09 ～ 0.69，P=0.009）；與血清尿素異常（OR=0.12，95%CI：0.01 ～ 1.06）、C3降低（OR=0.93，95%CI：0.38 ～ 2.28）、貧血（OR=1.38，95%CI：0.56 ～ 3.40）及SLEDAI（OR=1.05，95%CI：0.98 ～1.14）則無顯著影響關(guān)系（均P＞0.05）。結(jié)論皮膚血管炎與SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及抗核糖體P蛋白抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)，對具有此類皮膚損傷的SLE患者，應(yīng)密切監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況。無皮膚血管炎的SLE患者發(fā)生腎臟損傷的概率較大，也需加強(qiáng)監(jiān)測。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；系統(tǒng)性血管炎；網(wǎng)狀青斑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；自身抗體

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及全身各個(gè)組織器官。皮膚表現(xiàn)常為SLE的首發(fā)癥狀，也是SLE最常見的臨床癥狀［1］。皮膚血管炎是指皮膚血管發(fā)生炎癥性病變，是SLE常見的皮膚損傷類型，包括紫癜、網(wǎng)狀青斑、皮膚壞死、淺表潰瘍等［2］。皮膚血管炎與SLE臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系報(bào)道不多，且研究結(jié)果不一致，有待進(jìn)一步證實(shí)［3?8］。本研究通過比較有無皮膚血管炎SLE患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)，探討皮膚血管炎與SLE臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系。

一、對象與方法

1.對象：2011年7月至2014年10月于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科就診、有不同皮膚癥狀的SLE患者152例，男15例，女137例，年齡15～72（34.95±12.30）歲。SLE的診斷符合2010年國際風(fēng)濕病協(xié)會提出的修訂版SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［9］，排除合并多肌炎、皮肌炎等其他結(jié)締組織病。皮膚血管炎分別由2名皮膚科醫(yī)師根據(jù)患者的典型臨床表現(xiàn)鑒定，并通過組織病理學(xué)結(jié)果確診，排除藥物反應(yīng)等其他可能引起類似表現(xiàn)的疾病。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有對象均簽署知情同意書。

2.臨床和實(shí)驗(yàn)室資料：收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、SLE疾病活動(dòng)度指數(shù)（SLEDAI）、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、頭顱核磁共振成像（MRI）及腎臟、肺等其他臟器受累情況。其中頭顱MRI主要檢查腦膜炎、腦炎、腦血管意外等，根據(jù)腦白質(zhì)的高密度表現(xiàn)和腦血管缺血情況等來界定頭顱的異常表現(xiàn)。SLE患者肺部病變主要為間質(zhì)性肺炎，其肺功能的結(jié)果通常是限制性通氣障礙和彌散功能降低，體現(xiàn)為肺活量減少、殘氣量減少、第1秒時(shí)間肺活量（FEV1）與用力肺活量（FVC）之比升高。實(shí)驗(yàn)室資料包括血常規(guī)、補(bǔ)體、24 h蛋白尿定量、血清肌酐、尿素、自身免疫性抗體、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）等。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SAS 9.3統(tǒng)計(jì)分析軟件。定性資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；多組間年齡、BMI、SLEDAI等正態(tài)分布定量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。應(yīng)用logistic回歸模型分析皮膚血管炎與臟器損傷及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.SLE患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)：152例SLE患者中皮膚血管炎62例，占41%，包括四肢末端血管炎55例（36.0%）和網(wǎng)狀青斑（排除先天性和寒冷性）7例（5.0%）。頭顱MRI、肺功能和24 h蛋白尿異常的患者所占比例分別為21.8%（17/78）、54.6%（83/152）和53.6%（45/84）；血清肌酐、尿素、紅細(xì)胞沉降率和CRP升高患者所占比例分別為2.4%（3/127）、10.4%（13/125）、52.0%（52/100）和6.1%（6/99）；補(bǔ)體C3、C4、白細(xì)胞、血小板降低及貧血患者所占比例分別為79.7%（114/143）、58.9%（83/141）、33.8%（50/148）、12.9%（19/147）和76.2%（112/147）；各抗體陽性比例分別為抗核抗體（ANA）［98.0%（145/148）］、抗核小體［55.8%（77/138）］、U1核糖核抗原（U1RNP）［68.1%（96/141）］、Sm［53.6%（75/140）］、SSA［81.7%（116/142）］、SSB［63.6%（66/141）］、SCL?70［46.8%（50/140）］、PM?SCL［35.7%（50/139）］、JO?1［36.0%（50/140）］、著絲點(diǎn)蛋白［38.1%（52/139）］、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）［36.0%（50/139）］、dsDNA［54.7%（76/139）］、組蛋白［52.5%（73/139）］、核糖體P蛋白［62.9%（88/140）］、胞質(zhì)型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（cANCA）［35.1%（39/111）］、核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（pANCA）［38.1%（43/113）］及心磷脂抗體［8.2%（10/122）］。未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重臟器損傷。

2.有無皮膚血管炎的SLE患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較：皮膚血管炎組62例患者年齡、24 h尿蛋白異常比例及血清尿素異常升高比例明顯低于90例無血管炎組，女性、頭顱MRI異常、C3降低、貧血、抗核糖體P蛋白抗體陽性的比例，SLEDAI水平則明顯高于無血管炎組（均P＜0.05），而兩組患者BMI、肺功能異常［包括肺活量減少、殘氣量減少、第1秒時(shí)間肺活量（FEV1）與用力肺活量（FVC）之比升高］以及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)中進(jìn)行兩兩多重比較（表1），四肢末端血管炎組患者年齡顯著低于無血管炎組（P=0.001），24 h尿蛋白定量和血清尿素異常升高的比例也顯著低于無血管炎組（P值分別為0.028和0.015）。女性、頭顱MRI異常、貧血、抗核糖體P蛋白抗體陽性的比例及SLEDAI指數(shù)均明顯高于無血管炎組（P＜0.05），而C3降低的比例與無血管炎組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.362）。網(wǎng)狀青斑組患者C3降低的比例顯著低于無血管炎組（P=0.008），其他指標(biāo)與無血管炎組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。此外，網(wǎng)狀青斑組患者C3降低的比例亦顯著低于四肢末端血管炎組（P=0.012），其他指標(biāo)與四肢末端血管炎組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3.logistic回歸模型分析各臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與SLE皮膚血管炎的關(guān)系：由于網(wǎng)狀青斑患者例數(shù)過少，且個(gè)別患者資料不全，我們將四肢末端血管炎和網(wǎng)狀青斑患者合并為皮膚血管炎組。以152例SLE患者有無皮膚血管炎為二分類因變量，將上述單因素分析中，P＜0.05且相互獨(dú)立的變量（包括頭顱MRI、24 h蛋白尿、血清尿素、C3、貧血、抗核糖體P蛋白抗體、SLEDAI）作為自變量進(jìn)行多因素Tp回歸分析，采用后退法。由于年齡和性別也與皮膚血管炎有關(guān)，我們將年齡和性別也納入分析模型，以排除二者對皮膚血管炎與其他變量關(guān)系的影響。

結(jié)果顯示，在排除了年齡和性別的影響后，皮膚血管炎與頭顱MRI異常（OR=4.24，95%CI：1.17 ～ 16.13，P=0.028）及抗核糖體P蛋白抗體陽性（OR=3.97，95%CI：1.86～8.47，P=0.0004）呈顯著正影響的關(guān)系；與24 h尿蛋白異常呈顯著負(fù)影響的關(guān)系（OR=0.25，95%CI：0.09 ～ 0.69，P=0.009）；與血清尿素異常（OR=0.12，95%CI：0.01 ～ 1.06）、C3降低（OR=0.93，95%CI：0.38 ～ 2.28）、貧血（OR=1.38，95%CI：0.56 ～ 3.40）及SLEDAI（OR=1.05，95%CI：0.98 ～ 1.14）則無顯著影響關(guān)系（均P＞0.05）。

表1 3種類型皮膚癥狀的SLE患者臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)比較

三、討論

國外有3項(xiàng)研究提示［4?6］，皮膚血管炎與SLE患者中樞神經(jīng)、精神癥狀密切相關(guān)，國內(nèi)2項(xiàng)研究顯示［2?3］，皮膚血管炎與SLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累沒有明顯關(guān)系。本研究顯示，皮膚血管炎與SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和抗核糖體P蛋白抗體產(chǎn)生呈正影響關(guān)系，而與SLE腎臟損傷呈負(fù)影響關(guān)系。而且在排除了年齡、性別因素的影響后，有皮膚血管炎的SLE患者發(fā)生頭顱MRI異常的危險(xiǎn)性比無皮膚血管炎患者高3倍以上，這與國外的研究結(jié)論一致。各研究結(jié)論的不同可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的界定有關(guān)，國外主要根據(jù)綜合神經(jīng)/精神癥狀和MRI異常的表現(xiàn)來界定，而國內(nèi)的兩項(xiàng)研究未給出具體界定方法。本研究根據(jù)腦白質(zhì)的高密度表現(xiàn)和腦血管缺血情況等來界定頭顱MRI的異常表現(xiàn)，這也符合國外的研究，提示這些表現(xiàn)屬于SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相對特異的標(biāo)志［9?10］。此外，Barile?Fabris等［11］研究表明，SLE患者腦血管發(fā)生炎癥性血管損傷的可能性非常小，因此小血管的炎癥損傷可能并非是皮膚血管炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的共同機(jī)制。

研究提示，抗核糖體P蛋白抗體與SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累密切相關(guān)［12］，可能通過結(jié)合到神經(jīng)元細(xì)胞膜表面，引起神經(jīng)元的死亡，導(dǎo)致患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的癥狀，從而參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷［13?14］。本研究顯示，抗核糖體P蛋白抗體與SLE皮膚血管炎密切相關(guān)，提示該自身抗體可能是引起SLE皮膚血管炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的共同因子。

本研究還發(fā)現(xiàn)皮膚血管炎可能與SLE腎臟損傷有密切關(guān)系，但這種關(guān)系是負(fù)性的。SLE患者如出現(xiàn)腎臟損傷，其發(fā)生皮膚血管炎危險(xiǎn)度降低75%。但是我們僅分析了皮膚血管炎與24 h尿蛋白定量及血清尿素異常的關(guān)系，關(guān)于尿紅細(xì)胞、管型等，特別是腎臟病理組織活檢的情況，由于條件所限沒有進(jìn)一步分析。由于納入分析的研究對象有限，這一結(jié)果有待于擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

本研究顯示皮膚血管炎與SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及血清抗核糖體P蛋白抗體關(guān)系密切，如SLE患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，會出現(xiàn)皮膚血管炎的表現(xiàn)，臨床上需要密切關(guān)注，做到早診早治。而存在腎臟損傷的SLE患者，會較少出現(xiàn)皮膚血管炎的的表現(xiàn)，因此對于無皮膚血管炎表現(xiàn)的SLE患者，注意是否存在腎臟損傷。

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Clinical characteristics of systemic lupus erythematosus patients with cutaneous vasculitis

Chen Sheng′an,Yang Fanping,Xue Haiyu,Luo Xiaoqun
Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Luo Xiaoqun,Email:luoxiaoqun913@163.com

ObjectiveTo compare clinical and laboratory characteristics between systemic lupus erythematosus（SLE）patients with and without cutaneous vasculitis,and to investigate the correlation of cutaneous vasculitis with severe visceral involvement and laboratory biomarkers.MethodsA total of 152 SLE patients with various skin manifestations were enrolled from Department of Dermatology of Huashan Hospital affiliated to Fudan University from July 2011 to October 2014.The clinical and laboratory data were collected and retrospectively analyzed.SLE patients with cutaneous vasculitis were divided into upper/lower extremity vasculitis group and livedo reticularis group.A logistic regression model was used to analyze the correlation between cutaneous vasculitis and various clinical and laboratory variables.ResultsOf 152 SLE patients,62（41%）presented with cutaneous vasculitis,including 55 with upper/lower extremity vasculitis and 7 with livedo reticularis,and 90（59%）did not have cutaneous vasculitis.Patients with upper/lower extremity vasculitis showed significantly younger age（30.54 ± 12.67 yearsvs.37.77 ± 12.17 years）,and lower prevalence of aberrantly elevated 24?hour protein excretion（39.39%vs.64.00%）and serum urea level（2.08%vs.16.43%）,but significantly higher percentage of females（98.18%vs.84.44%）,higher proportions of patients with abnormal brain MRI（37.5%vs.12.19%）,anemia（87.03%vs.70.93%）and positive anti?ribosomalPproteinantibodies（77.77%vs.53.65%）,andhigherSLEdiseaseactivityindex（SLEDAI）（14.71 ±7.75vs.10.68 ± 5.61）than those without vasculitis（allP＜ 0.05）.The proportion of patients with decreased C3 level did not differ between patients with upper/lower extremity vasculitis and those without cutaneous vasculitis（P=0.362）,but was significantly lower in the patients with livedo reticularis than in those without cutaneous vasculitis（28.57%vs.79.76%,P=0.008）.However,no significant differences in the other variables were observed between patients with livedo reticularis and those without cutaneous vasculitis（allP＞ 0.05）.Additionally,body mass index（BMI）,abnormal lung function and other laboratory variables all did not differ among patients with upper/lower extremity vasculitis,patients with livedo reticularis and patients without cutaneous vasculitis（allP＞ 0.05）.Logistic regression analysis revealed that after exclusion of potential effects of age and gender,cutaneous vasculitis was significantly positively correlated with abnormal brain MRI（OR=4.24,95%CI:1.17-16.13,P=0.028）,and positive anti?ribosomal P protein antibodies（OR=3.97,95%CI:1.86-8.47,P=0.0004）,but negatively correlated with abnormally elevated 24?hour protein excretion（OR=0.25,95%CI:0.09-0.69,P=0.009）.Furthermore,cutaneous vasculitis showed no significant associations with abnormal serum urea level（OR=0.12,95%CI:0.01-1.06）,decreased C3 level（OR=0.93,95%CI:0.38-2.28）,anemia（OR=1.38,95%CI:0.56-3.40）or SLEDAI（OR=1.05,95%CI:0.98-1.14）.ConclusionsCutaneous vasculitis is closely associated with central nervous system damage and emergence of anti?ribosomal P protein antibodies,so SLE patients with cutaneous vasculitis should be closely monitored for central nervous system damage.SLE patients without cutaneous vasculitis are more liabletokidneyinjury,sotheyalsoneedtobecloselymonitored.

Lupus erythematosus,systemic;Systemic vasculitis;Livedo reticularis;Central nervous system;Autoantibodies

駱肖群，Email：luoxiaoqun913@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.06.012

2016?06?20）

（本文編輯：顏艷）