萬秋 綜述 黎友倫 審校

維生素D在肺結(jié)核預(yù)防及治療中的作用

萬秋 綜述 黎友倫 審校

肺結(jié)核是一種嚴(yán)重威脅人類健康與生命的重大傳染疾病，為困擾全球的重大公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2015年全球約有1/3的人口感染結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)，每年死于結(jié)核病的高達(dá)150萬[1]。近幾年，隨著人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及耐藥結(jié)核病的蔓延，使結(jié)核病的疫情變得更加嚴(yán)峻。一直以來耐藥肺結(jié)核的治療效果都不盡人意，因此在肺結(jié)核的預(yù)防和治療方面亟需新的藥物來改變現(xiàn)狀。維生素D是一種脂溶性維生素，為人體必需營養(yǎng)元素。近來發(fā)現(xiàn)維生素D除了在鈣磷與骨的代謝中發(fā)揮功能，還是重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，在慢性肺疾病中起到重要作用。目前已有大量的臨床實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查表明維生素D在結(jié)核病的預(yù)防及治療上有一定作用，這為肺結(jié)核的防治提供了新思路。本文現(xiàn)就維生素D與肺結(jié)核的關(guān)系做一綜述。

維生素D的代謝

維生素D主要來源于紫外線照射后的皮膚合成和食物攝取。維生素D吸收后在血液中與α-球蛋白(DBP)結(jié)合，先在肝臟細(xì)胞25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?5(OH)D3，此為維生素D在血液中的主要循環(huán)形式。25(OH)D3隨血液循環(huán)在腎臟近曲小管上皮細(xì)胞1α-羥化酶(CYP27B)作用下生成1,25二羥維生素D3(1,25(OH)2D3)。經(jīng)過2次羥基化作用生成的1,25(OH)2D3與體內(nèi)維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)結(jié)合，參與體內(nèi)多種活性反應(yīng)從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

維生素D與肺結(jié)核的活動(dòng)性及易感性

維生素D也被稱為“陽光維生素”，主要通過皮膚接受陽光照射而產(chǎn)生。在沒有抗生素的時(shí)代，長時(shí)間光照療法和服用魚肝油被普遍用于治療肺結(jié)核[2]。流行病學(xué)及臨床研究顯示約50%以上的肺結(jié)核患者存在維生素D缺乏或不足現(xiàn)象，體內(nèi)維生素D水平低下者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于維生素D水平正常者，并且維生素D缺乏的肺結(jié)核患者中耐多藥結(jié)核率更高。肺結(jié)核患者體內(nèi)維生素D水平低下可能的原因如下：①體內(nèi)合成不足(飲食結(jié)構(gòu)的改變、紫外線照射的減少)；②抗結(jié)核藥可引起血清維生素D水平下降，異煙肼通過抑制維生素D分子結(jié)構(gòu)中的羥基，引起25(OH)D3和1,25(OH)2D3的減少，利福平通過酶的誘導(dǎo)促進(jìn)25(OH)D3轉(zhuǎn)化成無活力的代謝物[3]；③MTB導(dǎo)致維生素 D 代謝紊亂引起維生素 D缺乏[4]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5]顯示了低水平25(OH)D3和活動(dòng)性結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，證實(shí)其缺乏程度與患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)成正比。Kim等[6]的研究表明血清維生素D低下是結(jié)核病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)認(rèn)為維生素D低下可能與肺結(jié)核病人治療效果不佳有關(guān)。韓駿鋒等[7]測(cè)定肺部不同嚴(yán)重程度病變的患者體內(nèi)維生素D的水平，結(jié)果顯示重癥肺結(jié)核患者體內(nèi)維生素D水平較輕、中度組明顯低下。證實(shí)維生素D不僅與肺結(jié)核患病有關(guān)，而且與肺結(jié)核病變嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)。同時(shí)還有研究[8]顯示維生素D的水平與痰涂片陽性程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.34,P=0.005)。

目前大量研究顯示活動(dòng)性肺結(jié)核的易感性與VDR基因多態(tài)性有關(guān)，不同種族人群的VDR基因型也可能影響肺結(jié)核的活動(dòng)性。ApaI、BsmI、FokI和TaqI是目前研究較為關(guān)注的4個(gè)位點(diǎn)，其等位基因分別為(A、a)(B、b)(F、f)(T、t)。Gao等[9]在非洲及拉丁美洲人群中發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在亞洲人群中BsmI-bb基因型與結(jié)核病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)(OR=0.5，95%CI=0.4-0.8)，F(xiàn)okI位點(diǎn)上的ff基因型與結(jié)核病發(fā)病呈正相關(guān)(OR=2.0，95%CI=1.3-3.2)，ApaI、TaqI位點(diǎn)與結(jié)核易感性的關(guān)系無法確定。而近年一項(xiàng)納入34項(xiàng)病例對(duì)照研究的關(guān)于VDR基因多態(tài)性和結(jié)核病關(guān)系的meta分析[10]卻表明亞洲人群FokI位點(diǎn)上的FF、Ff、ff基因型趨向于MTB感染或發(fā)病的危險(xiǎn)因素。這可能與同基因不同位點(diǎn)、多基因之間在一定程度上因人種間和地域間的差異，使結(jié)核易感性表現(xiàn)不同有關(guān)。

維生素D對(duì)肺結(jié)核的預(yù)防作用

結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)是指宿主感染了MTB，但無細(xì)菌學(xué)證據(jù)及影像學(xué)改變的一種亞臨床狀態(tài)，約5%-10%會(huì)發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病。故早期預(yù)防性干預(yù)LTBI對(duì)于結(jié)核病的防控具有重大意義。早前澳大利亞墨爾本皇家醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素D者感染MTB的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于維生素D正常者，因此建議肺結(jié)核患者可適量曬太陽或補(bǔ)充維生素D[11]。一項(xiàng)在肺結(jié)核高發(fā)病率地區(qū)進(jìn)行的研究[12]發(fā)現(xiàn)維生素D具有預(yù)防肺結(jié)核的作用，研究是對(duì)120名與肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)齡兒童進(jìn)行的雙盲試驗(yàn)，試驗(yàn)組每日補(bǔ)充800 IU維生素D。6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組而言，結(jié)核菌素試驗(yàn)轉(zhuǎn)陽率更低。Talat[13]等的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示活動(dòng)性肺結(jié)核更傾向于發(fā)生在維生素D缺乏的人群中，體內(nèi)低維生素D可使活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。由此可以推測(cè)維生素D在預(yù)防活動(dòng)性肺結(jié)核上起到一定作用，或許可以用于高危人群(比如肺結(jié)核合并糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者、HIV感染者、糖尿病)的預(yù)防。但目前關(guān)于維生素D對(duì)肺結(jié)核預(yù)防作用的研究不多，需要有大量基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)。

維生素D對(duì)肺結(jié)核的作用及治療

一、維生素D在肺結(jié)核中發(fā)揮的免疫作用及機(jī)制

MTB為胞內(nèi)寄生菌，LTBI人群體內(nèi)的MTB以休眠菌的形式存在，當(dāng)人體免疫力下降時(shí)，MTB大量生長致使發(fā)病。固有免疫為最初對(duì)MTB的免疫反應(yīng)。多種免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)、氣道上皮細(xì)胞以及氣道平滑肌細(xì)胞等均可表達(dá)1α-羥化酶與VDR，活性維生素D可生成并發(fā)揮生物學(xué)功能。維生素D本身對(duì)MTB無作用，但其活性代謝產(chǎn)物卻可調(diào)節(jié)宿主對(duì)MTB的反應(yīng)。維生素D可激活巨噬細(xì)胞上的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)，促進(jìn)了1α-羥化酶和抗菌肽的表達(dá)，從而促進(jìn)殺死MTB[14]。抗菌肽除有殺滅MTB的能力，還可以抑制MTB生長從而阻止其在體內(nèi)播散，同時(shí)可趨化單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等細(xì)胞到感染部位調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。維生素D還可以通過抗微生物肽導(dǎo)管素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬對(duì)抗MTB的感染。T細(xì)胞主要分為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和輔助性T細(xì)胞(Th)，Th包括互為抑制作用的Th1和Th2。維生素D能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)型T細(xì)胞分化并維持Th1/Th2之間平衡，從而有利于控制MTB感染。一旦維生素D缺乏或者VDR傳遞信號(hào)減弱時(shí)，調(diào)節(jié)型T細(xì)胞功能下降，Th1和Th2之間的平衡會(huì)被打破。免疫平衡的紊亂導(dǎo)致免疫細(xì)胞及其成分對(duì)機(jī)體自身組織和功能的破壞，從而增加了機(jī)體組織免疫損傷，使MTB感染的治療變得更為困難。

由此可見，在MTB感染時(shí)，維生素D可以通過對(duì)多種細(xì)胞及細(xì)胞因子發(fā)揮作用使機(jī)體免疫損傷降到最小。維生素D通過上調(diào)抗菌肽的表達(dá)增加抗菌作用，下調(diào)各種促炎細(xì)胞因子合成控制加重的炎癥反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體肺部免受過多傷害，加快對(duì)MTB的清除。

二、維生素D對(duì)肺結(jié)核的治療作用

維生素D能通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)能，減少M(fèi)TB的感染與活動(dòng)，抑制機(jī)體對(duì)感染作出的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)肺結(jié)核的治愈。Salahuddin等[15]隨機(jī)把259名正在接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療的痰涂片陽性的肺結(jié)核病人分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組每月2次肌注15 mg的大劑量維生素D，3個(gè)月后顯示試驗(yàn)組患者臨床表現(xiàn)改善，影像學(xué)改變較對(duì)照組明顯。在另一項(xiàng)研究顯示[16]，在活動(dòng)性肺結(jié)核的治療中補(bǔ)充維生素D對(duì)痰菌轉(zhuǎn)陰率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血漿維生素D水平和痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間有明顯負(fù)相關(guān)性。維生素D治療的肺結(jié)核患者體內(nèi)，炎癥標(biāo)記物下降明顯更快。Bhatt等[17]把MTB感染的經(jīng)1,25(OH)2D3處理的小鼠與對(duì)照組小鼠相比，發(fā)現(xiàn)經(jīng)1,25(OH)2D3處理的小鼠肺內(nèi)肉芽腫的形成發(fā)生了改變，同時(shí)肺內(nèi)MTB的感染減少。研究得出維生素D可干擾炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，破壞了肺部肉芽腫形成，控制了MTB的增長。早前就有人在被MTB感染的巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞培養(yǎng)系中加入維生素D，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MTB的復(fù)制周期時(shí)間延長3倍左右，菌落形成數(shù)也明顯減少。由此可推測(cè)維生素D可提高單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的抗菌能力，減少肺部損傷縮短治愈時(shí)間。Ralph等[18]認(rèn)為絕大多數(shù)肺結(jié)核患者存在維生素D缺乏，足夠劑量的維生素D可縮短肺結(jié)核治療療程和痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間，導(dǎo)致MTB更快地從體內(nèi)清除出去，改善疾病的預(yù)后，有利于臨床癥狀的好轉(zhuǎn)，使肺結(jié)核患者更快康復(fù)。

三、維生素D增強(qiáng)化療藥物細(xì)胞毒性上的作用

目前有關(guān)維生素D與抗結(jié)核藥物協(xié)同作用的實(shí)驗(yàn)很少，早在1989年，Crowle等[19]研究顯示1,25(OH)2D3在吡嗪酰胺殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)MTB的過程中有明顯的協(xié)同作用。研究者將被人型MTB感染的巨噬細(xì)胞接種于含不同濃度吡嗪酰胺的培養(yǎng)基中，然后在培養(yǎng)基中加入4 μg/mL的1,25(OH)2D3，記錄被抑制和被殺死的MTB數(shù)。結(jié)果證實(shí)1,25(OH)2D3可延長吡嗪酰胺的作用時(shí)間，并使小濃度的吡嗪酰胺的弱抑制作用轉(zhuǎn)變?yōu)橐志饔没蜉p度殺菌作用。劉瑜[20]研究認(rèn)為維生素D缺乏的肺結(jié)核患者，其出現(xiàn)耐藥的可能性會(huì)有所增加，推測(cè)維生素D可能會(huì)增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性水平升高，使耐藥率有不同程度的下降。1,25(OH)2D3具有激素樣作用，對(duì)人體抗MTB具有保護(hù)作用，維生素D的補(bǔ)充治療聯(lián)合抗結(jié)核治療改善了肺結(jié)核患者的預(yù)后。維生素D在抗MTB的免疫調(diào)節(jié)以及與抗結(jié)核藥物的協(xié)同殺菌作用方面的生物活性，仍需要更多實(shí)驗(yàn)研究及高質(zhì)量、病例數(shù)足夠多且隨訪時(shí)間足夠長的隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)。

目前存在的問題

一、維生素D適用劑量

25(OH)D3是檢測(cè)體內(nèi)維生素D水平的最佳指標(biāo)，在我國界定<30 nmol/L為缺乏，30-49.9 nmol/L為不足，≥50 nmol/L為充足。大部分專家認(rèn)為<25 nmol/L會(huì)對(duì)身體健康產(chǎn)生危害，而>75 nmoL/L為較理想的狀態(tài)，基本滿足人體需要。目前有關(guān)維生素D適用劑量的研究較少，能起到臨床治療效果的劑量范圍尚不明確。體內(nèi)維生素D低可使肺結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)增加，而過高的維生素D可刺激1,25-(OH)2D3降解為無活性形式，還可導(dǎo)致VDR表達(dá)下調(diào)造成VDR信號(hào)缺失。最新一項(xiàng)meta分析[21]得出維生素D水平較低可使發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，血清維生素D水平≤25 nmol/L與肺結(jié)核發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)，水平在26-50 nmol/L之間為肺結(jié)核潛在高風(fēng)險(xiǎn)，而51-75 nmol/L的維生素D與肺結(jié)核發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。若給予較小劑量的維生素D輔助治療肺結(jié)核可能無明顯臨床效果，補(bǔ)充劑量過大可能導(dǎo)致高鈣血癥、惡心、嘔吐、腹瀉、口渴、皮膚瘙癢、體重減輕、關(guān)節(jié)痛等臨床表現(xiàn)。有研究表明每日給予1.25 mg維生素D不能縮短痰涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間[22]，但相同劑量的維生素D與4-苯基丁酸合用卻有利于誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞殺滅細(xì)胞內(nèi)的MTB。隨后的試驗(yàn)證實(shí)在人體內(nèi)維生素D需達(dá)到一定劑量才能產(chǎn)生治療效果，但對(duì)肺結(jié)核患者來說，口服達(dá)到高濃度，可能相應(yīng)的不良反應(yīng)或中毒的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。有研究[23]結(jié)果建議可以霧化吸入給藥，在肺局部達(dá)到維生素D的治療濃度，但缺乏大量研究證明。而且值得注意的是，維生素D的合成、吸收、利用受飲食、地區(qū)、季節(jié)等影響大，額外補(bǔ)充維生素D的同時(shí)需密切檢測(cè)體內(nèi)1,25(OH)2D3的水平。

二、補(bǔ)充維生素D的獲益人群

三、VDR多態(tài)性影響肺結(jié)核的治療

大量研究發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性可能與維生素D輔助治療肺結(jié)核有關(guān)，影響機(jī)體對(duì)藥物治療的效果。目前很多研究正在關(guān)注VDR中TaqI、ApaI、FokI基因多態(tài)性對(duì)結(jié)核病治療的影響。近幾年關(guān)于TaqI和FokI多態(tài)性的研究比較多，多數(shù)研究還是傾向于認(rèn)為補(bǔ)充維生素D輔助結(jié)核病治療受益于TaqI和FokI的多態(tài)性。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示ApaI-AA、TaqI-TT/Tt痰涂片陰轉(zhuǎn)時(shí)間較其他基因類型快[28]。Manineau等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，146名痰菌陽性的VDR基因類型為TaqI和FokI的肺結(jié)核患者接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療，在治療前和治療第14天、28天及42天給予2.5 mg維生素D，結(jié)果顯示維生素D輔助治療雖然沒有改變整個(gè)研究對(duì)象的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，但卻可使TaqI的tt基因型患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯縮短，這可能與VDR基因的不同影響了VDR蛋白的活力有關(guān)。

結(jié)語和展望

綜上所述，維生素D不僅能調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)細(xì)胞生長分化，還有近年來因臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)作用。就現(xiàn)有研究提示維生素D這種“老藥”在肺結(jié)核的發(fā)病與治療中具有重要作用，對(duì)于嚴(yán)重缺乏維生素D者可適當(dāng)予以補(bǔ)充維生素D。目前仍存在許多問題，哪些肺結(jié)核患者能從中受益，維生素D的干預(yù)劑量、用藥周期、療程等都值得進(jìn)一步研究。但總的來說維生素D在肺結(jié)核的預(yù)防和治療上具有較好的研究與應(yīng)用前景，在結(jié)核病防治中值得進(jìn)一步探索及研究。

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2017-04-24]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.047

400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科