趙惠 姚天春 段建春

321例小細(xì)胞肺癌一線治療療效及預(yù)后因素分析

趙惠1姚天春2段建春3

目的回顧性分析小細(xì)胞肺癌(SCLC，small cell lung cancer)患者一線治療模式、療效及相關(guān)臨床病理資料，包括初治時(shí)血小板是否高于正常范圍，探討SCLC的預(yù)后因素。探索性分析EGFR突變和KRAS突變對(duì)SCLC患者預(yù)后的影響。方法收集2010年01月至2013年12月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)一科收治的321例SCLC臨床病理資料，分析其一線治療模式、療效、無進(jìn)展生存期(PFS，progression free survival)以及相關(guān)的預(yù)后因素。結(jié)果共納入局限期SCLC患者102例，1-，2-，3-年生存率分別為80.4%、47.2%和21.5%，中位PFS為25.0月。廣泛期SCLC患者219例，1-，2-，3-年生存率分別為48.4%、13.7%和8.6%，中位PFS為14.5月。共204例患者進(jìn)行了EGFR突變和KRAS突變的檢測(cè)，Kras均為無突變。EGFR無突變117例，占95.1%，中位PFS為7.2月；EGFR突變10例，占4.9%，中位PFS為7.2月，P=0.881，統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異。單因素分析顯示，初治時(shí)血小板是否高于正常范圍與患者生存無關(guān)，疾病分期、NSE水平，轉(zhuǎn)移數(shù)目與患者生存有關(guān)。多因素分析顯示分期、NSE、轉(zhuǎn)移數(shù)目是獨(dú)立的生存預(yù)測(cè)因素。結(jié)論局限期SCLC放化療聯(lián)合可作為首選的治療方案，廣泛期SCLC患者采取多線化療及局部治療，可改善生存。

小細(xì)胞肺癌；一線治療；預(yù)后

肺癌病死率居各種惡性腫瘤之首，其發(fā)病率及死亡率呈逐年升高的趨勢(shì)，其中小細(xì)胞肺癌(SCLC)占肺癌總數(shù)的12%-15%，與NSCLC相比，SCLC細(xì)胞的倍增時(shí)間明顯短，其生長(zhǎng)比率明顯高，惡性程度高，更早發(fā)生全身廣泛轉(zhuǎn)移，70%以上的患者確診時(shí)已有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約60%患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。SCLC雖對(duì)化療和放療均敏感，但易獲得性耐藥[1]。近幾十年來多方案的臨床試驗(yàn)并未找到徹底治愈SCLC的有效方法。一般中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)僅為6-8個(gè)月。多死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究探討SCLC相關(guān)預(yù)后因素及回顧性分析SCLC局限期及廣泛期患者的一線治療療效及PFS；探討SCLC的一線治療及預(yù)后因素，為SCLC療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷提供參考資料。

一、對(duì)象

通過查閱病案和電話隨訪等方法，收集2010年01月至2013年12月所在北京大學(xué)臨床腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)一科收治321例SCLC患者，所有患者經(jīng)支氣管鏡活檢，淋巴結(jié)活檢，胸腔鏡檢查，均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為SCLC，其中男性245例，占76.3%，女性76例，占23.7%，〈70歲患者275例，占85.7%，≥70歲患者46例，占14.3%，中位年齡58.4歲，男：女=3.2：1，局限期患者102例，占31.8%，廣泛期患者219例，占68.2%，均接受一線化療藥物治療患者。

二、方法

所有患者進(jìn)行胸部增強(qiáng)CT，頭顱增強(qiáng)MRI，超聲骨掃描等進(jìn)行分期。參照美國退伍軍人肺癌研究組(Veterans Administration Lung Study Group VALSG)分期系統(tǒng)，將患者分為局限期和廣泛期?；?周期后均根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)療效評(píng)價(jià)，完全緩解(complete,CR),部分緩解(partial response,PR),穩(wěn)定(stable disease,SD),進(jìn)展(progressive disease,PD).最后隨訪截至日期2014年11月30日。生存期的計(jì)算為患者首次治療至死亡或失訪時(shí)間。無進(jìn)展生存期為用藥開始到進(jìn)展的時(shí)間。收集患者的年齡，性別，吸煙狀況，病理，分期，治療情況，療效，無進(jìn)展生存期，治療前腫瘤標(biāo)志物NSE高度，治療前血小板數(shù)目，治療前有無胸水、有無EGFR及Kras突變，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目等。Excel表建立數(shù)據(jù)庫。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以月為單位計(jì)算一線治療的無進(jìn)展生存期。并分析OS與患者年齡，性別，吸煙狀態(tài)，胸水，血小板，腫瘤標(biāo)志物NSE，EGFR,Kras，分期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目等的關(guān)系。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用Kaplan-meier法進(jìn)行PFS比較，OS進(jìn)行分析。并繪制生存曲線。對(duì)可能影響預(yù)后的相關(guān)因素應(yīng)用COX回歸法進(jìn)行多因素分析，P值〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療模式

102例局限期患者均接受放化療聯(lián)合治療，為先化療達(dá)到PR或近CR或SD后放療。219例廣泛期患者接受化療，64例不同程度接受腦、骨、肺部病灶姑息放療。

化療方案及近期療效：所有患者均接受以依托泊苷+順鉑/卡鉑方案，一線最佳療效，(CR+RR)者247例有效率為76.9%。SD者50例占15.6%，PD者24例占7.5%。

二、生存分析

局限期患者102例，失訪者21例，至最后隨訪時(shí)30例存活，51例死亡。廣泛期患者219例，失訪者33例，至最后隨訪時(shí)17例存活，169例死亡。局限期患者1，2，3年生存率分別為80.4、47.2%、21.5%，中位無進(jìn)展生存期25.0月。廣泛期患者例，1，2，3年生存率分別為48.4%、13.7%、8.6%，中位無進(jìn)展生存期14.5月(見表1、2)。

表1 局限期小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后因素

表2 廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后因素

三、預(yù)后

分別對(duì)局限期、廣泛期患者，包括性別，年齡(〈70歲和≥70歲〉，吸煙狀況，治療前是否存在胸水，血小板是否升高，EGFR、Kras有無突變，腫瘤標(biāo)志物NSE是否超過正常值2倍，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目等進(jìn)行多因素COX回歸分析，僅NSE、轉(zhuǎn)移數(shù)目、分期為獨(dú)立的預(yù)后因素(圖1-3，表3-4)，P<0.05，其余均顯示與生存無相關(guān)性。

討 論

圖1 局限期與廣泛期生存期OS曲線(P=0.000 )

圖2 轉(zhuǎn)移數(shù)目不同總生存期曲線(P=0.027)

圖3 NSE水平高低總生存曲線(P=0.011)

表3 局限期小細(xì)胞COX模型多因素分析結(jié)果

表4 廣泛期小細(xì)胞肺癌COX模型多因素生存分析結(jié)果

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是一種全身系統(tǒng)性疾病，腫瘤倍增時(shí)間短，具有迅速播散的傾向，化療應(yīng)是基礎(chǔ)的治療手段。輔以放療及手術(shù)治療。本研究通過對(duì)可能影響SCLC預(yù)后的多因素(包括性別、年齡、吸煙史、分期，治療前腫瘤標(biāo)志物NSE高度，治療前血小板數(shù)目，治療前有無胸水、有無EGFR及Kras突變，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目一線化療療效，無進(jìn)展生存期等)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

討 論

1 年齡、性別、吸煙狀態(tài)：本研究中局限期中位OS與性別因素相關(guān)，P=0.04，但其中男性245例，占76.3%，女性76例，占23.7%，筆者考慮男性患者占絕大多數(shù)，不足以說明性別與預(yù)后相關(guān)。本研究將患者分為兩組，〈70歲患者275例，占85.7%，≥70歲患者46例，占14.3%，單因素分析未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]現(xiàn)國民身體素質(zhì)普遍提高身體狀況良好的老年患者同樣能從綜合治療中獲益。小細(xì)胞肺癌發(fā)病與吸煙、女性被動(dòng)吸煙有關(guān)，本研究將患者分為有吸煙或曾有吸煙史、無吸煙史兩組，單因素分析未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前也有相關(guān)報(bào)道認(rèn)為吸煙與SCLC預(yù)后無關(guān)。

2 NSE是神經(jīng)源性細(xì)胞分泌的一種蛋白酶在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中升高明顯。在非小細(xì)胞肺癌僅有10%-20%升高。小細(xì)胞肺癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，常伴有內(nèi)分泌異?；蝾惏┚C合癥其特殊的生物學(xué)行為可能與其表達(dá)的腫瘤標(biāo)記物有關(guān)。NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌有較高的診斷準(zhǔn)確性。本研究中NSE與小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有文獻(xiàn)表明NSE升高的患者與NSE正常的患者中位生存期有明顯差異[2]。小細(xì)胞肺癌早期診斷率低，診斷時(shí)多為中晚期，已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。NSE可作為SCLC診斷、預(yù)后因子及化療效果的評(píng)估指標(biāo)。

3 胸水及血小板：本研究表明，化療前有無胸水與預(yù)后無關(guān)，考慮胸水產(chǎn)生原因中存在如上腔靜脈綜合征、阻塞性病變，靜脈回流受阻，血管內(nèi)壓升高，導(dǎo)致胸水形成，而非癌性胸水，化療有效可自行吸收，與預(yù)后關(guān)系不大，與相關(guān)文獻(xiàn)類似[3]。在非小細(xì)胞肺癌的研究中，有文獻(xiàn)報(bào)道初治血小板水平是影響患者預(yù)后的重要因素[4-5]，肺癌副癌綜合癥可有血小板升高，其原因可能與細(xì)胞因子釋放的IL-6和血小板生成素有關(guān)，血液處于高凝狀態(tài)，增加轉(zhuǎn)移幾率。本研究未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]小細(xì)胞肺癌相對(duì)于非小細(xì)胞肺癌惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，骨髓轉(zhuǎn)移較常見，本研究中有26例存在骨髓轉(zhuǎn)移，骨髓轉(zhuǎn)移血液學(xué)檢查常提示血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白、和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[6-7]，本研究中患者血小板最低達(dá)20*109/L。本研究結(jié)果考慮與此有關(guān)。

4 EGFR是跨細(xì)胞膜的表明絡(luò)氨酸激酶受體中HER/ErbB家族的一部分，控制著跨膜信號(hào)通路的傳導(dǎo)，進(jìn)而影響著重要的細(xì)胞功能。EGFR外顯子18-21的突變常見于NSCLC，尤其是腺癌。EGFR信號(hào)通路是目前研究較多，公認(rèn)有效的腫瘤治療靶點(diǎn)。已在NSCLC治療中占有重要的地位。早在1997年李進(jìn)等[8]進(jìn)行了小細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體檢測(cè)，其中SCLC均為陰性，但其檢測(cè)方法為ABC免疫組織化學(xué)法，之后SCLC檢測(cè)EGFR文獻(xiàn)很少。本研究共檢測(cè)204例SCLC患者EGFR、Kras，僅10例EGFR突變(其中8例21外顯子突變，2例19外顯子突變)突變率4.9%，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道SCLC EGFR突變罕見[9]，本研究未見基因突變與預(yù)后相關(guān)。還需要進(jìn)一步的研究。

5 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目：目前在肺癌診治上，比較重視TNM分期，分期早晚直接影響患者預(yù)后及生存期。初治時(shí)孤立的單發(fā)病灶往往是可以控制的，本研究中廣泛期單一轉(zhuǎn)移病灶患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)，在一線化療疾病控制后，單一病灶局部治療可延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間及生存期。多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移疾病控制率低，緩解時(shí)間短，預(yù)后差。本研究將患者分為兩組，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目≤1個(gè)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目>1個(gè)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目增加是預(yù)后不良因素，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 分期及治療模式：肺癌預(yù)后普遍認(rèn)為與分期相關(guān)，包括小細(xì)胞肺癌，是生存的重要影響因素。本研究中局限期患者1，2，3年生存率分別為80.4、47.2%、21.5%，中位無進(jìn)展生存期25.0月。廣泛期患者，1，2，3年生存率分別為48.4%、13.7%、8.6%，中位無進(jìn)展生存期14.5月。P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。目前EP/EC仍然為一線化療的經(jīng)典方案。根據(jù)本研究的結(jié)果，對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌，放、化療聯(lián)合治療的模式仍然是目前所推薦的，一般狀態(tài)較好的老年人也可以耐受并受益[11].胸腔放療方案的研究顯示局限期小細(xì)胞肺癌患者早期同步應(yīng)用超分割放療方案配合化療可以改善預(yù)后，可能與放療越早介入越能有效減少耐藥克隆株的發(fā)生有關(guān)。局部放療可以將局部疾病控制率提高10%-60%，可提高5年生存率[12]。局限期早期同步放療、化療綜合治療可延長(zhǎng)生存期。廣泛期患者則以化療為主，二線中常用拓泊替康，有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)一線化療后進(jìn)展的總有效率達(dá)22%[13]，其他有效的化療藥物還包括伊立替康、紫杉醇、吉西他濱等，也有文獻(xiàn)報(bào)道拓泊替康聯(lián)合貝伐珠單抗治療[14]，氨柔比星在難治的小細(xì)胞肺癌中的治療也有相關(guān)報(bào)道[15]除化療外，局部轉(zhuǎn)移灶應(yīng)用局部治療可改善生存。孤立腦轉(zhuǎn)移病灶局部治療仍可提高疾病控制率[16]。

綜上所述，初治時(shí)血小板是否高于正常范圍與患者生存無關(guān)，多因素分析顯示分期、NSE、轉(zhuǎn)移數(shù)目是獨(dú)立的生存預(yù)后因素。局限期小細(xì)胞肺癌放化療聯(lián)合可作為首選的治療方案，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者采取多多線化療及局部治療，可改善生存。小細(xì)胞肺癌EGFR突變?cè)?0%以下，還需進(jìn)一步研究。

[1] 王強(qiáng)修，李鈞，朱良明,等.肺癌診斷與治療[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2013：225.

[2] 苗茜，姜麗巖，牛艷潔,等.97例小細(xì)胞肺癌預(yù)后的多因素分析[J].中國癌癥雜志,2008,18(10):765-769.

[3] 邵亞娟,王穎軼,孟長(zhǎng)婷,等.小細(xì)胞肺癌77例治療及預(yù)后分析[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2010，32(4):394-397.

[4] 陳鵬程，毛偉敏.初治非小細(xì)胞肺癌患者血小板增高與臨床病理及預(yù)后的關(guān)系[J].腫瘤學(xué)雜志，2014，20(12):999-1005.

[5] 張?chǎng)?，王婷婷，杜鵑,等.血小板計(jì)數(shù)與非小細(xì)胞肺癌分期及預(yù)后的關(guān)系[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15(3):341-342.

[6] 羅志國，馮奉儀，王興元,等.小細(xì)胞肺癌骨髓轉(zhuǎn)移29例臨床分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2004，19(6):609-611.

[7] 李莉，叢玉隆，蔡力力,等.33例原發(fā)灶不明的骨髓轉(zhuǎn)移癌臨床病理特征分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014，35(12):1220-1223.

[8] 李進(jìn)，劉思齊.158例肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體檢測(cè)及其意義探討[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,1997，13(2):104-106.

[9] Takagi Y,Nakahara Y,Hosomi Y,et al.Small-cell lung cancer with a rare epidermal growth factor receptor gene mutation showing "wax-and-wane" transformation[J].BMC Cancer,2013,13:529.

[10] 馬滿姣，王孟昭，徐燕,等.單中心394例廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線化療及生存分析[J].中國肺癌雜志，2014，17(1):8-14.

[11] Janssen-Heijnen ML,Maas HA,Koning CC,et al.Tolerance and benefits of treatment for elderly patients with limited small-cell lung cancer [J].J Geriatr Oncol,2014,5(1):71-77.

[12] 廖美琳，周允中.肺癌[M].第3版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2012：292.

[13] Bruce AC,Thomas JL,Dan LL.哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè)[M].李小梅,焦順昌,王景文,譯.北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：525.

[14] Spigel DR,Waterhouse DM,Lane S,et al.Efficacy and Safety of Oral Topotecan and Bevacizumab Combination as Second-Line Treatment for Relapsed Small-cell Lung Cancer : an open-label multicenter single-arm phase Ⅱ study [J]. Clin Lung Cancer,2013,14 (4):356-363.

[15] Murakami H,Yamamoto N,Shibata T,et al.A single-arm confirmatory study of amrubicin therapy in patients with refractory small-cell lung cancer:Japan Clinical Oncology Group Study(JCOG0901)[J].Lung Cancer,2014,84(1):67-72.

[16] Jesien-Lewandowicz E,Spych M,Fijuth J,et al.Solitary brain metastasis of an occult and stable small-cell lung cancer in a schizophrenic patient: a 3-year control[J].Lung Cancer,2010,69(2):245-248.

First-linetreatmenteffectandprognosisof321casesofsmallcelllungcancer

ZHAOHui,YAOTian-chun,DUANJan-chun

DepartmentofHematology,MeihekouCentralHospital,Meihekou,Jilin135000,China

ObjectiveTo retrospectively analyze the first-line treatment mode, curative effect and clinical data of patients with small cell lung cancer, and to investigate the influence of EGFR and KRAS mutation on prognosis.MethodsThe clinical data of 321 SCLC patients from January 2010 to December 2013 were retrospectively analyzed, including treatment mode, curative effect, progression free survival and prognosis.ResultsThere were a tota1 of 102 limited SCLC cases and 219 extensive cases. Their survival rates of 1, 2 and 3 years were 80.4%, 47.2%, and 21.5% in the limited group with 25 months of median PFS, and 48.4 %, 13.7% and 8.6% in the extensive group with 14.5 months of median PFS, respectively. 204 cases were given EGFR and KRAS mutation detection, and there was no KRAS mutation cases or EGFR mutation in 117 cases (95.1%), with 7.2 months of median PFS. There were 10 cases of EGFR mutation (4.9%) with 7.2 months of median PFS (P=0.881). The single factor analysis results showed that clinical staging, NSE and number of metastasis were correlated with prognosis, and the multi-factor analysis showed the independent factors were NES and number of metastasis.ConclusionChemotherapy followed by radiotherapy is preferred for limited SCLC. For extensive SCLC, multi-line chemotherapy and local treatment may be helpful to improve the overall survival. Clinical staging and NSE and number of metastasis are independent factors in multi-factor COX regression.

small cell lung cancer; first-line chemotherapy; prognosis

2017-04-18]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.034

135000 吉林 梅河口，梅河口市中心醫(yī)院 1.腫瘤血液科 2. 腫瘤科教科 3. 100021 北京，北京醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)科

段建春，E-mail：jsqywan@126.com