金文芳 桂淑玉

·病例報(bào)告·

肺毛霉菌病1例報(bào)道及臨床分析

金文芳 桂淑玉

肺毛霉菌病是由毛霉目真菌類的接合菌引起的一種起病急、進(jìn)展快、病死率高的嚴(yán)重肺部真菌感染，臨床上較為少見(jiàn)，好發(fā)于免疫功能低下的患者，臨床及影像缺乏特異性，容易誤診或漏診。為提高肺毛霉菌病的認(rèn)識(shí)，減少誤診，現(xiàn)將作者診治并獲病理確診一例肺毛霉菌病報(bào)道如下。

病例資料

患者，女，51歲，因“咳嗽咳痰14天，伴低熱3天”入院?；颊?4天前在受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳白色粘液痰，不易咳出，伴體溫升高，最高為37.8℃,在當(dāng)?shù)卦\所予抗感染治療(具體藥物不詳)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，癥狀進(jìn)一步加重并出現(xiàn)嘔吐紅色胃內(nèi)容物，遂就診于市級(jí)醫(yī)院，測(cè)隨機(jī)指尖血糖為34.69mmol/L，血酮體陽(yáng)性，胸部CT示：雙肺散在團(tuán)塊影，其內(nèi)見(jiàn)多發(fā)低密度含氣空腔，無(wú)液平，邊緣毛刺，周圍有光暈征。予頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合亞胺培南等抗感染治療后癥狀仍不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，故于2015-8-3轉(zhuǎn)入我科。

查體：T 38.2℃，BP 143/82 mmHg，雙肺聞及散在的濕性啰音，余未見(jiàn)異常。既往有高血壓，糖尿病病史十余年，血糖一直未得到很好的控制。急查血常規(guī)：WBC 25.33×109/L，N2 3.11×109/L, RBC 2.61×1012/L, HGB 77g/L，PLT 246*109/L；空腹血糖16.5mmol/L；尿常規(guī)：尿酮體(+)，尿糖(++++)；腎功能：BUN 16.99mmol/L，CRE 302.2umol/L；血?dú)夥治觯篜H 7.332，BE- 12.6mmol/L。入院擬診“肺部感染、2型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性腎病、慢性腎臟病5期、高血壓病(2級(jí),很高危)”。給予伏立康唑，聯(lián)合美洛西林舒巴坦抗感染，補(bǔ)液降糖等對(duì)癥治療一周后，復(fù)查胸部CT示病灶內(nèi)見(jiàn)多發(fā)大小不等含氣厚壁不規(guī)則空腔影及少量液平，周圍有斑片狀模糊影，部分呈現(xiàn)暈輪征(見(jiàn)圖1)；根據(jù)影像改變，兩肺病變考慮多發(fā)空洞伴感染或真菌感染可能。纖支鏡檢查，鏡下見(jiàn)各支氣管腔內(nèi)較多的灰白色粘性分泌物附著，左下葉管壁隆起活檢，病理見(jiàn)大量真菌伴少量炎性滲出，毛霉菌為主合并極少量曲霉(見(jiàn)圖2)。確診肺毛霉菌病后，改用兩性霉素B脂質(zhì)體霧化吸入(考慮腎功能不全未予靜脈應(yīng)用)和卡泊芬靜滴抗真菌，8月24日復(fù)查胸部CT示雙肺病變進(jìn)展，并出現(xiàn)新的空洞(見(jiàn)圖1)。遂于26日改口服泊沙康唑抗真菌治療一周后癥狀曾一度好轉(zhuǎn)，再次于9月6日復(fù)查胸部CT部分病灶稍吸收(見(jiàn)圖1)，準(zhǔn)備出院繼續(xù)泊沙康唑維持治療，但2天后患者突然出現(xiàn)大咯血經(jīng)搶救無(wú)效死亡。

討 論

毛霉菌是一種少見(jiàn)而嚴(yán)重的條件致病性真菌，1%-3%正常人的口腔、鼻咽部、痰內(nèi)可發(fā)現(xiàn)毛霉菌，致病力非常弱[1].但糖尿病、惡性腫瘤、粒細(xì)胞缺乏癥、艾滋病、營(yíng)養(yǎng)不良、使用糖皮質(zhì)激素、去鐵胺等[2]高危因素的存在可使毛霉菌成為僅次于曲霉菌和念珠菌的第三位侵襲性真菌感染的致病菌[3]，發(fā)病率達(dá)8.1%-13%[4]，病死率卻高達(dá)70%-96%[5]。美國(guó)移植中心研究報(bào)道[6]廣泛使用抗真菌藥物如伏立康唑是毛霉菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=10.4)，危險(xiǎn)度甚至高于糖尿病。本例患者有糖尿病(一直未能很好控制血糖)導(dǎo)致腎功能衰竭、高血壓等基礎(chǔ)疾病，并出現(xiàn)了酮癥酸中毒的并發(fā)癥，以致患者血清PH下降，轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的能力減弱，血清中游離鐵增多，有利于毛霉菌的生長(zhǎng)，同時(shí)高糖也有利于毛霉菌繁殖。因此糖尿病酮癥酸中毒患者吸入毛霉菌孢子后很容易發(fā)展為肺毛霉菌病[4]，并且該患者院外長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，增加了毛霉菌定植在呼吸道的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 先后3次胸部CT表現(xiàn)

圖1： 1、2、3圖為8月10日CT：雙肺上中下可見(jiàn)多發(fā)大小不等含氣厚壁不規(guī)則空腔影及少量液平，周圍有斑片狀模糊影，部分呈現(xiàn)暈輪征。4、5、6圖為8月24號(hào)日CT：雙肺病變進(jìn)展，并出現(xiàn)新的病灶和空洞。7、8、9圖為9月6日CT：雙肺仍見(jiàn)散在病變及空洞，但部分病變稍有吸收及空洞縮小。

圖2 纖維支氣管鏡活檢病理表現(xiàn)(病理號(hào)：A1508133)

圖2鏡檢肺組織表面覆蓋黏膜上皮，上皮下見(jiàn)大量真菌伴少量炎性滲出，真菌成分傾向毛霉菌為主，合并有極少其它成分(如曲霉)。

毛霉菌可侵犯多種器官包括鼻眶、腦、肺、胃腸道、皮膚，其中肺毛霉菌僅次于鼻腦型，占感染的58%[7]。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸痛是最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，侵犯血管時(shí)可引起咯血，雖然相對(duì)少見(jiàn)但往往是致命性的[8]。本例有發(fā)熱、咳嗽，最終因大咯血死亡。有報(bào)道呼吸困難和低氧血癥的發(fā)生率明顯高于一般肺炎[9]。胸部CT常顯示雙肺受累，好發(fā)于上葉[10]，表現(xiàn)為進(jìn)展迅速的肺葉、肺段實(shí)變常伴多發(fā)厚壁空洞形成；單發(fā)或者多發(fā)結(jié)節(jié)影或浸潤(rùn)影；可有暈輪征、袖套征、新月征；偶有胸腔積液、肺門淋巴結(jié)腫大和肺不張[11]，其中胸腔積液和肺結(jié)節(jié)是肺毛霉菌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。本例患者胸部CT示雙肺上中下快速進(jìn)展的斑片狀影，多發(fā)不規(guī)則厚壁空洞及少量液平，部分呈現(xiàn)暈輪征，符合毛霉菌的基本影像表現(xiàn)。目前臨床上尚無(wú)可靠的血清學(xué)檢驗(yàn)手段來(lái)診斷肺毛霉菌病，常用的G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)在毛霉菌感染時(shí)可為陰性，針吸液、痰液、支氣管肺泡灌洗液病原體培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，且陽(yáng)性率<5%，血培養(yǎng)陽(yáng)性率更低，最終確診依賴于活組織檢查出特征性的毛霉菌菌絲或無(wú)菌體液培養(yǎng)毛霉菌陽(yáng)性[13]。

肺毛霉菌病治療包括去除危險(xiǎn)因素，手術(shù)清除病灶和早期抗真菌治療。肺毛霉菌合并糖尿病酮癥酸中毒患者，應(yīng)盡快糾正酸中毒、維持酸堿平衡。由于肺毛霉菌常侵犯血管，造成肺血管阻塞，使治療藥物難以在病灶發(fā)揮作用，因此，對(duì)于病變局限的肺毛霉菌感染常采用藥物聯(lián)合手術(shù)治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，肺毛霉菌單用藥物治療的病死率為50%-55%，而手術(shù)聯(lián)合藥物治療的病死率可下降到9.4%-27%[4]。為減少腎毒性，臨床上藥物治療首選兩性霉素B脂質(zhì)體[2]。兩性霉素B治療無(wú)效時(shí)口服泊沙康唑?qū)γ咕灿行14]，本例患者用泊沙康唑治療后癥狀曾一度有所好轉(zhuǎn)。針對(duì)毛霉菌的高死亡率和單藥治療的局限性，可考慮聯(lián)合用藥，Rodriquez[15]等報(bào)道兩性霉素B+泊沙康唑?qū)γ咕熜э@著，也有報(bào)道聯(lián)合使用兩性霉素B+卡泊芬靜，可以提高毛霉菌患者的生存率約50%[4]，但該患者聯(lián)合使用兩性霉素B+卡泊芬靜，癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，可能與兩性霉素B因患者腎功能衰竭未能靜脈應(yīng)用而發(fā)揮其最大的作用有關(guān)。

總之，肺毛霉病臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，診斷困難，容易誤診。因此，對(duì)于有糖尿病等基礎(chǔ)疾病、免疫功能低下的患者出現(xiàn)快速進(jìn)展的肺炎，尤其伴有經(jīng)正規(guī)抗生素治療無(wú)效，胸部CT示雙肺多發(fā)斑片影或浸潤(rùn)影，尤為合并多發(fā)不規(guī)則厚壁空洞、暈征時(shí)要考慮毛霉菌感染的可能，立刻行支氣管鏡檢查或手術(shù)取組織經(jīng)病理證實(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。治療的基礎(chǔ)是去除危險(xiǎn)因素，如基礎(chǔ)病包括糖尿病的控制，免疫功能的提高等；一經(jīng)診斷，應(yīng)盡早適量使用兩性霉素B，若局部及時(shí)的手術(shù)也是治愈的關(guān)鍵，必要時(shí)聯(lián)合用藥。

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2017-04-15]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.055

230022 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科

桂淑玉，E-mail：guishuyu@126.com