朱琦 孫學(xué)智 張偉 劉君慧 許嘯吟 張和武

誤診6年肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱琦 孫學(xué)智 張偉 劉君慧 許嘯吟 張和武

肺黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue ,MALT)淋巴瘤是罕見疾病，占整個肺惡性淋巴瘤的0.5%- 1%，在原發(fā)性肺淋巴瘤中最常見，占70%-90%[1]。近來肺MALT淋巴瘤發(fā)病有增多的趨勢[2]，然而由于病變進(jìn)展緩慢，臨床癥狀及影像表現(xiàn)缺乏特異性，容易延遲診斷。Boric等報導(dǎo)63例：從初發(fā)癥狀至影像學(xué)異常為9個月[3],容易誤診為肺癌、肺炎、肺結(jié)核及機化性肺炎。本文報道1例肺MALT淋巴瘤，并結(jié)合文獻(xiàn)討論。

臨床資料

患者，男，60歲，因“間斷乏力、咳嗽6年”于2015年8月24日入院。2009年8月以來出現(xiàn)乏力，咳嗽，少許白粘痰。胸片疑為“肺部腫瘤”。PET-CT檢查：右肺中葉內(nèi)側(cè)段實變影代謝增高，考慮感染性病變，未治療。2013年10月體檢肺部病灶進(jìn)展，考慮感染性病變，予以抗感染治療10天，癥狀、肺部CT病灶無明顯好轉(zhuǎn)。 2015年8月11日肺部CT顯示"雙肺病灶進(jìn)展"，考慮“感染性病變”，抗感染治療11天，病灶無好轉(zhuǎn)，于2015.8月16日轉(zhuǎn)入我院住院。 吸煙 10支/日，35年。體 檢：體溫：36.6℃,脈搏:72次/分,呼吸:20次/分,血壓:130/79mmHg。全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺可聞及少許濕性啰音，其余體檢無異常。

實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化：正常；腫瘤6項(-)；

PCT 0.17、hCRP 16.6mg/L↑、 ESR 85.0mm/h↑、痰抗酸染色(-)×3；PPD(-)；T-SPOT(-)。胸部CT考慮：雙上肺可見大片的實變影，密度較均勻，其內(nèi)可見支氣管充氣征。肺功能：限制性通氣功能障礙；

纖支鏡: 支氣管慢性炎癥；灌洗液： 抗酸染色、結(jié)核DNA檢測、霉菌涂片、霉菌培養(yǎng)、普培均陰性；細(xì)胞學(xué)檢查:纖毛柱狀上皮細(xì)胞。

2015年9月2日經(jīng)皮肺活檢。病理檢查：低級別B細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化染色顯示瘤細(xì)胞標(biāo)記：CD20(+)，CD3(-)，CD10(-)，BCL6(-)，MUM1(-)，BCL2(+)，CD5(-)，CyclinD1(-)，IgD(-)，Ki67(LI：<10%)，CD21(FDC網(wǎng)+)，CD30(-)，TdT(-)，CD56(-)，原位雜交檢測EBV：EBER(-)。病理診斷：黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。

圖1、2(2009.04PET-CT)可見右肺中葉內(nèi)側(cè)段實變影代謝增高，考慮感染性病變，未治療圖3(2013.10.07胸部CT)未治療，肺部病灶進(jìn)展，考慮感染性病變圖4、圖5(2015.09.02胸部CT)雙上肺可見大片的實變影圖6(*40)經(jīng)皮肺活檢，病理檢查：低級別B細(xì)胞淋巴瘤

討 論

MALT淋巴瘤為淋巴結(jié)結(jié)外的淋巴瘤，可累及全身器官及組織，肺MALT淋巴瘤占MALT淋巴瘤的14%-15%[4]。肺MALT淋巴瘤是發(fā)生于正?；蛟錾闹夤莛つは嚓P(guān)淋巴組織的低度惡性腫瘤。發(fā)病機理迄今尚不清楚。致病的危險因素近來報道不斷增多，如吸煙、吸入石棉、有機溶劑，慢性感染(支原體、衣原體、EB病毒、HIV、丙肝病毒、幽門螺桿菌、彎曲菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、螺旋體、棘球絳蟲)，自身免疫性疾病(干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、膠原性血管炎)，間質(zhì)性肺炎，視網(wǎng)膜血管炎疾病，淀粉樣變，免疫抑制劑及器官移植[3，5-13]。在這些因素的長期刺激及影響下，使支氣管黏膜相關(guān)淋巴樣組織的B細(xì)胞慢性增生、惡變發(fā)生肺MALT淋巴瘤。病變進(jìn)展緩慢，數(shù)年后才有肺外淋巴瘤播散[14]。

肺MALT淋巴瘤發(fā)病男女相似，多見于中老年人，平均年齡50歲-60歲，30歲前罕見[1，15]。由于疾病進(jìn)展緩慢、隱匿，相當(dāng)多的患者無癥狀(40%-50%)；雙側(cè)病變及多發(fā)病變時有咳嗽、胸痛、呼吸困難，有時咯血；全身癥狀少，有發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦。體檢一般無明顯體征，病變廣泛可聞及肺實變音和濕性啰音。

實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)檢查正常。有的患者顯示貧血、血小板減少、乳酸脫氫酶增高、單克隆免疫球蛋白增高(5%)[3]。

影像學(xué)檢查 胸部CT是診斷肺MALT淋巴瘤的基本方法，并且是最敏感的方法，無癥狀的患者由CT檢查出。胸部CT表現(xiàn)有：基本征象、常見征象及不常見征象。基本征象分為：① 結(jié)節(jié)腫塊型，病灶大小由微結(jié)節(jié)至>3 cm腫塊影(2mm-80mm)密度均勻[16]；② 肺實變型，病灶呈葉、段分布的大片、片及斑片狀影。這兩型病變可分布于單肺或兩肺，無明顯的某肺葉分布傾向[17]，單發(fā)或多發(fā)，以兩個以上的病灶多見[18]；肺容積正常，腫瘤呈灌注性增長，與鄰近的組織及器官無占位征象。CT增強病灶呈中等增強[19]。常見征象：由于淋巴瘤組織呈空氣間隙填充性增長所致。① 支氣管充氣征(90%)，肺實變病灶內(nèi)可見較完整的支氣管充氣征[18，20]，結(jié)節(jié)腫塊病灶多見于病變的外周部位。② 磨玻璃影，常位于病灶的外圍(90%)，有的形成暈征，常不單獨存在。③ 血管增強征 在靜脈注射對比劑后，病灶內(nèi)顯示增強的血管影，為特征性的表現(xiàn)[21]。不常見征象：① 胸腔積液(10%-25%)，積液量少，一般與肺實變有關(guān)。② 肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大(10%)[22]。肺MALT淋巴瘤為惰性腫瘤，增長緩慢，病灶可在較長時間無明顯改變。18F-FDG FET/CT顯像 肺MALT淋巴瘤可攝取FDG，攝取量不高，中位平均值SUVmax 5.29±4.45[23]。Bae等報道PET/CT敏感性為83%-100%[7]。PET/CT可準(zhǔn)確判斷肺門/縱隔淋巴結(jié)及肺外有無淋巴瘤累及；治療前進(jìn)行腫瘤分期，制定適宜的治療方案；顯示淋巴瘤高代謝病灶，可指導(dǎo)肺穿刺活檢，獲得病理診斷；可確定治療后的殘余病變是淋巴瘤增殖、壞死或纖維化，評價治療療效；隨訪觀察是否復(fù)發(fā)[1]。

病理組織學(xué)檢查 檢查技術(shù)有病理組織學(xué)檢查、免疫組織化學(xué)檢測及分子生物學(xué)檢查。3種檢查的結(jié)果均可確診肺MALT。這些檢查技術(shù)需要進(jìn)行有創(chuàng)途徑(經(jīng)支氣管鏡、經(jīng)皮肺活檢、胸腔鏡及剖胸手術(shù))取活體組織。病理組織檢查顯示淋巴濾泡邊緣區(qū)有濾泡中心細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞增殖；大量的不規(guī)則核、胞漿豐富的淋巴細(xì)胞及不同程度分化的漿細(xì)胞侵潤黏膜上皮或腺上皮，形成淋巴上皮樣病變[3，24-26]。

免疫組織化學(xué)檢測 肺MALT淋巴瘤的單克隆淋巴細(xì)胞免疫組化表現(xiàn)，CD19、CD22、CD79及BCL-10可為陽性表達(dá)；Ki67指數(shù)偏低；CD3、CD5、CD10、CD23、CD45RO、CyclinD1及BCL2可為陰性表達(dá)[15，27]。

分子生物學(xué)檢查 除肺活檢組織外，支氣管灌洗液可為檢查標(biāo)本。檢查方法有兩種：① 熒光原位雜交技術(shù)(FISH)。檢測MALT-1重組基因，檢測支氣管灌洗液的陽性率為80%，外科標(biāo)本的陽性率為30%-70%[28]② PCR技術(shù) 從檢查的標(biāo)本中提取DNA，進(jìn)行IgH 基因擴增，檢測單克隆IgH 基因重組，診斷MALT淋巴瘤，陽性率為84%[3]。

治療 肺MALT淋巴瘤的治療研究甚少，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，現(xiàn)行的治療多為專家意見。① 觀察隨訪自行消退[29]。當(dāng)患者的免疫功能增強時，此種淋巴瘤可維持多年不變，甚至消退。對于早期、無癥狀及病灶無進(jìn)展的肺MALT淋巴瘤患者可進(jìn)行觀察隨訪。Trach等對11例未給予治療，平均觀察28個月，其中6例消退，1例肺淋巴瘤進(jìn)展，2例發(fā)生肺外淋巴瘤[30]。② 抗生素治療 克拉霉素治療肺MALT淋巴瘤的可能機理是抗菌作用、抗炎癥作用，免疫調(diào)節(jié)作用及誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡[31]。Yuji等報道，應(yīng)用克拉霉素200mg/d,療程6月及2年，治療2例肺MALT淋巴瘤，腫瘤完全消退[32]。③ 化學(xué)療法 一般適應(yīng)于雙肺病變或彌漫性病變，肺病變累及胸壁或/和縱隔，播散至肺外器官/組織?；瘜W(xué)療法是臨床上最常用的治療方法[15]?？鼓[瘤的藥物：烷基化藥物(苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺)，抗代謝類藥物(氟達(dá)拉濱、克拉屈濱)，抗生素類藥物(多柔比星)，植物堿藥物(長春新堿)等。構(gòu)成化療方案進(jìn)行治療[1]，目前尚無明確的最佳方案。Zinzahi 等以氟達(dá)拉濱，米托蒽醌方案治療17例，完全緩解率為82.3%，部分緩解率為11.8%[33]。對于CD20抗原表達(dá)的肺MALT淋巴瘤，給予利妥昔單抗靶向治療[8]。Okamura 等應(yīng)用利妥昔單抗，每周一次，連續(xù)8周治療8例，療效完全緩解5例，部分緩解或穩(wěn)定3例[34]。④ 外科治療 局限性肺MALT淋巴瘤，有或無肺門/縱隔淋巴結(jié)受累，可實行肺切除。Wang等報道病變局限的肺MALT淋巴瘤25例，其中12例根治外科手術(shù)，13例化療或化療聯(lián)合放療，結(jié)果外科治療的存活率與化療、放化療相似，而無進(jìn)展存活率低[35]。外科手術(shù)減損肺功能(10%-15%)，及手術(shù)風(fēng)險，因而認(rèn)為外科并非最佳治療選擇[14]。⑤ 放射療法 適用于病灶局限，不能接受外科手術(shù)，化療禁忌的患者，術(shù)前需要放療及術(shù)后遺留病灶的患者。

預(yù)后 肺MALT淋巴瘤為低度惡性、進(jìn)展緩慢，各種治療方法(化療、外科手術(shù)及放療等)均有良好的效果，且長期不復(fù)發(fā)，因而預(yù)后較好。李琳等報道14例分別進(jìn)行化療、外科手術(shù)、抗菌素及間斷抗干擾素治療，隨訪6.4年，無進(jìn)展存活率57.1%，總存活率100%[27]。Oh等報道56例，其中外科手術(shù)22例，化療28例，及放療6例。各種治療方法均有效，腫瘤中位進(jìn)展時間5.6年，復(fù)發(fā)率32.8%,5年總存活率 89.7%[36]。

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2017-03-28]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.053

430030 湖北 武漢，武漢市肺科醫(yī)院

張和武，E-mail：617718660@qq.com