周紅亮

Leigh綜合征臨床表現(xiàn)及其基因報(bào)告1例

周紅亮

Leigh綜合征； 基因檢測(cè)； 兒童

Leigh綜合征又稱(chēng)亞急性壞死性腦脊髓病，是線(xiàn)粒體呼吸鏈缺陷導(dǎo)致機(jī)體能量代謝障礙，以心、腦和骨骼肌等能量需求大的組織器官損害為著，發(fā)病率約為活產(chǎn)兒的1/40 000。我國(guó)Leigh綜合征臨床與基因共同診斷病例文獻(xiàn)較少，本文分析1例Leigh綜合征患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查與基因型特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒，女，1歲1個(gè)月，2016年3月2日初診。因“四肢無(wú)力1周伴納差”入院。查體：體溫37 ℃，脈搏145次/分，身高80 cm，體質(zhì)量8.5 kg，血壓61/36 mm Hg。神志清，反應(yīng)欠佳，無(wú)脫水貌，雙側(cè)瞳孔等圓等大，對(duì)光反射靈敏，口角無(wú)歪斜，頸部無(wú)抵抗，前囟張力正常，無(wú)氣促，雙肺呼吸音粗，無(wú)啰音，心音有力，腹平軟，肝、脾未捫及腫大，腸鳴音正常。肌力左上肢3級(jí)，右上肢3級(jí)，左下肢2級(jí)，右下肢2級(jí)，肌張力低下，四肢末梢循環(huán)可。輔助檢查：生化檢驗(yàn)：血氨23 μmol/L(正常)，乳酸3.2 mmol/L(升高)，腦脊液基本正常，TORCH均陰性，血尿氣相質(zhì)譜未見(jiàn)異常，細(xì)胞免疫及體液免疫正常，頭顱MRI：腦功能成像(DWI)3.0，兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、兩側(cè)大腦腳異常信號(hào)影，考慮代謝性疾病可能。肝腎功能電解質(zhì)正常。診斷：肌無(wú)力原因待查，遺傳性代謝病；入院后完善相關(guān)檢查助診。入院完善基因等相關(guān)檢查，予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，補(bǔ)液及對(duì)癥治療，病情穩(wěn)定后出院等待基因檢測(cè)結(jié)果。2016年6月13日結(jié)合病史及基因檢測(cè)結(jié)果，診斷Leigh綜合征，其基因報(bào)告分別見(jiàn)表1、2。

表1 可能與線(xiàn)粒體遺傳病直接相關(guān)的基因突變

表2 其他基因變異

注：本檢測(cè)僅針對(duì)線(xiàn)粒體DNA突變導(dǎo)致的線(xiàn)粒體遺傳病，故報(bào)告僅列示與該類(lèi)疾病可能相關(guān)的突變，此類(lèi)突變一般為異質(zhì)性突變(即在樣本中突變率<100%)，與該疾病無(wú)關(guān)的基因變異不予列示。

表2報(bào)告中的“樣本中突變率”僅限于在本次檢測(cè)樣本組織(如外周血白細(xì)胞)中的突變率，并不等同于受檢者的其他組織的突變率。由于線(xiàn)粒體在各組織中的分布存在異質(zhì)性和隨機(jī)性，不同的組織中突變率可能各不相同。本項(xiàng)目采用高度靈敏的檢測(cè)技術(shù)，可檢測(cè)到樣本組織中突變率極低的突變，從而提示病變組織中存在該突變的可能性。

2016年6月26日患兒因“發(fā)熱3 d伴咳喘，加重8 h”再次入院。入院結(jié)合查體診斷：呼吸衰竭、肺炎、Leigh綜合征。入院后告病危，特級(jí)護(hù)理，完善各項(xiàng)相關(guān)檢查，心電血氧監(jiān)護(hù)，因氧合仍不能維持，予以氣管插管，機(jī)械輔助通氣，先后舒普深，優(yōu)立新、復(fù)方磺胺甲惡唑、伊曲康唑、異帕米星抗感染，維生素B6、維生素C、維生素B1、復(fù)合輔酶、左卡尼丁、白蛋白等綜合搶救治療。2016年6月27日患兒因反復(fù)出現(xiàn)自主呼吸減弱，面罩吸氧下出現(xiàn)氧合下降至30%，呼吸15次/分，面色口唇輕度發(fā)紺，四肢涼，毛細(xì)血管充盈4 s，皮囊加壓給氧，氧合仍不能維持，予呼吸機(jī)輔助呼吸，患兒家屬于2016年6月28日要求放棄氣管插管，機(jī)械通氣，心肺復(fù)蘇、血管活性藥物等重大搶救措施，要求自動(dòng)出院，電話(huà)回訪(fǎng)患兒當(dāng)日下午死亡。

2 討論

Leigh綜合征又稱(chēng)亞急性壞死性腦脊髓病，最早由Leigh于1951年報(bào)道，屬于一種少見(jiàn)的、病因不明的x連鎖常染色體隱性遺傳性疾病[1]。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要是由于異常突變的基因造成線(xiàn)粒體呼吸鏈酶、丙酮酸羧化酶或丙酮酸脫氫酶系缺失所致，常累及基底節(jié)區(qū)、腦干和第四腦室周?chē)?，屬于線(xiàn)粒體腦肌病的一種[2]。Leigh綜合征按起病年齡分為新生兒型，經(jīng)典嬰兒型及少年型[3]。典型的Leigh綜合征一般是嬰兒或兒童起病，經(jīng)數(shù)周或數(shù)月死亡[4]。絕大多數(shù)患兒死于2歲之前，主要病理改變?yōu)闅?、紋狀體、丘腦或黑質(zhì)和小腦病變，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神智能和運(yùn)動(dòng)能力倒退，病初為輕度肌張力降低，短促的痙攣，肢體乏力。癥狀進(jìn)行性加重，出現(xiàn)肌張力降低，喂養(yǎng)或吞咽困難，警覺(jué)性降低，最后發(fā)展成嗜睡、昏迷、痙攣抽搐，嚴(yán)重的肌張力降低，深淺反射消失，呼吸困難，全身無(wú)力、多器官衰竭[5-6]。血乳酸水平和丙酮水平升高。腦脊液蛋白增高，腦電圖見(jiàn)彌漫性慢波和發(fā)作性波，頭顱MRI主要表現(xiàn)為長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，雙側(cè)對(duì)稱(chēng)的殼核受累是Leigh綜合征的必備特征，常見(jiàn)部位為基底節(jié)區(qū)的紋狀體及蒼白球、腦干的腦橋、延髓、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)[7]。有些患兒存在單灶或多灶局灶或彌散的腦梗死，少部分患兒進(jìn)展為明顯小腦萎縮[8]。Leigh綜合征歸因于線(xiàn)粒體基因的突變，存在母系遺傳，常染色體隱性遺傳和性連鎖遺傳[9]。ATPase6基因是在Leigh綜合征患兒源于母親的最易突變的線(xiàn)粒體基因之一，其中8993位的T→G和T→C易位臨床最常見(jiàn)到的突變，8993T>C突變程度較8993T>G輕微，8993T>C突變只有在異變率超過(guò)50%時(shí)才具有臨床表現(xiàn)[10]。Leigh綜合征目前尚無(wú)有效的治療方法。確診的患兒，早期予以積極補(bǔ)充熱量，營(yíng)養(yǎng)支持以及包括多種維生素、左旋肉堿、輔酶Q10等的綜合療法，臨床可能有所好轉(zhuǎn)。

該患兒幼兒期起病，四肢無(wú)力1周伴納差入院，進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)倒退，入院后根據(jù)其臨床癥狀，四肢肌張力低下，飲食困難，血乳酸升高，結(jié)合頭顱MRI兩側(cè)大腦腳異常信號(hào)影，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，考慮可能為L(zhǎng)eigh綜合征；基因檢測(cè)方面在血液中發(fā)現(xiàn)mtDNA的8993T>C突變，突變率99.52%，故診斷為L(zhǎng)eigh綜合征。Leigh綜合征預(yù)后差[11]，隨著Leigh綜合征的mtDNA和基因的進(jìn)一步研究，使人們對(duì)于其分子發(fā)病機(jī)制，遺傳規(guī)律有了一定的了解和認(rèn)識(shí)，提高了臨床診斷水平，但Leigh綜合征病因復(fù)雜多樣，與多基因相關(guān)，目前仍無(wú)有效的治療方法，患兒最終死亡于呼吸障礙。

[1] Leigh D.Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1951,14(3):216-221.

[2] DiMauro S, De Vivo DC.Genetic heterogeneity in Leigh syndrome[J].Ann Neurol,1996,40(1):5-7.

[3] Koenig MK.Presentation and diagnosis of mitochondrial disorders in children[J]. Pediatr Neurol,2008,38(5):305-313.

[4] 張堯，楊艷玲，秦炯.丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺陷與疾病[J].臨床兒科雜志，2006，24(12)：956-958.

[5] Chol M, Lebon S, Bénit P, et al. The mitochondrial DNA G13513A MELAS mutation in the NADH dehydrogenase 5 gene is a frequent cause of Leigh-like syndrome with isolated complex I deficiency[J]. J Med Genet，2003，40(3):188-191.

[6] Ostergaard E, Hansen FJ, Sorensen N, Duno M，et al. Mitochondrial encephalomyopathy with elevated methylmalonic acid is caused by SUCLA2 mutations[J]. Brain，2007，130(Pt 3):853-861.

[7] Carelli V, Baracca A, Barogi S, et al. Biochemical-clinical correlation in patients with different loads of the mitochondrial DNA T8993G mutation[J]. Arch Neurol，2002，59(2):264-270.

[8] 陳志曄,馬林. Leigh綜合征的MRI表現(xiàn)[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2011,19(11):839-843.

[9] 陳健,鄒麗萍.兒童線(xiàn)粒體腦病的臨床和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)及其預(yù)后[J].臨床兒科雜志，2014,32(11):1020-1023.

[10]魏瓊,劉亞蒙,歐陽(yáng)穎. Leigh綜合癥和Leigh樣綜合癥研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2009,6(3):146-149.

[11]Piao YS, Tang GC, Yang H, et al. Clinico-neuropathological study of a Chinese case of familial adult Leigh syndrome[J]. Neuropathology，2006，26(3):218-221.

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1674-3865(2017)05-0459-02

2016-12-13)

(本文編輯：劉穎)

222000 江蘇 連云港，連云港市第二人民醫(yī)院兒科

周紅亮(1980-)，男，主治醫(yī)師。研究方向：小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.05.032