吳鋼+蔡端

摘 要 20%的結(jié)直腸癌（CRC）病人在初診時(shí)即為Ⅳ期疾病，這些病人中75%～90%合并不可切除的肝轉(zhuǎn)移（CRLM）。CRLM是CRC治療的難點(diǎn)，也是其最主要的死亡原因。對(duì)于轉(zhuǎn)化治療失敗，肝轉(zhuǎn)移腫瘤始終無法切除的CRLM病人，原發(fā)灶出現(xiàn)出血、梗阻或穿孔等并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)姑息性手術(shù)治療。但是，對(duì)于無癥狀或癥狀輕微的原發(fā)腫瘤，其治療策略仍然存在爭(zhēng)議。傳統(tǒng)的治療理念認(rèn)為，對(duì)選擇的始終無法切除的CRLM病人姑息性切除原發(fā)性腫瘤，然后進(jìn)行全身化療，可以使病人的生存受益，并可避免因并發(fā)癥而急診手術(shù)的必要性。但是，亦有研究認(rèn)為隨著聯(lián)合化療和靶向藥物的聯(lián)合使用，可以很好地控制腸道原發(fā)病灶，而無需手術(shù)治療，除非出現(xiàn)與之相關(guān)的并發(fā)癥。目前尚無針對(duì)該問題的RCT研究提供Ⅰ級(jí)證據(jù)支持哪種方法對(duì)無癥狀的、始終無法切除的CRLM帶來額外的生存受益。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 姑息性 外科 化療

中圖分類號(hào)：R735.3； R730.56 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）19-0041-05

Palliative excisional surgery for primary colorectal cancer in patients with unresectional live metastases

WU Gang*， CAI Duan

（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Twenty percent of patients with colorectal cancer have stage IV disease at their diagnosis， in which 75%-90% have unresectable metastases. CRLM is the difficulty of CRC treatment， and the most important cause for death. For patients with unresectable liver metastases who fail to undergo conversion therapy， primary tumors should be surgically removed when primary complications such as bleeding， obstruction or perforation occur. However， the treatment strategies for asymptomatic or mild primary tumors remain to be controversial. According to the traditional concept of treatment， palliative resection of the primary tumor in selected asymptomatic or minimally symptomatic patients with stage IV colorectal cancer should be performed and then undergo systemic chemotherapy， which is associated with longer survival and can reduce the likelihood of complications from the primary tumor and avoid the need for emergency procedures. Some studies reported that the combination chemotherapy and targeted drug could control the primary tumor without palliative surgery， unless there were complications associated with primary tumor. There is no grade I evidence available for the RCT study on this subject， which supports an additional survival benefit for asymptomatic CRLM primary tumors that are always unresectable.

KEY WORDS colorectal cancer liver metastases； palliative； surgery； chemotherapy

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，全球每年CRC的新發(fā)病例約120萬，死亡病例超過60萬[1]。在我國(guó)CRC的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，其每年的遞增速度快于全球平均值。肝臟是CRC最常見的轉(zhuǎn)移部位，超過50%的CRC病人在其病程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[2]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLM）是CRC治療的難點(diǎn)，也是其最主要的死亡原因。約20%的CRC病人初診時(shí)即為Ⅳ期疾病，其中75%～90%合并不可切除的肝轉(zhuǎn)移，并且需要姑息性治療[3]。2007年—2011年瑞典的一項(xiàng)CRLM研究顯示，27 990例CRC中，4 243例為同時(shí)性CRLM（15.2%），其中1 094例（25.8%）同時(shí)合并發(fā)肺轉(zhuǎn)移，在3 149例肝轉(zhuǎn)移病人中，556例（17.8%）接受了肝切除[4]。初始治療時(shí)超過80%的同時(shí)性CRLM無法手術(shù)根治，雖然通過轉(zhuǎn)化治療可以使部分初始無法切除的肝轉(zhuǎn)移最終接受了肝切除[5]，但是，大多數(shù)的同時(shí)性CRLM始終無法手術(shù)根治。對(duì)于這些病人，梗阻、出血和穿孔是其原發(fā)腫瘤最常見的并發(fā)癥。這些并發(fā)癥往往危及生命，并且明顯影響病人的生活質(zhì)量[6]。endprint

對(duì)于始終無法切除的CRLM，當(dāng)原發(fā)腫瘤無癥狀或癥狀輕微時(shí)，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，對(duì)選擇的病人行姑息性手術(shù)切除原發(fā)腫瘤，然后進(jìn)行全身化療，可以使病人生存受益，并能預(yù)防和緩解原發(fā)腫瘤引起的致命性并發(fā)癥[7]。而另一些研究認(rèn)為，當(dāng)原發(fā)腫瘤分化較好，對(duì)化療的初始反應(yīng)良好時(shí)，原發(fā)腫瘤的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低，而原發(fā)腫瘤的切除可能存在不必要的手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，這些病人的姑息性手術(shù)應(yīng)保留至發(fā)生并發(fā)癥時(shí)。另有證據(jù)表明，新的聯(lián)合化療和靶向治療方案可以減小肝轉(zhuǎn)移灶以及原發(fā)腫瘤的大小，從而潛在地降低了腸梗阻等并發(fā)癥的可能性，并可延長(zhǎng)病人生存期[8-9]。我們對(duì)始終無法切除的CRLM姑息性治療策略進(jìn)行討論，并分析目前對(duì)治療方法存在爭(zhēng)議的主要原因。

1 無癥狀的CRLM原發(fā)腫瘤的外科姑息性切除

雖然通過轉(zhuǎn)化治療可以使部分初始無法切除的肝轉(zhuǎn)移最終接受肝切除，但是，因?yàn)檗D(zhuǎn)化率較低，大部分CRLM病人面臨著肝轉(zhuǎn)移腫瘤始終無法切除的難題，如何進(jìn)一步姑息治療，以期延長(zhǎng)病人生存和改善生活質(zhì)量成為臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)[10]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，對(duì)有選擇的無法切除的CRLM病人，切除原發(fā)性腫瘤，然后進(jìn)行全身化療，可以延長(zhǎng)病人生存期。支持這種方法的依據(jù)主要包括：①姑息性切除原發(fā)腫瘤后，使腫瘤負(fù)擔(dān)減小，可以更好地增加對(duì)術(shù)后化療的反應(yīng)，并可能對(duì)生存帶來收益[11]；②原發(fā)腫瘤的增長(zhǎng)可以導(dǎo)致腸梗阻、穿孔和出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，而姑息性切除原發(fā)腫瘤可以在避免這些并發(fā)癥的同時(shí)，明顯減少發(fā)生并發(fā)癥而需急診手術(shù)的必要性，而且急診手術(shù)的并發(fā)癥和手術(shù)死亡率均較高[6]。因此，切除原發(fā)腫瘤有望達(dá)到最佳的姑息治療效果，并可以提高病人的生活質(zhì)量[12]；③原發(fā)腫瘤的切除降低了發(fā)生額外轉(zhuǎn)移性疾病的機(jī)會(huì)，并可能使病人的生存受益；④切除無癥狀原發(fā)腫瘤還可以在一定程度上預(yù)防或延緩致殘性疾患，如體重減輕、疼痛、腫瘤梗阻導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)消耗和出血性貧血等[13]；⑤姑息性手術(shù)也提供了潛在的好處，探查腹腔可以明確是否同時(shí)合并腹膜轉(zhuǎn)移等其他轉(zhuǎn)移，從而使臨床分期更加準(zhǔn)確[14]。

一項(xiàng)包含1 062例病人的薈萃分析顯示，對(duì)于原發(fā)腫瘤無癥狀或存在輕微癥狀的肝轉(zhuǎn)移始終無法切除的CRC病人，相比未接受手術(shù)者，切除原發(fā)性腫瘤大約有6個(gè)月的生存優(yōu)勢(shì)（P<0.001）[6]。初始治療接受全身化療的病人，化療期間原發(fā)腫瘤常見的并發(fā)癥是腸梗阻（5.6%～29%）和出血（3%～5%），而化療的病人往往有更多的與原發(fā)腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥，比姑息切除原發(fā)腫瘤的病人高7.3倍（P=0.008），這些病人往往因并發(fā)癥而急診手術(shù)并終止化療[6]。在Konyalian等[15]的回顧性隊(duì)列研究中，比較了62例原發(fā)腫瘤切除和47例非手術(shù)切除病例的治療結(jié)果。后者的主要方法包括預(yù)防性造口、旁路、腸腔內(nèi)支架置入和腸腔狹窄處激光開通術(shù)等。兩組術(shù)后均使用輔助放化療。與以往的研究不同，兩組都包含有癥狀的和無癥狀的病人。調(diào)整多變量后，切除組有明顯的生存獲益（375 d vs 138 d，P<0.000 1）。

在CAIRO研究中，258例接受原發(fā)腫瘤切除，141例選擇化療。切除組和化療組的總體生存（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別是l6.7個(gè)月和11.4個(gè)月以及6.7個(gè)月和5.9個(gè)月，結(jié)果的差異具有顯著性（P<0.05）。CAIRO2研究中，原發(fā)腫瘤切除組和化療組的病人分別是289例和159例，兩組的OS和PFS分別為20.7個(gè)月和13.4個(gè)月以及10.5個(gè)月和7.8個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素分析顯示，原發(fā)腫瘤切除是影響OS的一個(gè)非常重要的預(yù)后因素[16]。

Lin等[17]在2011年的ASCO年會(huì)上報(bào)告了1989年—2008年間美國(guó)加州癌癥注冊(cè)中心登記的12 239例Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，其中9 373例（76.6%）接受了原發(fā)腫瘤切除，2 866例（23.4%）未切除原發(fā)腫瘤，兩組病人的中位生存時(shí)間（median survival time，MST）分別是18個(gè)月和9個(gè)月（P<0.01），兩組的中位總體生存時(shí)間分別是17個(gè)月和8個(gè)月（P<0.01），原發(fā)腫瘤切除組均明顯高于未手術(shù)組病人。

2 影響姑息性切除原發(fā)腫瘤病人預(yù)后的相關(guān)因素

針對(duì)適宜接受原發(fā)腫瘤切除的病人，重要的是確定影響手術(shù)預(yù)后的因素。切除原發(fā)腫瘤可獲得更準(zhǔn)確的臨床分期，因?yàn)閷?duì)腹腔的探查常?？梢澡b別和發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移灶。2010年Aslam等[18]報(bào)道了一組920例Ⅳ期CRC病人的10年隨訪研究，結(jié)果顯示原發(fā)灶切除組病人的中位總體生存期14.5個(gè)月，明顯高于原發(fā)灶未切除病人的5.83個(gè)月（P<0.01）。多因素分析顯示，對(duì)于選擇的病人原發(fā)腫瘤接受手術(shù)切除是影響其總體生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而年齡、原發(fā)灶局部侵犯、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)以及肝臟受累的程度對(duì)預(yù)后均有影響。Vibert等[19]報(bào)告了80例不可切除的肝轉(zhuǎn)移病人行姑息性原發(fā)腫瘤切除術(shù)，對(duì)預(yù)后進(jìn)行了多因素分析，結(jié)果提示75歲以上和肝功能損害（血清肝酶升高）的病人與術(shù)后3個(gè)月死亡率較高有關(guān)，因此，對(duì)于這類病人，他們認(rèn)為如果合適的話可以考慮化療，而不是姑息性手術(shù)。

Yun等[20]回顧性分析了503例姑息性切除的病人，發(fā)現(xiàn)生存預(yù)測(cè)因子包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、腫瘤分化程度、原發(fā)腫瘤的切除和化療的使用。Rosen等[21]回顧性分析了125例進(jìn)行剖腹探查的Ⅳ期患者。他們發(fā)現(xiàn)，年齡超過65歲，原發(fā)腫瘤局部擴(kuò)散，彌漫性兩葉肝轉(zhuǎn)移的病人生存時(shí)間下降。這些因素的存在也與并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加有關(guān)，潛在地阻礙了與手術(shù)相關(guān)的任何受益。Yamamura等[22]回顧性分析73例不能手術(shù)切除的同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，他們認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移程度和淋巴結(jié)數(shù)目是決定病人生存最重要的因素。Stelzner等[23]研究了影響Ⅳ期病人行原發(fā)腫瘤切除術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素，病人的一般情況、ASA分級(jí)、CEA水平、轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷、原發(fā)腫瘤的分化程度和化療都是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。大多數(shù)研究表明，超過50%～75%的肝腫瘤負(fù)荷是一個(gè)非常不利的預(yù)后的因素，而腹膜及大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的也與預(yù)后密切相關(guān)[3]。endprint

3 化療和靶向治療

大量研究認(rèn)為隨著聯(lián)合化療和靶向治療的進(jìn)步，對(duì)有選擇的肝轉(zhuǎn)移始終無法切除的病人，原發(fā)腫瘤無需手術(shù)切除原發(fā)腫瘤，直至出現(xiàn)梗阻、穿孔及出血等并發(fā)癥。另一方面，一些研究的結(jié)果表明，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移始終無法切除的病人，在化療期間原發(fā)腫瘤發(fā)生并發(fā)癥的機(jī)會(huì)并不高。初始化療是安全的，病人對(duì)化療的總體反應(yīng)率約為70%。大于90%的最初接受全身化療的病人，始終無需急診手術(shù)治療原發(fā)腫瘤導(dǎo)致的并發(fā)癥。但是，晚期CRLM術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率分別高達(dá)21%和16%，明顯高于常規(guī)結(jié)直腸癌手術(shù)。此外，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，原發(fā)腫瘤切除后，反過來有可能提高轉(zhuǎn)移細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖能力[24-25]。

一項(xiàng)納入233例轉(zhuǎn)移灶始終不可切除的CRC病人的前瞻性研究結(jié)果顯示，在接受一線化療后，只有16例（7%）病人因原發(fā)腫瘤梗阻或者穿孔需行急診手術(shù)，10例（4%）病人因原發(fā)腫瘤相關(guān)的癥狀需要放置支架或放療等非手術(shù)干預(yù)，而全組病人的中位生存期達(dá)18個(gè)月，因此，研究者認(rèn)為這類病人最合適的治療方式是化療，而無需切除原發(fā)病灶[24]。McCahill等[26]針對(duì)不可切除CRLM病人是否應(yīng)初始切除原發(fā)灶的問題，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心Ⅱ期臨床對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，未切除原發(fā)腫瘤的病人采取mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗治療，其MST可達(dá)19.9個(gè)月，值得注意的是，在一線全身化療起始的1至2周，病人的癥狀就會(huì)有所改善，這項(xiàng)研究結(jié)果有重要的臨床參考意義。提示如果原發(fā)灶無明顯嚴(yán)重的癥狀，似乎沒有必要常規(guī)行原發(fā)灶姑息性切除。因?yàn)樵l(fā)灶保持完整而未切除的病人，很少出現(xiàn)以上并發(fā)癥。相反，切除原發(fā)腫瘤可能會(huì)延誤病人全身化療的起始時(shí)間。

一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，化療可以延長(zhǎng)生存率，增加無癥狀期，并減少無癥狀的晚期CRC病人的疾病進(jìn)展，原發(fā)腫瘤切除造成的化療延遲可能降低其療效。但是，值得注意的是，對(duì)所選擇的病人而言，切除原發(fā)腫瘤可能在事實(shí)上提高了化療的反應(yīng)率。這種受益已在腎癌及卵巢惡性腫瘤合并轉(zhuǎn)移時(shí)，切除原發(fā)腫瘤的治療中得到證實(shí)。未來的前瞻性研究中，需要評(píng)估這種治療模式是否同樣適用于CRC[6，12]。

4 原發(fā)腫瘤治療策略不一致的原因分析

目前尚無充足證據(jù)支持對(duì)于始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移病人，化療或切除無癥狀的原發(fā)腫瘤并聯(lián)合化療能夠帶來額外的生存獲益，尚無針對(duì)該問題的RCT研究，即沒有前瞻性、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告以提供Ⅰ級(jí)證據(jù)。目前文獻(xiàn)所報(bào)道的相關(guān)研究均為回顧性、非隨機(jī)對(duì)照或單臂研究。因此，化療或原發(fā)腫瘤的姑息性切除對(duì)CRLM生存影響的研究結(jié)果不一致，切除后能否為后續(xù)全身化療提供生存受益尚存在爭(zhēng)議[6]。薈萃分析僅限于獲得的回顧性數(shù)據(jù)，其本身并不能消除固有的、回顧性研究的局限性，因此，從生存數(shù)據(jù)很難得出強(qiáng)有力的結(jié)論。很多文獻(xiàn)的時(shí)間跨度大，病人接受手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)無法量化和統(tǒng)一。因此，很難評(píng)估姑息性切除原發(fā)腫瘤對(duì)延長(zhǎng)患者生存、改善生活質(zhì)量的真正價(jià)值[27]。

盡管多數(shù)研究結(jié)果提示姑息性切除原發(fā)腫瘤后在一定程度上帶來了生存獲益，但在病例的選擇上存在較大偏倚，病人沒有被隨機(jī)分配到手術(shù)切除組或保守治療組，而是根據(jù)醫(yī)生各自的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不同的治療。而入組手術(shù)的病人，往往腫瘤負(fù)荷較低，一般情況較好和年齡較輕。由于這些選擇的差異，接受手術(shù)的病人可能有一個(gè)更好的預(yù)后，他們的生存優(yōu)勢(shì)是否與手術(shù)有直接的關(guān)系，值得商榷。

不可切除的CLM的定義通常是基于兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)：①技術(shù)因素，包括無法獲得所有病灶完全切除，保留至少20%～25%殘余肝體積以保證足夠的血流供給和回流及膽汁的排泌；②生物學(xué)因素，主要取決于CRLM特征（數(shù)量、直徑和位置），目前尚無公認(rèn)的不可切除的標(biāo)準(zhǔn)。因此，在臨床實(shí)踐中不可切除的CRLM是由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）對(duì)每一個(gè)病人評(píng)估后決定的，不同的研究之間存在差別，勢(shì)必造成結(jié)果的差異[7]。

5 有癥狀的原發(fā)腫瘤的外科治療

CRLM原發(fā)腫瘤最常見的并發(fā)癥包括梗阻、出血，穿孔、腹膜炎及瘺管形成等。據(jù)報(bào)道，腸梗阻的發(fā)生率在10%～29%之間。而化療的病人更可能發(fā)生與原發(fā)腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥[3]，其發(fā)生原發(fā)腫瘤并發(fā)癥的可能性增加7.3倍，而且絕大多數(shù)病人需要手術(shù)治療。初次化療病人的腸道并發(fā)癥往往導(dǎo)致急診手術(shù)，且旁路手術(shù)和造口率更高[6]。

不容忽視的是，同時(shí)性結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤發(fā)生并發(fā)癥時(shí)，急診手術(shù)并發(fā)癥和死亡率均較高。多項(xiàng)研究提示急診手術(shù)合并5%～8%的并發(fā)癥發(fā)生率和20%～45%的圍手術(shù)死亡率，而傷口感染是最常見的并發(fā)癥[6]。Stelzner等[23]報(bào)告因原發(fā)腫瘤出現(xiàn)并發(fā)癥而行急診手術(shù)時(shí)，其圍手術(shù)死亡率高達(dá)27.8%，而CRLM常規(guī)手術(shù)的死亡率僅為7.3%（P=0.002）。急診手術(shù)的死亡率高和手術(shù)并發(fā)癥多，將嚴(yán)重?fù)p害病人的生存[6]。

就CRLM原發(fā)灶初始切除的適應(yīng)證，NCCN專家組及我國(guó)的指南推薦，對(duì)于不可切除的同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移病人，在原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，考慮姑息性手術(shù)切除原發(fā)腫瘤[28]。對(duì)于有梗阻癥狀病人，亦可采取如下治療策略：造口手術(shù)或支架置入以解除梗阻，同時(shí)輔助化療和放射療法等。同樣，若存在其他合并癥如大出血、嚴(yán)重貧血、腸穿孔等，以及原發(fā)灶對(duì)預(yù)后有較大影響時(shí)，應(yīng)行原發(fā)灶姑息性切除[29]。手術(shù)后繼而全身化療（或加用肝動(dòng)脈灌注化療），可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向治療。

6 結(jié)論

對(duì)于始終無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人，當(dāng)原發(fā)灶無癥狀或癥狀輕微時(shí)，是否切除原發(fā)灶目前仍有爭(zhēng)議。在目前缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)的情況下，很難得出其最佳治療策略。對(duì)選擇的病人，姑息性切除無癥狀的原發(fā)腫瘤可能帶來生存受益。沒有證據(jù)表明手術(shù)切除引起的化療延遲會(huì)降低生存率。原發(fā)腫瘤切除后可以減少因并發(fā)癥而需要的急診手術(shù)。在臨床實(shí)踐中，進(jìn)展期疾病的治療均需要一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的個(gè)體化治療方案。當(dāng)原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔等風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮姑息性手術(shù)切除原發(fā)灶。而對(duì)于身體狀況差，無法耐受手術(shù)、化療的病人，應(yīng)考慮以對(duì)癥姑息治療為主。endprint

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