朱中生 胡家慶 吳新東 蔡振榮 鐘澤 莊曉華 童鐸

·論著·

血清金屬蛋白酶-2水平與冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄的關(guān)系

朱中生1胡家慶1吳新東*2蔡振榮1鐘澤2莊曉華1童鐸2

研究血清金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平與冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄的關(guān)系。方法選取PCI（percutaneous coronary intervention）術(shù)患者200例為研究對(duì)象。留取患者術(shù)前和術(shù)后24小時(shí)血液樣本并測(cè)定MMP-2血清水平。術(shù)后8至12個(gè)月通過(guò)血管造影確定是否再狹窄。結(jié)果 行PCI術(shù)患者17例發(fā)生再狹窄。術(shù)后再狹窄患者血清MMP-2水平明顯高于非再狹窄組患者（P＜0.05）。討論 PCI術(shù)后患者血清MMP-2水平升高增加支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，可根據(jù)患者血清MMP-2水平評(píng)估PCI術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療術(shù)； 再狹窄； 金屬蛋白酶-2（MMP-2）

PCI（percutaneous coronary intervention）即經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療術(shù)是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的治療冠心病患者罪犯血管開(kāi)通最有效的再灌注方法，但冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄問(wèn)題一直是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題。細(xì)胞外基質(zhì)作為血管壁的主要成分在血管的病理生理過(guò)程中起重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡異常與機(jī)體多種病理過(guò)程，如血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化等關(guān)系密切［1］。有研究證實(shí)細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)膜平滑肌增殖可促進(jìn)血管再狹窄的發(fā)生和進(jìn)展［2］。又有研究證實(shí)過(guò)度分泌的MMP-2通過(guò)降解纖維帽內(nèi)的膠原，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂［3］。但MMP-2在冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄進(jìn)程中所起的作用知之甚少。因此，本文旨在初步探討MMP-2對(duì)冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄的影響。

材料與方法

1.研究對(duì)象：病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：選取2012年1月至2013年8月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附二附醫(yī)院建德分院心血管內(nèi)科住院并第一次行PCI（percutaneous coronary intervention）支架術(shù)的患者200例為研究對(duì)象。人選條件如下：（1）冠狀動(dòng)脈造影顯示左前降支、左回旋支、粗大第一對(duì)角支或右冠狀動(dòng)脈中有1～2支血管病變狹窄＞80%以上；（2）至少有一支血管行PCI術(shù)；（3）術(shù)后均按照指南應(yīng)用拜阿司匹林片 300 mg／d，3 d后改為 100 mg／d，術(shù)后波立維片75 mg／d，服用一年，低分子肝素 0.4 mg（1～2次／d，連用3～5 d）。（3）術(shù)后1年復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性休克；（2）患有其它系統(tǒng)嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、腎功能衰竭等，明顯影響患者預(yù)期壽命；有全身系統(tǒng)免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病患者；（3）PCI術(shù)后再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征，肌鈣蛋白（＋）；（4）復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影顯示原PCI靶血管外新出現(xiàn)的血管狹窄；（5）1年內(nèi)失訪的患者；（6）術(shù)后未規(guī)律服用雙抗藥物；（7）不愿意接受造影者。

作者單位：201399 復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院1；311600 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院建德分院心血管內(nèi)科2

2.方法：應(yīng)用采用荷蘭飛利浦公司血管造影機(jī)，標(biāo)準(zhǔn)Judkins法作選擇性冠狀動(dòng)脈影，造影結(jié)果由兩名心內(nèi)科副主任醫(yī)師采用定量分析法（QCA）獨(dú)自分析、判斷，取兩者結(jié)果平均值，≥50%者定義為再狹窄。分別抽取患者PCI術(shù)前和術(shù)后24小時(shí)靜脈血，并于－70℃保存。MMP-2抗原采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)。酶聯(lián)免疫試劑盒由上海騫億生物科技有限公司提供。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用 SPSS11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)量結(jié)果兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.再狹窄組（17例）和非在狹窄組（183例）。兩組患者的一般臨床特征無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.兩組患者的血管造影及介入治療特征無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

3.術(shù)后再狹窄組血清MMP-2水平明顯高于非再狹窄組患者（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1

表2

表3

討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，常常被稱為“冠心病”。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全世界每年有大約超過(guò)200萬(wàn)冠心病患者需要進(jìn)行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管成形（PTCA），70%的PTCA需要置入血管支架。由于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療手術(shù)（PCI）的迅速發(fā)展，對(duì)冠心病的治療效果大大提高，但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄是醫(yī)生面臨的棘手問(wèn)難題。

血管重塑是PCI后再狹窄的發(fā)生機(jī)制之一［4］。血管重塑是細(xì)胞增殖、遷移、壞死以及細(xì)胞外基質(zhì)生成，分解所致的動(dòng)態(tài)血管構(gòu)形變化過(guò)程，且與局部血管活性物質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)刺激等因素有著密切關(guān)系［5］。蛋白酶（MMP）是一組由巨噬細(xì)胞和其他多種細(xì)胞分泌的內(nèi)肽酶家族，激活后可以降解所有細(xì)胞外基質(zhì)成分［6］。細(xì)胞外基質(zhì)作為血管壁的主要成分在血管的病理生理過(guò)程中起重要作用［7］。細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡異常與機(jī)體多種病理過(guò)程，如血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化等關(guān)系密切［8-9］。當(dāng)粥樣硬化斑塊形成后，局部缺血可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMPs，使血管內(nèi)皮的通透性增高，脂蛋白樣顆粒沉積在內(nèi)皮下間隙，通過(guò)氧化酶作用生成使血管內(nèi)皮的通透性進(jìn)一步增加，血小板與血管壁的糖蛋白受體結(jié)合，活化內(nèi)皮細(xì)胞，使黏附因子及各種趨化因子產(chǎn)生更多，引起單核淋巴細(xì)胞遷入動(dòng)脈內(nèi)膜，成為泡沫細(xì)胞［10］。在正常動(dòng)脈壁組織中只含有少量MMP-2，粥樣斑塊形成過(guò)程中，MMP-2的生成明顯增加，脂質(zhì)條中的表達(dá)量明顯高于動(dòng)脈中膜的表達(dá)量。我們發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后再狹窄的患者M(jìn)MP-2在外周血聚積的更為明顯，提示PCI術(shù)后經(jīng)治療的冠狀動(dòng)脈可能發(fā)生了一系列結(jié)構(gòu)重塑，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究以明確。

綜上所述，PCI術(shù)后患者血清MMP-2水平升高增加支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，可根據(jù)患者血清MMP-2水平評(píng)估PCI術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。

［1］Ambrose JA，Marttinez EE.A new paradigm for plaque stabilization.Circulation［J］，2002，105（16）：2 000-004.

［2］Holmes DR，Lcon MB，Moses JW，et al.Analysis of1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial：a randomized trial of asirolimus eluting stent versus a standard stent in patients［J］.Circulation，2004，109：634-640.

［3］于瀅，楊向紅.（基質(zhì)金屬蛋白酶與動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊破裂的關(guān)系［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2003，11（6）：592-595.

［4］Losordo DW，Isner JM，Dias-Sandoval LJ.Endothelial recovery：the next target in restenosis prevention［J］.Circulation，2003，107（21）：2635-2637.

［5］Conte MS，Vanmeter GA，AKST LM，et a1.Endothelial cell seeding influences lesion development following arterial injury in the cholestero1-fed rabbit［J］.Cardiovasc Res，2002，53（2）：502-511.

［6］Crisby M，Nordin-Fredriksson Shah PK.Pravastatin treatment increase collagen content and decrease lipid content，inflammation，metalloproteinases，and cell death in human carotid plaques：implications for plalque stabilization［J］.Circulation，2001，103（7）：926-933.

［7］Kearney M，Pieczek A，HALEY L，et a1.Histopathology of instent restenosis in patients with peripheral artery disease［J］.Circulation，1997，95：1998-2002.

［8］XIAOJING W，LAN H，DAILIANG S，et al.Effects of endothelialceils growth states on the proliferation and migralion of vascular smooth muscural cells in vitro（English）.生理學(xué)報(bào)［J］，2003，55：554-559.

［9］KANNELWB，D′AGOSTINO RB，BELANGER AJ，et al.Longterm Influence of fibrinogen on initial and recurrent cardiovascular events in men and women［J］.Am JCardiol，1996，78：90-92.

［10］沈彥祥，孫智睿，蒼春陽(yáng)冠心病患者血清中可溶性CD40L和基質(zhì)金屬蛋白酶-2、-9表達(dá)及相關(guān)性［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，04，032.

Relationship between the serum levels of m atrix metalloproteinase-2 and in-stent restenosis

Zhu Zhongsheng1，Hu Jia-qing1，Wu xindong2，Cai Zhengrong1，Zhong Ze2，Zhuang Xiaohua1，Tong Duo2.1 Shanghai pudong hospital affiliated to fudan university，201399 China；2 The second hospital affiliated to zhejiang university school of medicine，cardiovascular internal medicine building heart branch 311600 building heart，China

Ob jective The study aim was to determine the serum levels ofmatrixmetalloproteinase-2（MMP-2）for the developmentof in-stent restenosis（ISR）.Methods We studied 200 patientswho were treated with undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）.Blood was taken directly before and 24 h after stent implantation.The presence of ISR was initially evaluated by clinicalmeans after eight to twelve months.Results17 patients developed angiographic ISR.The PCIincreased serum activity ofMMP-2 only in patients with ISR（P＜0.05）.ConclusionsThe elevated levels of MMP-2 increased the rate of in-stent restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）.According to the serum levels of MMP-2 in patients，maybe we can infer whether the patientswill develop in-stent restenosis.

Percutaneous coronary intervention； Restenosis； Matrixmetalloproteinase-2

DOI

浙江省建德市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2013K03）

朱中生，胡家慶，吳新東，等.血清金屬蛋白酶-2水平與冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄的關(guān)系［J／CD］.中華心臟與心律電子雜志，2017，5（2）：115-117.