楊榮強(qiáng)++崔正軍

[摘要]異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)作為新型生物材料，是通過物理、化學(xué)及生物方法去除動(dòng)物（目前主要為豬）皮膚組織的表皮細(xì)胞以及真皮層內(nèi)的細(xì)胞成分，保留膠原等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和基底膜而制成。相關(guān)研究表明其具有快速血管化，低抗原性且性質(zhì)較穩(wěn)定等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床。本文就異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)的特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用作一綜述。

[關(guān)鍵詞]異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)；制備方法；相容性；臨床應(yīng)用

[中圖分類號(hào)]R318.08 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2017）09-0132-04

Clinical Application and Research Progress of Xeno-genic Acellular Dermal Matrix

YANG Rong-qiang，CUI Zheng-jun

（Department of Burn and Repair Reconstruction Surgery，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450002，Henan，China）

Abstract： The xenogenic acellular dermal matrix（Xeno-ADM）， a new biomaterial， remove epidermal cells and the cellular components of the dermal layer of the skin （now mainly pig） by physical， chemical and biological methods. Collagen，other extracellular matrix proteins and basement membrane are reserved in Xeno-ADM. Related studies have shown that ADM has the characteristics of rapid vascularization， low antigenicity and stable nature， and has been widely used in clinical treatment. The characteristics and clinical applications of xenogenic acellular dermal matrix are reviewed in this paper.

Key words： xenogenic acellular dermal matrix；manufacture method；compatibility； clinical application

由于異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（Xenogenic acellular dermal matrix， Xeno-ADM ）以下稱為ADM，在制備過程中去除了表達(dá)抗原的細(xì)胞成分，抗原性下降，排異反應(yīng)減弱。而非細(xì)胞成分的存在使得ADM具備了一定程度膠原成分的三維結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性，并且在組織成分上與自體真皮組織具有一定的相容性。上述結(jié)構(gòu)的存在為成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞重新定植和血管重建提供了良好的支架作用，從而使得再生的成纖維細(xì)胞保持產(chǎn)生成熟基質(zhì)的能力，而基底膜的存在非常有利于表皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖與分化。目前ADM已經(jīng)成為整形外科、口腔科、眼科以及燒傷科等臨床工作中廣泛應(yīng)用的生物材料?，F(xiàn)對(duì)其特點(diǎn)及臨床應(yīng)用作一綜述。

1 ADM的制備

ADM的制備方法有很多，其主要目的在于去除產(chǎn)生炎癥-免疫反應(yīng)的免疫原性成分，最大限度的保留完整的膠原網(wǎng)狀支架。隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，ADM的制作工藝也在不斷改進(jìn)，目前常用的制備方法主要包括：DispaseⅡ—Triton、高滲鹽水—SDS（十二烷基硫酸鈉）以及反復(fù)凍融法配合超聲震蕩法等方法。

1.1 DispaseⅡ—Triton法[1]：將異種動(dòng)物的皮膚置于2.5U/ml的DispaseⅡ溶液中作用48h，使表皮與真皮組織分離，并且分解真皮組織內(nèi)的IV型膠原和纖維粘蛋白，同時(shí)基底膜以及毛囊、汗腺周圍的結(jié)締組織遭到破壞。后浸于0.5%的Triton溶液中24h，而Triton作為作為一種常用非離子型的表面活性劑，其主要作用是結(jié)合膜蛋白破壞細(xì)胞膜的完整性，從而使細(xì)胞溶解，目前應(yīng)用的Triton主要為Triton-X 100。此法制備的ADM細(xì)胞清除率較高，但對(duì)基底膜的破壞程度較大，不利于移植后的再上皮化。

1.2 高滲鹽水—SDS法[2]：將皮膚組織置于1mol/L的NaCl溶液中保存24h，利用鹽水的高滲透性破壞錨著細(xì)絲與基底細(xì)胞之間的半橋粒，從而使表皮與真皮分離。后于室溫下浸于0.5%的SDS溶液中震蕩1h，SDS作為一種陰離子表面活性劑，可以清除真皮組織中的細(xì)胞成分。此法制備的ADM細(xì)胞成分少，基底膜比較完整，但Ⅳ型膠原、HLA-DR含量較高，因此抗原性較高。

1.3 反復(fù)凍融法配合超聲震蕩法[3]：將異種皮膚置于液氮中反復(fù)凍融3次，每次5min，然后于3%的鹽水中浸泡30min后置于超聲振蕩儀中洗脫72h。此法制備的ADM物理性能高，保留了完整的真皮基質(zhì)，同時(shí)細(xì)胞成分含量低。

1.4 輔助技術(shù)：為了提高ADM的性能在上述制備方法的基礎(chǔ)上增加了一定的輔助技術(shù)。

1.4.1 與交聯(lián)劑聯(lián)合：目前常用的交聯(lián)劑主要為戊二醛，國(guó)內(nèi)的姜篤銀[4]等人在1999年就提出經(jīng)戊二醛交聯(lián)后的ADM其組織抗原性顯著下降，并且抗降解的性能明顯增強(qiáng)，并認(rèn)為這是由于戊二醛的“占位性”現(xiàn)象，而這種“占位性”的本質(zhì)可能就是醛基（—CHO）的毒性作用[5]。同時(shí)通過實(shí)驗(yàn)證明[6]將ADM與戊二醛交聯(lián)后能有效地防止異種移植物的超急性排斥反應(yīng)， 發(fā)揮真皮支架作用、減輕遲發(fā)性異種排斥反應(yīng)。之后車鵬程[7]等人通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，通過戊二醛交聯(lián)10～15min既能降低ADM的免疫炎性反應(yīng)，減緩膠原降解，又可使交聯(lián)型ADM的細(xì)胞毒性降低至最低。此外邵陽[8]等人使用基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7）以及天然交聯(lián)劑京尼平處理后，使用真空冷凍干燥方法制備得到的低免疫原性的ADM具有細(xì)胞毒性低，細(xì)胞相容性好等特點(diǎn)。同時(shí)，安祥蓮[9]等人使用戊二醛將羧甲基殼聚糖與脫細(xì)胞真皮基質(zhì)進(jìn)行交聯(lián)，制備的ADM不但具有一定的抗菌性能還具備良好生物相容性。endprint

1.4.2 NaOH處理：孫紅[10]等人采用高滲鹽溶液（NaOH）消蝕法制備ADM，使用此方法制備的ADM免疫原性低，無明顯排斥反應(yīng)，組織相容較好。王靈平[11]等則發(fā)現(xiàn)在常規(guī)制備步驟前使用NaOH預(yù)處理，此法制備的ADM不僅具有良好的理化性能，還大大提高了ADM的孔隙率。同時(shí)夏建春[12]通過實(shí)驗(yàn)證明NaOH消蝕處理16h 即可去除真皮內(nèi)的細(xì)胞成分，彈性纖維的含量減少而膠原纖維形態(tài)完整，排列正常，保留了基本的真皮結(jié)構(gòu)，其免疫原性低，無明顯排斥反應(yīng)，組織相容性較好，但此法制備的ADM基膜成分和結(jié)構(gòu)破壞較重。

2 移植后的轉(zhuǎn)歸及變化

ADM植入后在機(jī)體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸及變化也是臨床研究的重點(diǎn)。膠原纖維作為ADM的主要成分，其主要包括I型膠原纖維及Ⅲ型膠原纖維。而真皮組織內(nèi)的彈力蛋白則在制備過程中明顯減少。在ADM植入機(jī)體后基質(zhì)成分不斷變化，逐漸完成對(duì)組織的修復(fù)及改建。在ADM植入的初期成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞開始向真皮支架內(nèi)部延伸，并逐漸開始進(jìn)行改建。ADM的改建以膠原的降解與合成為主。部分學(xué)者認(rèn)為真皮基質(zhì)的改建在4～6周內(nèi)完成，此時(shí)膠原成分的降解與成纖維細(xì)胞的分泌達(dá)到平衡，新生膠原纖維與ADM原有膠原網(wǎng)架并存。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月在植入后的ADM中存在新生成纖維細(xì)胞、血管以及膠原纖維[13]。但也有學(xué)者認(rèn)為ADM的改建持續(xù)存在，直至被自身組織完全代替。而作為降解I型膠原纖維主要的蛋白酶，金屬蛋白酶-1（MMP-1）在ADM的轉(zhuǎn)歸中起著重要作用，不僅可以將I型膠原裂解為可降解的明膠成分，還可降解細(xì)胞外基質(zhì)有利于細(xì)胞的遷移[14]。Lindman等[15]通過實(shí)驗(yàn)證明MMP-2在ADM的降解以及改建中的作用更明顯。此外細(xì)胞免疫的過程中的釋放的血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 （FGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等對(duì)成纖維細(xì)胞的分化、成熟均具有促進(jìn)作用[16]。

3 組織相容性

相容性作為衡量生物材料的重要指標(biāo)之一，也是生物材料臨床應(yīng)用的中心話題之一。ADM發(fā)生排異反應(yīng)的主要原因是真皮內(nèi)的附件上皮細(xì)胞主要包括郎格漢斯細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞具有HLA-DR（+），CD-LA（+）抗原。而ADM的各種制備工藝的重點(diǎn)也是盡量去除細(xì)胞成分，提高ADM的相容性。研究發(fā)現(xiàn)影響ADM組織相容性的因素除了細(xì)胞成分產(chǎn)生的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)外，很大程度上取決于移植后血管化的程度，而ADM的孔隙率與孔徑的大小、各種細(xì)胞因子以及酶類都會(huì)對(duì)ADM血管化相容性產(chǎn)生影響。

3.1 孔隙率及孔徑大小對(duì)ADM相容性的影響：實(shí)驗(yàn)研究證明[17]ADM的孔隙率作為影響ADM的血管化的重要因素，合適的孔徑對(duì)于ADM的血管化至關(guān)重要。ADM植入后的血管化不但有利于活化支架材料、提高其抗感染能力，而且決定著其與宿主組織整合、重塑的生物學(xué)過程及后果。因此孔隙率已經(jīng)作為ADM的性能檢驗(yàn)的重要標(biāo)準(zhǔn)。而李文波[18]等則通過實(shí)驗(yàn)證明NaOH消蝕法制備ADM過程中隨著NaOH濃度變化，ADM的孔徑與孔隙率增大，并由此證明通過調(diào)節(jié)堿處理中堿液濃度可有效地調(diào)控ADM微結(jié)構(gòu)，從而獲得微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞相容性良好的ADM。梁黎明[19]等人則通過實(shí)驗(yàn)證明使用激光打孔技術(shù)在真皮基質(zhì)上制作出均勻密布的微孔，可以提高組織間液滲透率，促進(jìn)微血管再生，從而達(dá)到提高復(fù)合皮移植成活率和改善創(chuàng)面修復(fù)質(zhì)量的目的。

3.2 細(xì)胞因子及金屬酶對(duì)ADM相容性的影響：作為強(qiáng)效的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)劑，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）具有極強(qiáng)的促進(jìn)血管增生的能力可刺激內(nèi)皮細(xì)胞在體外形成血管樣結(jié)構(gòu)[20]。王建寧[21]等人則發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）作為促進(jìn)血管生成的刺激因子之一，在ADM血管化的過程中起著重要作用。除此之外酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（aFGF）也為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的刺激因子，但前者作用更強(qiáng)，并且具有多功能性[22]。研究表明在成纖維細(xì)胞植入ADM后，其分泌的各種細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮的遷移，促進(jìn)其血管化[23]。而基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1），作為細(xì)胞外基質(zhì)中降解膠原的主要酶類，在ADM早期血管化的過程中起到一定的作用，而TIMP-1作為MMP-1的組織抑制因子其含量也處于動(dòng)態(tài)變化，兩者之間含量變化也是影響ADM血管化的因素之一[20]。

4 臨床應(yīng)用

4.1 燒傷創(chuàng)面的治療：ADM作為真皮組織的代替物不僅能提高所移植韌厚皮片的韌性， 還能抑制肉芽組織生長(zhǎng)和瘢痕形成， 并且能夠顯著降低皮片收縮，在1995年，有國(guó)外學(xué)者報(bào)道[24]了異體真皮聯(lián)合自體薄皮的方法并取得成功。國(guó)內(nèi)的孫永華等人[25]通過實(shí)驗(yàn)證明脫細(xì)胞異體真皮和自體薄皮片同時(shí)移植成活率高，同時(shí)具有供皮區(qū)損傷小，恢復(fù)快，無瘢痕等特點(diǎn)，是修復(fù)深度燒傷創(chuàng)面的一種較好的覆蓋物。此后ADM聯(lián)合自體韌厚皮的移植逐漸成為臨床中治療深度創(chuàng)面的重要方法之一。尤其是大面積燒傷患者時(shí)，將異種ADM與自體微粒皮進(jìn)行復(fù)合移植可實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面的覆蓋并顯著減輕愈合后瘢痕的形成，提高愈合后皮片質(zhì)量[26]。除作為支架材料應(yīng)用于皮膚缺損創(chuàng)面的復(fù)合移植外，ADM 作為新型生物敷料廣泛應(yīng)用于燒傷創(chuàng)面的覆蓋，臨床研究認(rèn)為，ADM覆蓋燒傷創(chuàng)面或深Ⅱ度削痂創(chuàng)面后，可避免創(chuàng)面繼續(xù)加深、減少換藥次數(shù)，從而縮短愈合時(shí)間、減輕瘢痕增生[27]。此外，ADM還被用于替代異體皮作為微粒皮移植的覆蓋材料，減輕異體皮覆蓋所引起的免疫反應(yīng)，極大地緩解了臨床對(duì)異體皮的需求。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為多分化細(xì)胞，在分化過程釋放多種細(xì)胞因子從而促進(jìn)真皮支架血管化，加速皮膚創(chuàng)傷愈合，因此有學(xué)者使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合脫細(xì)胞真皮基質(zhì)用于深度燒傷創(chuàng)面的治療，并取得良好的效果[28]。

4.2 整形外科的應(yīng)用：ADM作為填充材料已廣泛地應(yīng)用于臨床，因?yàn)锳DM不僅與自體來源組織相近似，而且降解速度與膠原基質(zhì)材料相比較慢，且有利于成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，目前由于制備工藝的提高，免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率較低。此外ADM容易固定，不易移位或脫出，這也成為其取代其他填充材料的優(yōu)勢(shì)之一[29]。近些年來ADM也較多用于乳房整形以及乳腺切除術(shù)后的乳房重建[30]，以及顏面部組織凹陷性畸形的填充修補(bǔ)[31]并取得良好的臨床效果。Caster[32]將ADM與自體脂肪聯(lián)合移植用于治療唇部萎縮，較單純脂肪填充術(shù)后唇紅面積增加。Gryskiewicz[33]將ADM作為軟骨代替物用于鼻背畸形的矯正，術(shù)后鼻外形得到改善，且術(shù)后隨訪1年無不良反應(yīng)發(fā)生。endprint

4.3 口腔科的應(yīng)用：ADM作為新型生物材料，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于口腔頜面部創(chuàng)面的修復(fù)及唇頰舌黏膜軟組織缺損的修復(fù)。邵小鈞[34]等通過臨床研究證明ADM在口腔頜面部各類創(chuàng)面修復(fù)中起到了創(chuàng)面覆蓋、引導(dǎo)組織再生和支架作用，修復(fù)效果滿意。而將ADM植入皮膚及腮腺殘端之間用于腮腺切除術(shù)后的Frey氏綜合征（味覺出汗綜合征）的治療，已經(jīng)成為臨床常用的治療方法，并取得良好的效果[35]。魏洪武[36]等人通過研究證實(shí)拔牙后使用ADM覆蓋拔牙創(chuàng)面后，不僅可以減少牙槽骨的吸收，并且可促進(jìn)拔牙創(chuàng)面的愈合，為后期治療提供了良好的基礎(chǔ)。此外ADM用于唇腭裂的深部粘膜的修補(bǔ)，術(shù)后瘢痕攣縮明顯減輕，利于發(fā)音功能的恢復(fù)[37]。4.4 眼科的應(yīng)用：結(jié)膜囊狹窄作為義眼臺(tái)植入術(shù)后常見并發(fā)癥之一，臨床上使用ADM組織補(bǔ)片進(jìn)行結(jié)膜囊成形術(shù)，用于治療結(jié)膜囊狹窄并取得較好的效果[38]。此外尹東芳[39]等人通過研究證明ADM作為羥基磷灰石義眼臺(tái)眶內(nèi)植入的包裹材料，具有組織相容性好，炎性反應(yīng)及免疫排斥均較低的特點(diǎn)。此外張向榮[40]等人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明ADM作為真皮組織類似物可以用于修復(fù)眼瞼全層損傷，但其臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步的研究。

除上述應(yīng)用外ADM作為疝修補(bǔ)材料用于腹壁疝的修補(bǔ)，避免了傳統(tǒng)疝修補(bǔ)材料對(duì)于生殖功能的影響，取得了較好的臨床效果[41]。在神經(jīng)外科，ADM也可用于硬腦膜的修補(bǔ)，同時(shí)有學(xué)者通過將ADM作為載體聯(lián)合種子細(xì)胞對(duì)于各種創(chuàng)面的修復(fù)以及組織重建取得良好的臨床效果[42]。

5 總結(jié)

ADM作為皮膚替代物具有廣闊的前景和市場(chǎng)，并且隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步以及相關(guān)研究的不斷深入，ADM的臨床應(yīng)用也將更加廣泛，與此同時(shí)隨著生物工程的發(fā)展，有望制備一種工藝簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，免疫原性低，相容性好的ADM，為更多的患者帶來福音。

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[收稿日期]2017-02-15 [修回日期]2017-06-28

編輯/張惠娟endprint