武云濤，姚璐，田國(guó)祥，劉立新，陳艷梅，夏常泉，張薇，高迎春

利伐沙班在高齡老年非瓣膜性房顫患者抗凝治療的療效及安全性

武云濤1，姚璐1，田國(guó)祥1，劉立新1，陳艷梅1，夏常泉1，張薇1，高迎春2

目的觀察長(zhǎng)期應(yīng)用利伐沙班治療高齡老年非瓣膜性房顫（NVAF）患者的療效及安全性。方法入選2014年1月～2016年6月期間于陸軍總醫(yī)院干部病房住院和門診就診的NVAF患者75例，男性53例，女性22例。依據(jù)年齡分為高齡老年組（38例，＞80歲）和老年組（37例，65歲～80歲）。兩組患者根據(jù)HAS-BLED評(píng)分高低確定初始口服利伐沙班劑量，然后根據(jù)患者具體病情調(diào)整劑量。治療前和治療中檢測(cè)凝血功能相關(guān)指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）及血小板計(jì)數(shù)（PLT）。隨訪1年，比較兩組臨床栓塞事件、藥物不良反應(yīng)（出血、皮疹、便潛血陽(yáng)性等）。結(jié)果連續(xù)監(jiān)測(cè)1年，高齡老年組和老年組利伐沙班的用藥劑量均為5～15 mg/d，平均應(yīng)用劑量分別為（10.00±2.50）mg/d和（10.13±2.63）mg/d，差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與服藥前比較，高齡老年組服用利伐沙班治療1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月后PT、APTT、TT均升高，F(xiàn)IB與D-D降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；老年組治療1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月后PT、APTT、TT均升高，F(xiàn)IB和D-D降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。所有患者均無再發(fā)急性腦梗死，均無嚴(yán)重出血，出現(xiàn)輕微出血經(jīng)調(diào)整用藥劑量后癥狀消失。結(jié)論高齡老年NVAF患者應(yīng)用適當(dāng)利伐沙班（5～15 mg/d）抗凝治療安全有效。

非瓣膜性房顫；利伐沙班；安全性；隨訪

心房纖顫（房顫）的患病率約為2%，大多數(shù)房顫患者的類型為非瓣膜性房顫（NVAF）[1]，NVAF是老年患者中最常見的心律失常。NVAF易形成血栓發(fā)生腦卒中，隨著年齡增加，80～89歲的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[2,3]。傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林其療效已得到循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)，但也存在起效慢、易受飲食和其他藥物影響、出血風(fēng)險(xiǎn)較大、需反復(fù)檢測(cè)凝血功能的弊端。近年來新型口服抗凝藥物利伐沙班，屬凝血因子Ⅹa抑制劑，影響因素較少，已廣泛用于防治靜脈栓塞。但長(zhǎng)期應(yīng)用利伐沙班治療高齡老年NVAF 的安全性報(bào)道尚少，故本文針對(duì)其在80歲以上NVAF的患者中長(zhǎng)期應(yīng)用的效果及安全性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組入選2014年1月～2016年6月期間于陸軍總醫(yī)院干部病房住院和門診就診的NVAF患者75例，其中男性53例，女性22例。依據(jù)年齡分為高齡老年組（38例，＞80歲）和老年組（37例，65歲～80歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NVAF的診斷；長(zhǎng)期服用利伐沙班抗凝治療；年齡≥65歲。排除肝腎功能不全及血液系統(tǒng)疾病。所有入選患者根據(jù)2011年ESC關(guān)于心房纖顫的血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估CHA2DS2-VASc評(píng)分及抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估HAS-BLED評(píng)分（所有患者CHA2DS2-VASc評(píng)分均≥2分，HAS-BLED評(píng)分為1～3分），均符合NVAF患者的抗凝治療標(biāo)準(zhǔn)。入選者主要合并疾病為2型糖尿病、高血壓病、冠心病、甲狀腺功能低下。

1.2 治療方法所有患者用藥前均查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖、心臟及腹部超聲。用藥和監(jiān)測(cè)方法：兩組患者根據(jù)HAS-BLED評(píng)分高低確定初始口服利伐沙班（德國(guó)BayerSchering Pharma AG，進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào) H20100464，規(guī)格為每片10 mg）劑量，HAS-BLED≤1分者，給予15 mg/d，2≤HAS-BLED評(píng)分＜3分者給予利伐沙班片10 mg/d，HAS-BLED評(píng)分≥3分者給予利伐沙班片5 mg/d。根據(jù)患者具體病情調(diào)整劑量。

1.3 觀察指標(biāo)治療前和治療過程中檢測(cè)凝血功能相關(guān)指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D），以及血小板計(jì)數(shù)（PLT）變化。隨訪1年，觀察比較兩組臨床栓塞事件、藥物不良反應(yīng)（出血、皮疹、胃腸道不適、便潛血陽(yáng)性等），主要通過電話、定期門診復(fù)診及收集患者的體檢資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組服藥劑量比較連續(xù)監(jiān)測(cè)1年，高齡老年組和老年組利伐沙班用藥劑量均為5～15 mg/d，平均應(yīng)用劑量分別為（10.00±2.50）mg/d和（10.13±2.63）mg/d，差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

2.2 兩組凝血指標(biāo)比較與服藥前比較，高齡老年組服用利伐沙班治療1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月后PT、APTT、TT均升高，F(xiàn)IB與D-D降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；老年組治療1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月后PT、APTT、TT均升高，F(xiàn)IB和D-D降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表2。

2.3 安全性評(píng)價(jià)所有患者均無再發(fā)急性腦梗死，提示利伐沙班抗凝治療有效。高齡老年組發(fā)生肉眼血尿2例，老年組1例，經(jīng)調(diào)整用藥劑量后癥狀消失。其他均為輕微出血，及時(shí)減量。高齡老年組發(fā)生牙齦出血2例、皮下淤血3例、尿化驗(yàn)有紅細(xì)胞2例、便潛血陽(yáng)性1例；老年組發(fā)生牙齦出血2例、皮下淤血2例、尿常規(guī)有紅細(xì)胞2例、眼結(jié)膜出血1例。1例高齡患者用藥9月時(shí)因冠心病、心功能不全合并肺部感染致呼吸衰竭死亡。

3 討論

表1 兩組長(zhǎng)期應(yīng)用利伐沙班劑量比較

表2 兩組凝血指標(biāo)比較

NVAF使心房壁不規(guī)則運(yùn)動(dòng)，引起血流異常和內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜下組織暴露，釋放組織因子（TF），TF 是一種主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞的跨膜糖蛋白，與Ⅶ或Ⅶa形成復(fù)合物，進(jìn)而激活凝血因子Ⅹ和凝血因子Ⅸ，同時(shí)啟動(dòng)內(nèi)外兩條凝血途徑[4]。NVAF患者處于高凝狀態(tài)，凝血活性顯著增高，易導(dǎo)致心房?jī)?nèi)血栓及體循環(huán)栓塞[5,6]。

利伐沙班屬凝血因子Ⅹa抑制劑，不受體重、食物和其他藥物的影響，生物利用度高，安全有效，且無需反復(fù)檢測(cè)凝血功能，已在防治靜脈栓塞和肺栓塞治療方面取得了良好效果。已有研究證實(shí)利伐沙班在NVAF抗凝治療中預(yù)防卒中療效與華法林相當(dāng)[6]。

利伐沙班用藥指征要求肌酐清除率在15～50 ml/min間的患者推薦應(yīng)用利伐沙班15 mg/d。＞50 ml/min，推薦劑量為20 mg/d。利伐沙班不能用于肌酐清除率在15 ml/min以下的患者。利伐沙班的主要副作用為出血[8,9]，尤其高齡老年人，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床用量仍在摸索觀察中。本研究觀察兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血，為輕微出血，減量后緩解。

[1] Kirchhof P,Ammentorp B,Darius H,et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries afterthe publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboemolic events--European Registry in Atrial Fibrillation(PREFER in AF)[J]. Europace,2014,16(1):6-14.

[2] Camm AJ,Lip GY,de Caterina R,et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-47.

[3] January CT,Wann LS,Alpert JS,et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol,2014,130(24):21.

[4] A Investigators,SJ Connolly, J Pogue c,et al. ACTIVE A: Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2009,360(20):2066-78.

[5] Baczek VL,Chen WT,Kluger J,et al. Predictors of warfarin use in atrial fibrillation in the United States: a systematic review and meta-analysis[J].Bmc Family Practice,2012,13(1):1-14.

[6] 趙靖華,姚艷,杜昕,等. 同型半胱氨酸對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者合并左心房血栓的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)藥,2017,12(1):1-4.

[7] Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fbrillation[J]. N Engl J Med,2011,365(10):883-91.

[8] 劉菁晶,林文華. 比伐盧定對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后炎性因子水平的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)藥,2017,12(7):982-5.

[9] 蔣大鵬,王凱,蔣鶴生,等. 新型口服抗凝藥不良反應(yīng)發(fā)生因素及應(yīng)對(duì)策略[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志,2017,29(4):113-6.

本文編輯：姚雪莉

24 h期間中樞性呼吸暫停對(duì)HF患者預(yù)后的意義

既往采用非侵入性機(jī)械通氣治療收縮性心力衰竭（HF）患者夜間中樞性呼吸暫停（CA）的大型臨床試驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)其能改善患者預(yù)后。此外，目前人們對(duì)于HF患者日間及全天24 h期間CA的患病率及其預(yù)后價(jià)值知之甚少。近期，JACC上發(fā)表的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究評(píng)估了收縮性HF患者夜間、日間及24 h CA發(fā)作的發(fā)生情況及其預(yù)后價(jià)值。

研究者入選接受指南推薦治療的525例收縮期HF患者[平均左心室射血分?jǐn)?shù)為33%±9%，平均年齡為（66±12）歲，男性比例為77%]，對(duì)其進(jìn)行了包括24 h呼吸記錄在內(nèi)的前瞻性評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，呼吸以CA為主（呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI≥5事件/h，CA＞50%）的24 h患病率為64.8%（夜間和日間患病率分別為69.1%和57.0%）；呼吸以阻塞性呼吸暫停（OA）為主（呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI≥5事件/小時(shí)，OA＞50%）的24 h患病率為12.8%（夜間和日間患病率分別為14.7%%和5.9%）。CA的發(fā)作與神經(jīng)激素激活、室性心律失常負(fù)擔(dān)及收縮/舒張功能障礙具有相關(guān)性（P均＜0.05）。中位隨訪34個(gè)月，共計(jì)發(fā)生心源性死亡50例。進(jìn)一步分析顯示，夜間CA、日間CA及24 h中重度CA均可增加心源性死亡。此外，年齡、B型鈉尿肽水平、腎功能障礙及24 h AHI、中樞性呼吸暫停指數(shù)（CAI）、氧飽和度＜90%的時(shí)間均是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

上述結(jié)果提示，對(duì)于收縮性HF患者而言，24 h內(nèi)發(fā)生的CA與神經(jīng)激素激活、室性心律失常負(fù)擔(dān)及預(yù)后較差具有相關(guān)性。

（轉(zhuǎn)自《國(guó)際循環(huán)》）

Efficacy and safety of rivaroxaban in anticoagulant therapy in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillatio

Wu Yutao*, Yao Lu, Tian Guoxiang, Liu Lixin, Chen Yanmei, Xia Changquan, Zhang Wei, Gao Yingchun.
*Department of Fourth Cadres Ward, PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

ObjectiveTo study the efficacy and safety of long-term use of rivaroxaban in the treatment of elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF).MethodsThe NVAF patients were divided into two groups, including oldest-old group (n=38, ≥80 years old, average age=85.20±3.05) and old group (n=37, 65-79 years old, average age=76.5±2.07). The initial oral dose of rivaroxaban was determined according to the HASBLED score, and the dose was adjusted according to condition of patients. Prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT), fibrinogen (FIB), D-dimer (D-D), platelet count (PLT) were measured before and during the treatment. The clinical embolism events and adverse drug reactions (bleeding,rash, fecal occult blood positive, etc.) during one-year follow-up were compared between two groups.ResultsThe average dose of rivaroxaban in oldest-old group and old group was (10.00±2.50) mg/d and (10.13±2.63) mg/d respectively (range from 5 to 15 mg/d), the difference was not statistically significant (P＞0.05). After treatment for 1 month, 6 months and 12 months, the levels of PT, APTT and TT were increased, the levels of FIB and D-D were deceased in oldest-old group, the differences were statistically significant (all P＜0.05). After treatment for 1 month,6 months and 12 months, the levels of PT, APTT and TT were increased, the levels of FIB and D-D were deceased in old group, the differences were statistically significant (all P＜0.05). No recurrence of acute cerebral infarction, no severe bleeding was recorded. Mild bleeding was disappeared after adjusting dose. Conclutions Rivaroxaban (5-15 mg / d) is effective and safe for elderly NVAF patients.

Nonvalvular atrial fibrillation; Rivaroxaban; Safety, Follow-up

Zhang Wei, Email: m_wei292@126.com

R541.75 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1066-03

軍隊(duì)保健專項(xiàng)科研課題(15BJZ03);內(nèi)蒙古自治區(qū)科技廳基金(20110501)

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干四科;2010017 呼和浩特,內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

張薇,E-mail:m_wei292@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.12