閆賢良，程宇彤，王蘇，林運(yùn)，張京梅，李志忠

經(jīng)股動脈PCI術(shù)中比伐蘆定與普通肝素的臨床比較

閆賢良1，程宇彤1，王蘇1，林運(yùn)1，張京梅1，李志忠1

目的評價比伐蘆定在經(jīng)股動脈途徑經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）術(shù)中的安全性與有效性。方法連續(xù)入選2016年3月～2017年3月于北京安貞醫(yī)院行經(jīng)股動脈途徑PCI的冠心病患者63例，根據(jù)術(shù)中抗凝藥物的使用情況分為2組：比伐蘆定組（n=30）和普通肝素組（n=33）。觀察指標(biāo)為 PCI圍術(shù)期出血和主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。結(jié)果比伐蘆定組和普通肝素組的30 d MACE發(fā)生率比較（6.7% vs. 6.1%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而出血事件發(fā)生率均低于普通肝素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論比伐蘆定可安全有效的應(yīng)用于經(jīng)股動脈途徑行PCI的患者。

比伐蘆定；肝素；股動脈途徑；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)

冠狀動脈介入治療是明顯改善急性冠脈綜合征（ACS）患者預(yù)后的重要再灌注方法。圍術(shù)期的抗栓管理是手術(shù)成功的重要因素，決定著經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）的短期和長期預(yù)后。普通肝素、低分子肝素均是凝血酶的間接抑制劑，雖廣泛用于PCI圍術(shù)期的抗凝治療，但也有一些局限性[1]，包括抗凝血反應(yīng)的難預(yù)測性，藥代動力學(xué)均不清楚且治療窗口狹窄[2]。另外，普通肝素偶爾會發(fā)生嚴(yán)重的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）[3]。比伐蘆定是一種新型直接凝血酶抑制劑，能同時抑制游離狀態(tài)及與纖維蛋白原結(jié)合的凝血酶，近年來，許多國內(nèi)外指南[4-7]均推薦在PCI圍術(shù)期使用比伐蘆定與普通肝素、低分子肝素具有相同的地位，而在出血風(fēng)險較高的患者如老年、女性或HIT患者中，比伐蘆定優(yōu)于肝素、低分子肝素。但是，對于經(jīng)股動脈途徑行PCI的患者圍術(shù)期使用比伐蘆定尚缺乏相應(yīng)的研究。本研究旨在比較比伐蘆定和普通肝素在經(jīng)股動脈途徑PCI術(shù)中的安全性與有效性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2016年3月～2017年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院行經(jīng)股動脈途徑PCI的冠心病患者63例，其中男性39 例，女性24例，年齡56～81（69.12±12.36）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：因急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛行PCI者，并且為股動脈途徑。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前4 h內(nèi)靜脈注射過普通肝素、12 h內(nèi)皮下注射過低分子肝素或者長期服用華法林治療者；術(shù)前48 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療；有出血傾向，包括3個月內(nèi)消化道出血、6個月內(nèi)腦出血和3個月內(nèi)腦梗死病史，不宜行PCI術(shù)者；嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板減少不宜行PCI術(shù)或有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病史者；嚴(yán)重高血壓（＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）且尚未有效控制者；肝功能指標(biāo)高于正常值上限1.5倍者（由心肌梗死所致的肝功能指標(biāo)升高除外），腎功能異常者；近1個月內(nèi)有深部穿刺及大手術(shù)病史者；有肝素類或生物制品過敏史者。根據(jù)術(shù)中抗凝藥物的使用情況分為2組：比伐蘆定組30例和普通肝素組33例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組患者均于PCI術(shù)前給予阿司匹林（300 mg）和氯吡格雷（300 mg或600 mg）。比伐盧定組在 PCI前靜脈注射國產(chǎn)比伐盧定0.75 mg/kg作為負(fù)荷劑量，立即持續(xù)靜脈注射1.75 mg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束，靜脈注射 5 min后檢測活化凝血時間（ACT），若 ACT＜225 s，則再靜脈注射比伐盧定0.3 mg/kg，術(shù)后以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)泵入4 h；普通肝素組靜脈術(shù)中靜脈注射肝素100 IU/kg。PCI術(shù)：常規(guī)行冠狀動脈造影檢查后，按標(biāo)準(zhǔn)方法行支架植入術(shù)，所有患者均經(jīng)股動脈途徑。支架植入術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：成功植入并釋放支架，靶病變殘余狹窄為參考血管直徑的20%（目測法），血流心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）3級，無并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后即刻拔出股動脈鞘管，perclose縫合器縫合股動脈傷口。

1.2.2 觀察指標(biāo)主要不良心臟事件（MACE）：包括30 d內(nèi)再發(fā)心絞痛入院、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建及心源性死亡。出血事件：參照REPLACE-2的出血判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，小出血定義為肉眼可見的出血，包括牙齦出血、鼻出血、肉眼血尿，嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗(yàn)陽性、黑便且隱血試驗(yàn)陽性、穿刺部位血腫等；大出血或危及生命的出血包括血紅蛋白降低＞30 g/L、輸血≥2個單位、顱內(nèi)出血、腹膜后出血、 致死性出血或出血需要外科手術(shù)處理等。1.3 統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行。所有的統(tǒng)計檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)；使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)正態(tài)性分析，對符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料采取中位數(shù) （四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、疾病構(gòu)成、血脂、腎功能、左室射血分?jǐn)?shù)均無顯著性差異（P均＞0.05），表1。

2.2 兩組患者的PCI術(shù)的情況兩組患者的多支病變比例，支架長度、直徑，手術(shù)時間均無顯著性差異（P均＞0.05），表2。

2.3 兩組患者的MACE和出血的比較比伐蘆定組的30 d MACE為6.7%，高于普通肝素組的6.1%，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。而出血風(fēng)險包括大出血、小出血均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通肝素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表3。

3 討論

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者PCI術(shù)的情況比較

表3 兩組患者M(jìn)ACE和出血的比較

比伐蘆定是一種新型的凝血酶抑制劑，是由20個氨基酸組成的多肽，有效抗凝成分為水蛭素衍生物的片段，可與游離的和血栓上的凝血酶催化位點(diǎn)陰離子外圍點(diǎn)特異性結(jié)合，從而抑制凝血酶的活性[9]。

近年來，國內(nèi)外關(guān)于在真實(shí)世界里PCI圍術(shù)期使用比伐蘆定的安全性和有效性一直存在一定的爭議。HEAT-PPCI試驗(yàn)[10]是一項單中心開放標(biāo)簽研究，將1829例行直接PCI的STEMI患者隨機(jī)分成了比伐蘆定組和普通肝素組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)比伐盧定組主要療效終點(diǎn)（MACE）發(fā)生率顯著高于肝素組（8.7% vs. 5.7%，RR=1.52，P=0.01），兩組主要安全性終點(diǎn)發(fā)生率相當(dāng)；比伐盧定組明確或可能的支架血栓形成發(fā)生率高于肝素組（3.4% vs.0.9%，RR=3.91，P=0.001）。EUROMAX研究[11]也表明對STEMI患者而言，比伐盧定組30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率約為對照組的6倍（1.1% vs.0.2%）。而BRIGHT研究[12]入選了82個中心的2194例急性心肌梗死患者，入選病例均接受了急診PCI治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為8.8%，遠(yuǎn)低于普通肝素組的13.2%，并且比伐蘆定組的出血風(fēng)險也低于普通肝素組，該研究結(jié)果表明比伐盧定組幾乎沒有發(fā)生支架內(nèi)血栓。來自瑞士心血管中心的MATRIX研究[13]也發(fā)現(xiàn)比伐盧定能顯著降低相關(guān)的全因死亡率，PCI術(shù)后更長的輸注時間及劑量能使比伐盧定獲得更好的治療結(jié)果。盡管存在爭議，但國內(nèi)外權(quán)威指南均高級別推薦比伐蘆定用于PCI患者圍術(shù)期的抗凝治療。

比伐蘆定為Ⅱa因子抑制劑，半衰期較短，在停藥后抗凝作用很快消失，適用于需短時間內(nèi)高強(qiáng)度抗凝治療的患者。

經(jīng)橈動脈途徑已經(jīng)成為現(xiàn)在PCI術(shù)的最主要的途徑，但時間短、良好的支撐力等使得股動脈途徑在“經(jīng)橈動脈時代”仍占有非常重要的地位。BRIGHT研究亞組分析得出了在橈動脈路徑行直接PCI治療的AMI患者中，圍術(shù)期使用比伐蘆定比肝素具有更低的凈臨床不良事件（NACE），而其獲益主要來源于出血減少、支架血栓無增高，然而，鮮有股動脈途徑PCI術(shù)圍術(shù)期使用比伐蘆定的安全性和有效性的研究。本研究中，兩組患者的基線資料，手術(shù)時間、多支病變的比例、支架數(shù)量、長度、直徑均無明顯的差異，說明兩組患者的病情相似，隨訪30 d結(jié)果表明，對于行經(jīng)股動脈途徑行PCI的患者，比伐蘆定與普通肝素具有相似的MACE發(fā)生率，而出血風(fēng)險均遠(yuǎn)低于普通肝素組患者，可滿足圍術(shù)期的抗凝要求，與國內(nèi)外相似研究結(jié)果一致[12,14]，進(jìn)一步說明比伐蘆定可以安全有效的使用于經(jīng)股動脈途徑行PCI的患者，為介入治療圍術(shù)期的抗凝治療決策提供新的借鑒意義。

本研究為單中心的研究，樣本量有限，未采用隨機(jī)化的方法，設(shè)計存在一定缺陷，下一步還需要增加樣本量，完善試驗(yàn)設(shè)計，客觀評價比伐蘆定對經(jīng)股動脈PCI術(shù)的安全性和有效性。

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本文編輯：楊新穎，姚雪莉

Comparison of heparin versus bivalirudin among patients underwent PCI via transfemoral pathway

YAN Xianliang*, CHENG Yutong, WANG Su, LIN Yun, ZHANG Jingmei, LI Zhizhong.

*Ward No. 15 of department of cardiology, Capital Medical University Affiliated Bejing Anzhen Hospital, Beijing 100029, China.

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of bivalirudin among patients underwent percutaneous coronary intervention (PCI) via transfemoral pathway.Methods63 coronary heart disease (CHD)patients who underwent PCI via transfemoral pathway from March 2015 to March 2016 in Anzhen hospital were enrolled. Based on the anticoagulant therapy during perioperative period, the patients were divided into bivalirudin group (n=30) and heparin group (n=33). The incidences of peri-operative bleeding and major adverse cardiac events(MACE) were compared between two groups.ResultsThe incidence of MACE in bivalirudin group was 6.7%, which was higher than heparin group (6.1%), but there is no significant difference between two groups. The bleeding rate in bivalirudin group was lower than heparin group.ConclusionBivalirudin is effective and safe in CHD patients underwent PCI via transfemoral pathway.

Bivalirudin; Heparin; Transfemoral pathway; Percutaneous coronary intervention

Li Zhizhong, E-mail: lzzeagle2@sina.com

R816.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1045-03

基金名稱：心血管疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)北京實(shí)驗(yàn)室(PXM2016-014226-000037)

1100029 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院,心內(nèi)科十五病房

李志忠,E-mail:lzzeagle2@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.06