王志勇，李綱，張麗琨

? 論著 ?

比伐盧定在急性冠脈綜合征中高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者PCI介入治療中的療效和安全性研究

王志勇1，李綱1，張麗琨1

目的比較比伐盧定與替羅非班聯(lián)合依諾肝素在急性冠脈綜合征（ACS）中高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）中的療效和安全性。方法選取2015年10月～2016年9月于北京燕化醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的ACS并行PCI治療的患者，按照CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組在PCI術(shù)中給予比伐盧定，對(duì)照組在術(shù)前給予依諾肝素+術(shù)中給予替羅非班，分別觀察兩組患者在術(shù)后冠狀動(dòng)脈犯罪血管TIMI血流分級(jí)及PCI術(shù)后30 d內(nèi)心臟不良事件的發(fā)生率和出血情況。結(jié)果試驗(yàn)組在性別、糖尿病史、外周血管病史、心力衰竭發(fā)病率方面明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者PCI術(shù)后犯罪血管TIMI血流分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)心臟不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血發(fā)生率比較，試驗(yàn)組有1例（2.12%）出血事件，對(duì)照組有6例（10.34%）出血事件，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論比伐盧定和替羅非班聯(lián)合依諾肝素在預(yù)防ACS患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)心臟不良事件方面療效相當(dāng)，但比伐盧定可明顯降低ACS中高?；颊逷CI術(shù)后出血的發(fā)生率。

急性冠脈綜合征；PCI；比伐盧定；替羅非班；依諾肝素

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療急性冠脈綜合征（ACS），改善心肌供血的一種主要的治療方法，但是其抗凝情況和術(shù)后出血問題嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。既往臨床上常用抗凝藥物首選肝素，其起效快，抗凝效果明顯，但也存在著抗凝效果不可預(yù)測(cè)、患者出血風(fēng)險(xiǎn)大等不足。尤其是高齡女性且患有糖尿病、心力衰竭、外周血管疾病、肌酐清除率減低的患者，PCI術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。比伐盧定是一種新型的抗凝藥，抗凝作用具有直接性、特異性、可逆性的優(yōu)點(diǎn)，目前已多用于臨床。本研究通過和替羅非班對(duì)比，觀察比伐盧定在ACS中、高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者PCI治療中的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組選取2015年10月～2016年9月于北京燕化醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的ACS并行PCI治療的患者105例，其中男性51例，女性54例，年齡34～82（64.48±11.78）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為ACS并行PCI治療的患者，根據(jù)2011年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）和歐洲心臟協(xié)會(huì)（ESC）公布的標(biāo)準(zhǔn)，ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死。將105例患者按照CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表分為2組：試驗(yàn)組47例（出血評(píng)分＞30分的中、高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者），對(duì)照組58例（出血評(píng)分＞30分的低出血風(fēng)險(xiǎn)患者）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組患者入院后均給以阿司匹林300 mg和硫酸氫氯吡格雷300 mg口服，試驗(yàn)組患者在術(shù)中靜脈注射比伐盧定（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司）0.75 mg/kg負(fù)荷劑量，再繼續(xù)以1.75 mg/kg·h靜脈泵入4 h，然后再以0.2 mg/kg·h靜脈泵入20 h，共24 h。對(duì)照組患者術(shù)前給予依諾肝素6000單位皮下注射，術(shù)中給予替羅非班10 μg/kg負(fù)荷量，繼以0.15 μg/kg·min維持24 h后減為0.075 μg/kg·min，48 h后停用。

1.2.2 CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)ACS患者抗血小板及抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表：①基線血細(xì)胞容積（%）：＜31.0（9分）、31.0～33.9（7分）、34.0～36.9（3分）、37.0～39.9（2分）、≥40.0（0分）；②肌酐清除率（ml/min） ≤15（39分）、16～30（35分）、31～60（28分）、61～90（17分）、91～120（7分）、≥121（0分）；③收縮壓（mmHg）（1 mmHg=0.133kPa）≤90（10分）、91～100（8分）、101～120（5分）、121～180（1分）、181～200（3分）、≥201（5分）；④性別：男性（0分）、女性（8分）；⑤糖尿病：否（0分）、是（6分）；⑥心率（次/min）≤70（0分）、71～80（1分）、81～90（3分）、91～100（6分）、101～110（8分）、111～120（10分）、≥121（11分）；⑦心力衰竭體征：否（0分）、是（7分）；⑧外周血管疾病或卒中：否（0分）、是（6分）。根據(jù)CRUSADE 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化評(píng)估，根據(jù)評(píng)分分為：低危（＜20），出血發(fā)生率3.1%；低危（21～30），出血發(fā)生率5.5%；中危（31～40），出血發(fā)生率8.6%；高危（41～50），出血發(fā)生率11.9%；極高危（＞50），出血發(fā)生率19.5%。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ACS患者介入治療后血流情況等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：TIMI血流0級(jí)：無(wú)灌流，即在閉塞部位及遠(yuǎn)端無(wú)前向血流（造影劑）充盈。TIMI血流1級(jí)：微灌流，即造影劑通過閉塞部位，但在任一時(shí)刻都無(wú)通過閉塞段遠(yuǎn)端血管的前向血流。TIMI血流2級(jí)：部分灌流，造影劑通過閉塞段并到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢。TIMI血流3級(jí)：完全灌流，前向血流充盈遠(yuǎn)端血管快速而完全。

1.2.4 出血并發(fā)癥出血嚴(yán)重程度根據(jù)2011年出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）心血管臨床試驗(yàn)出血定義標(biāo)準(zhǔn)化專家共識(shí)判定[1]。BARC把出血定義為6型：0型：沒有出血。1型：不是活動(dòng)型出血，不需就醫(yī)或住院。2型：明顯的活動(dòng)型出血，達(dá)不到3～5型標(biāo)準(zhǔn)，但至少符合以下1條標(biāo)準(zhǔn)：①需要非手術(shù)方式干預(yù)；②需住院或者治療等級(jí)增加；③需要快速評(píng)估。3型：3a型：有明顯出血使血紅蛋白降低3～5 g/dl（30～50 g/L），需要輸血；3b型：有明顯出血使血紅蛋白降低≥5 g/dl（50 g/L）；3c型：顱內(nèi)出血。4型：與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)有關(guān)的出血。5型：致命性出血。

1.2.5 術(shù)后30 d隨訪情況記錄PCI治療后30 d內(nèi)兩組患者心臟不良事件的發(fā)生情況，包括惡性心律失常、心力衰竭、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)血栓、死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較試驗(yàn)組在性別、糖尿病史、外周血管病史、心力衰竭發(fā)病率方面明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

2.2 PCI術(shù)中犯罪血管TIMI血流分級(jí)比較兩組患者PCI術(shù)后犯罪血管TIMI血流分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表2。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.3 PCI術(shù)后30 d內(nèi)心臟不良事件發(fā)生率的比較試驗(yàn)組PCI術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)心臟不良事件發(fā)生，對(duì)照組有1例停用替羅非班后術(shù)后第3 d形成急性血栓，兩組患者PCI后30 d內(nèi)心臟不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表3。

2.4 PCI術(shù)后30 d出血情況的比較試驗(yàn)組有1例出現(xiàn)牙齦出血，對(duì)照組有1例患者發(fā)生消化道出血，出血量為300～400 ml，停用抗栓藥并給以質(zhì)子泵抑制劑后痊愈，3例患者出現(xiàn)牙齦出血，1例咳血，1例鼻出血，停用替羅非班后均自愈。兩組患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表4。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈靶血管TIMI分級(jí)比較（n，%）

表3 兩組患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)心臟事件發(fā)生情況（n，%）

表4 兩組患者PCI術(shù)后出血發(fā)生情況（n，%）

3 討論

比伐盧定是一種新型的直接凝血酶抑制劑，其抗凝成分是水蛭素衍生物，其氨基端的多肽通過與游離型或結(jié)合型凝血酶的底物識(shí)別位點(diǎn)和催化位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，從而抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，其作用具有直接性、特異性、可逆性的優(yōu)點(diǎn)，抗凝效果更加充分。2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的非ST段抬高型急性冠脈綜合征及2011年ACC/AHA對(duì)PCI指南均推薦比伐盧定的抗凝價(jià)值[2,3]。比伐盧定除直接抗血栓作用，已有研究表明能降低血小板活化和單核細(xì)胞活化，從而更好地發(fā)揮其抗栓作用[4]。Acuity研究表明，在PCI時(shí)單用比伐盧定是有效的抗栓治療的選擇，臨床隨訪30 d復(fù)合缺血發(fā)生率、死亡率與替羅非班加肝素相比沒有明顯的差異[5]。隨著抗栓治療的進(jìn)展和抗栓強(qiáng)度的增強(qiáng)，PCI術(shù)后缺血事件明顯的減少，出血并發(fā)癥卻明顯的增多，發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥的患者心血管不良事件發(fā)生率明顯增加，如何有效減少術(shù)后出血，也成為研究熱點(diǎn)。比伐盧定的半衰期短，與凝血酶Ⅲ結(jié)合為可逆性，且不干擾血小板，故其出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。2011年Lee[6]納入5項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示比伐盧定對(duì)肝素制劑聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑心臟不良事件發(fā)生率接近，但可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。2013年，國(guó)內(nèi)納入12項(xiàng)臨床試驗(yàn)[7]，Meta分析研究顯示比伐盧定與肝素制劑無(wú)論是否聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，PCI患者在死亡率、心肌梗死、再次血運(yùn)重建的結(jié)局相似，但比伐盧定在減少術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)方面更有優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者在PCI術(shù)后成功率（支架植入術(shù)后TIMI血流分級(jí)結(jié)果）、30 d內(nèi)心臟不良事件的發(fā)生率（惡性心律失常、再發(fā)心絞痛、心力衰竭、急性、亞急性血栓形成、死亡）兩組患者無(wú)明顯差異，提示單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定與替羅非班聯(lián)合依諾肝素在藥物療效方面無(wú)明顯差別；但在PCI術(shù)后出血方面，研究采用最新的BARC出血標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定出血程度，結(jié)果顯示，單用比伐盧定與替羅非班聯(lián)合依諾肝素比較，前者能明顯減少ACS患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。

總之，在中、高危出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者行PCI治療過程中，使用比伐盧定在保證有效和安全抗栓治療的同時(shí)，能夠明顯的降低中、高危出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者PCI術(shù)后出血的發(fā)生率。

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本文編輯：楊新穎，姚雪莉

Study on the efficacy and safety of bivalirudin in PCI for patients with acute coronary syndrome at high risk of bleeding

Wang Zhiyong*, Li Gang, Zhang Likun.

*Department of Cardiology, Beijing Yanhua hospital,Beijing 100025, China.

ObjectiveTo compare efficacy and safety of bivalirudin and tirofiban combined with enoxaparin in percutaneous coronary intervention (PCI) for patients with acute coronary syndrome (ACS) at high risk of bleeding.MethodsThe ACS patients who

PCI were selected from Oct. 2015 to Sep. 2016. They were divided into experimental group and control group according to CRUSADE bleeding risk classification. The experimental group was given bivalirudin after PCI operation. The control group was given enoxaparin before PCI operation and given tirofiban after PCI operation. Postoperative coronary artery vasospasm blood stream grade and the incidence of adverse cardiac events and bleeding of the two groups of patients undergoing PCI after 30 days are evaluated respectively.ResultsGender, the history of diabetes, peripheral vascular and heart failure in experimental group ware significantly higher than those in control group (P＜0.05). no significant difference between the two groups with respect to TIMI classification (P＞0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse cardiac events between the two groups (P＞0.05). There were 1 (2.12%) bleeding events in experimental group and 6 (10.34%)bleeding in control group. There was a significant difference in the incidence of bleeding between the two groups (P＜0.05).ConclusionBivalirudin and tirofiban combined with enoxaparin show similar efficacy in prevention of the postoperative incidence of adverse cardiac events after 30 days of PCI. But, bivalirudin can effectively reduce the incidence of postoperative bleeding after PCI.

Acute coronary syndrome; PCI; Bivalirudin; Tirofiban; Enoxaparin

Wang Zhiyong, Email: sgwzyong@163.com

R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1034-03

國(guó)家自然科學(xué)基金(81100143)

1100025 北京,北京燕化醫(yī)院心內(nèi)科

王志勇,E-mail:sgwzyong@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.03