唐俏欣，許俊鵬，潘超，湯明海，萬(wàn)麗（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，成都611137；.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041）

抗炎化合物HB0314在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及絕對(duì)生物利用度研究Δ

唐俏欣1，2＊，許俊鵬1，2，潘超1，2，湯明海2，萬(wàn)麗1#（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，成都611137；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041）

目的：建立大鼠血漿樣品中抗炎化合物HB0314的檢測(cè)方法，并研究其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。方法：采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC-MS/MS），色譜柱為Waters Acquity UPLCTMBEH C18柱，流動(dòng)相為0.1%甲酸水溶液（A）-甲醇（B），梯度洗脫（0～2 min，70%～90%B），流速為0.25 mL/min，柱溫為30℃，進(jìn)樣量為5 μL；采用電噴霧離子源，毛細(xì)管電壓為3 kV，離子源溫度為150℃，脫溶劑氣溫度為450℃，脫溶劑氣流量為600 L/h，錐孔氣流量為45 L/h，內(nèi)標(biāo)為延胡索乙素。將12只大鼠隨機(jī)分成iv組和ig組，每組6只，分別iv、ig HB0314 溶液5、10 mg/kg，分別于給藥前及給藥后5、15、30、60、120、240、360、480、600、720、1 440 min取頸靜脈血0.4 mL測(cè)定HB0314血藥濃度，采用DAS 2.0軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并計(jì)算絕對(duì)生物利用度。結(jié)果：HB0314質(zhì)量濃度在1～1 000 ng/mL內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好（r＝0.995 5），定量下限為1 ng/mL；日內(nèi)、日間精密度、穩(wěn)定性的RSD≤8.45%（n＝5）；回收率為68.21%～90.29%（RSD≤11.20%，n＝5）；基質(zhì)效應(yīng)為82.63%～106.90%（RSD≤6.75%，n＝5）。iv與ig給藥后，HB0314在大鼠體內(nèi)的AUC0-24h分別為（270.267±21.164）、（252.755±26.169）μg·h/L（n＝6），t1/2z分別為（8.722±2.266）、（11.877±4.517）h（n＝6），絕對(duì)生物利用度為56.97%。結(jié)論：本方法快速、簡(jiǎn)便，可用于大鼠血漿中HB0314含量的測(cè)定。HB0314在大鼠體內(nèi)具有較高的絕對(duì)生物利用度，提示后期劑型設(shè)計(jì)可考慮將其制成口服劑。

HB0314；超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法；大鼠；藥動(dòng)學(xué)；絕對(duì)生物利用度

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征的一種系統(tǒng)性自身免疫病，在世界各地均有發(fā)病，具有明顯家族遺傳特點(diǎn)[1-2]。RA早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，隨后滑膜增生破壞關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)囊，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直和畸形，導(dǎo)致功能性殘疾[3-4]。除此之外，RA還可能對(duì)眼、皮膚、肝、腎、肺、心血管系統(tǒng)等造成破壞[5]。

目前治療RA的藥物主要有非甾體類(lèi)抗炎藥、用于改善病情的抗類(lèi)風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等[6]。HB0314是基于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物CP-690550開(kāi)發(fā)的化合物，該化合物以細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白激酶為作用靶點(diǎn)，能夠有效地選擇性抑制兩面神激酶3（JAK3）的活性，從而阻斷多種炎癥細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，有效控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病程，因此認(rèn)為該化合物具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的可能性。HB0314的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1[7-9]。

圖1 HB0314的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig 1 Chemical structure of HB0314

良好的藥物在具備較好功效的同時(shí)還應(yīng)做到毒副作用小、具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征（如溶解度適中、蛋白結(jié)合率中度、代謝穩(wěn)定性好、吸收與生物利用度好、生成代謝產(chǎn)物無(wú)毒或毒性較低等）[10-11]。目前血漿樣品處理方法主要有液-液萃取法、固相萃取法、蛋白沉淀法等[12-15]。本文采用甲醇沉淀蛋白后超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC-MS/MS）測(cè)定大鼠血漿中HB0314的濃度，獲得藥物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為HB0314給藥途徑、新藥設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)改造提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

UPLC系統(tǒng)和Xevo TQD三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀（美國(guó)Waters公司）；AL204電子天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）；Heraeus Fresco 17離心機(jī)（美國(guó)Thermo Scientific公司）；S0200-230V渦旋混合儀（上海迪奧生物科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

HB0314（由四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合成，批號(hào)：20150621，經(jīng)紫外、氫譜、碳譜、高分辨質(zhì)譜鑒定，純度：＞98%）；延胡索乙素對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：110726-201515，純度：＞99.5%）；甲醇和乙腈為色譜純；水為娃哈哈純凈水。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)健康SD大鼠12只，♂，體質(zhì)量（200±20）g，由北京華阜康生物技術(shù)股份有限責(zé)任公司提供[實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2014-0004]。實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d，自由飲水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：Waters Acquity UPLCTMBEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7μm）；流動(dòng)相：0.1%甲酸水溶液（A）-甲醇（B），梯度洗脫（0～2 min，70%～90%B）；流速：0.25 mL/min；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣量：5 μL。

2.2 質(zhì)譜條件

采用電噴霧離子源（ESI），毛細(xì)管電壓：3 kV，離子源溫度：150℃，脫溶劑氣溫度：450℃，脫溶劑氣流量：600 L/h，錐孔氣流量：45 L/h。正離子多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）模式監(jiān)測(cè)HB0314和延胡索乙素（內(nèi)標(biāo)），監(jiān)測(cè)離子對(duì)和碰撞能量分別為HB0314[質(zhì)荷比（m/z）287.16→138.14]25 eV，內(nèi)標(biāo)（m/z 356.10→192.00）30 eV，駐留時(shí)間：0.20 s，錐孔電壓：40 V。

2.3 貯備液的制備

2.3.1 HB0314貯備液的制備 精密稱(chēng)取HB0314 10.01 mg，置于10 mL量瓶中，加乙腈溶解，定容，制成1.001 mg/mL的HB0314貯備液。

2.3.2 內(nèi)標(biāo)貯備液的制備 精密稱(chēng)取延胡索乙素對(duì)照品10.01 mg，置于100 mL量瓶中，加乙腈溶解，定容，制成100.1 μg/mL的內(nèi)標(biāo)貯備液。

2.4 標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品的制備

用甲醇將HB0314貯備液稀釋成10、50、100、200、500、1 000、5 000、10 000 ng/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。另用甲醇將內(nèi)標(biāo)貯備液稀釋成50 ng/mL的內(nèi)標(biāo)溶液。取45 μL空白血漿，置于1.5 mL EP管中，分別加入5 μL系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，制成HB0314質(zhì)量濃度分別為1、5、10、20、50、100、500、1 000 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)血漿。

2.5 質(zhì)控樣品的制備

按“2.4”項(xiàng)下方法制備低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品（3、100、800 ng/mL）。

2.6 血漿樣品的處理

取血漿樣品50 μL，置于1.5 mL EP管中，加入50 ng/mL內(nèi)標(biāo)溶液5 μL，渦旋混勻，加250 μL甲醇沉淀蛋白，渦旋混勻2 min，13 000 r/min離心（離心半徑為8.6 cm）10 min，取上清液，進(jìn)樣測(cè)定。

2.7 分組、給藥及取樣

將12只SD大鼠隨機(jī)分成iv組和ig組，每組6只。實(shí)驗(yàn)前12 h行頸靜脈插管術(shù)，兩組大鼠分別iv、ig給藥，給藥劑量分別為5、10 mg/kg（給藥劑量為前期藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)有效劑量）。分別于給藥前及給藥后5、15、30、60、120、240、360、480、600、720、1 440 min取頸靜脈血0.4 mL，加入肝素化離心管中，3 500 r/min離心（離心半徑為8.6 cm）15 min，收集上清血漿，－20℃凍存，備用。

2.8 方法學(xué)考察

2.8.1 專(zhuān)屬性考察 取大鼠空白血漿、含HB0314標(biāo)準(zhǔn)血漿及iv給藥后15 min的血漿樣品各50 μL，按“2.6”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果，HB0314和內(nèi)標(biāo)具有較好的分離度，保留時(shí)間分別為0.92、1.00 min，且血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾HB0314和內(nèi)標(biāo)測(cè)定。色譜圖見(jiàn)圖2。2.8.2 線(xiàn)性關(guān)系考察 取“2.4”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，按“2.6”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣分析，以HB0314質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、HB0314與內(nèi)標(biāo)峰面積比值為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得回歸方程y＝0.000 635 428x+0.000 650 97（r＝0.995 5）。結(jié)果表明，HB0314含藥標(biāo)準(zhǔn)血漿在質(zhì)量濃度為1～1 000 ng/mL范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，定量下限為1 ng/mL（RSD＝7.78%，n＝5）。

圖2 MRM色譜圖Fig 2 MRM chromatograms

2.8.3 基質(zhì)效應(yīng)考察 取空白血漿45 μL于1.5 mL EP管中，加入250 μL甲醇，渦旋混勻沉淀蛋白，分別加入HB0314低、中、高質(zhì)量濃度（終質(zhì)量濃度分別為3、100、800 ng/mL）的HB0314溶液各5 μL，均平行5份。再加入50 ng/mL的內(nèi)標(biāo)溶液5 μL，渦旋混勻，13 000 r/min離心（離心半徑為8.6 cm）15 min，取上清液，進(jìn)樣測(cè)定。計(jì)算得HB0314低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品的基質(zhì)效應(yīng)分別為（98.34±3.20）%、（100.14±6.76）%、（86.64±4.01）%，RSD分別為3.26%、6.75%、4.62%（n＝5）。

2.8.4 準(zhǔn)確度考察 取“2.5”項(xiàng)下低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品各5份，按“2.6”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣分析，以測(cè)得值與理論值的比值計(jì)算方法回收率。結(jié)果，低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品的方法回收率分別為（82.37±6.92）%、（79.61±9.32）%、（76.71±8.50）%，RSD 分別為7.01%、9.86%、11.20%（n＝5）。這表明本方法回收率良好。

2.8.5 精密度考察 按“2.5”項(xiàng)下方法制備低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品各5份，按“2.6”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣分析，連續(xù)測(cè)定3 d。以當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)工作曲線(xiàn)計(jì)算各樣品濃度，計(jì)算方法的日內(nèi)、日間精密度。結(jié)果，低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品日內(nèi)RSD分別為4.94%、6.98%、7.65%（n＝5），日間RSD分別為8.45%、5.45%、4.20%（n＝5）。該結(jié)果表明，各質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品的精密度良好，符合生物樣本的測(cè)定要求。

2.8.6 穩(wěn)定性考察 按“2.5”項(xiàng)下的方法制備低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品，均平行5份，分別考察室溫下放置6 h、4℃放置24 h、反復(fù)凍融3次的樣品穩(wěn)定性。結(jié)果，低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品質(zhì)量濃度測(cè)得值范圍在91.48%～114.72%之間，RSD分別為7.94%、3.66%、5.88%（n＝5）。這表明HB0314在樣品貯存及測(cè)定過(guò)程中均保持穩(wěn)定。

2.9 藥動(dòng)學(xué)考察

兩組大鼠體內(nèi)HB0314藥-時(shí)曲線(xiàn)見(jiàn)圖3。采用DAS 2.0軟件求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表1。

圖3 兩組大鼠體內(nèi)HB0314的藥-時(shí)曲線(xiàn)圖Fig 3 Concentration-time curves of HB0314 in rats in two groups

表1 兩組大鼠體內(nèi)HB0314的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab 1 Pharmacokinetics parameters of HB0314 in rats in two groups（±s，n＝6）

表1 兩組大鼠體內(nèi)HB0314的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab 1 Pharmacokinetics parameters of HB0314 in rats in two groups（±s，n＝6）

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-24h，μg·h/L AUC0-∞，μg·h/L MRT0-24h，h t1/2z，h tmax，h CL/F，L/（h·kg）V/F，L/kg cmax，μg/L iv組270.267±21.164 273.902±23.699 2.404±0.502 8.722±2.266 18.346±1.575 208.032±46.930 ig組252.755±26.169 260.827±19.857 2.134±0.436 11.877±4.517 0.250±0.000 38.486±2.891 561.830±151.729 303.200±37.100

根據(jù)以下公式計(jì)算HB0314在大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度（F）＝（AUC0-24hig×Div）/（AUC0-24hiv×Dig）×100%（D為給藥劑量）。經(jīng)計(jì)算得到HB0314在大鼠體內(nèi)的F為56.97%。

3 討論

液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)能幫助實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜生物樣品中化合物的快速識(shí)別，尤其是MRM模式根據(jù)待測(cè)物的離子對(duì)進(jìn)行選擇性檢測(cè)，具有很強(qiáng)的特異性。因此本文采用UPLC-MS/MS建立了血漿中抗炎化合物HB0314的檢測(cè)方法，并考察該化合物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。在該色譜條件下，能實(shí)現(xiàn)待測(cè)物與大鼠血漿中內(nèi)源性物質(zhì)的分離，同時(shí)能在較短時(shí)間內(nèi)出峰，HB0314和內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為0.92、1.00 min。在色譜分離過(guò)程中，流動(dòng)相中加入適量甲酸，有助于改善峰形，提高檢測(cè)靈敏度，因此本研究流動(dòng)相A相采用0.1%甲酸水溶液。采用蛋白沉淀法進(jìn)行樣品前處理，操作簡(jiǎn)便，能節(jié)約大量時(shí)間成本，適合大批量樣品的前處理。本研究采用甲醇沉淀蛋白，其回收率良好，能最大程度除去血漿中的大分子物質(zhì)，從而保護(hù)色譜柱，延長(zhǎng)柱使用壽命。

本研究結(jié)果顯示，大鼠ig給藥后，血藥濃度在0.25 h達(dá)到最大值，表明HB0314能在大鼠體內(nèi)得到迅速分布。大鼠iv、ig給藥后，t1/2z分別為（8.722±2.266）、（11.877±4.517）h，CL/F 分別為（18.346±1.575）、（38.486±2.891）L/（h·kg），表明HB0314能夠在大鼠全身得到廣泛的分布，且代謝和排泄速度較慢，能在體內(nèi)維持較長(zhǎng)的作用時(shí)間；AUC0-24h分別為（270.267±21.164）、（252.755±26.169）μg·h/L，F(xiàn)為56.97%，說(shuō)明ig給藥后大鼠對(duì)HB0314的吸收效果較理想。這提示在后期經(jīng)過(guò)制劑設(shè)計(jì)研究，可以考慮將該藥物制成口服劑。

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Study on the Pharmacokinetics and Absolute Bioavailability of Anti-inflammatory Compound HB0314 in Rats in vivo

TANG Qiaoxin1，2，XU Junpeng1，2，PAN Chao1，2，TANG Minghai2，WAN Li1（1.School of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China；2.State Key Laboratory of Biotherapy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To establish the detection method for anti-inflammatory compound HB0314 in plasma of rats，and study on its pharmacokinetic characteristics in rats in vivo.METHODS：UPLC-MS/MS was performed on the column of Waters Acquity UPLCTMBEH C18with mobile phase of 0.1%formic acid aqueous solution（A）-methanol（B）by gradient elution（0-2 min，70%-90%B）at flow rate of 0.25 mL/min，column temperature was 30 ℃，and injection volume was 5 μL.Electrospray ion source was used，capillary voltage was 3 kV，ion source temperature was 150℃，desolvation gas temperature was 450℃，desolvent air flow volume was 600 L/h，cone air flow volume was 45 L/h，and the inner standard was tetrahydropalmatine.12 rats were randomly divided into iv group and ig group，6 in each group.Rats were intravenously injected and intragastrically administrated HB0314 solution 5，10 mg/kg.Sample blood 0.4 mL were taken from the jugular vein blood before administration and after 5，15，30，60，120，240，360，480，600，720，1 440 min of administration to determine the HB0314 plasma concentration.DAS 2.0 software was used to calculate the pharmacokinetic parameters and absolute bioavailability.RESULTS：The linear range of HB0314 was 1-1 000 ng/mL（r＝0.995 5），and the lower limit of quantification was 1 ng/mL.RSDs of extra-day and daytime precision，stability were not higher than 8.45%（n＝5）；recovery were 68.21%-90.29%（RSD≤11.20%，n＝5），and matrix effects were 82.63%-106.90%（RSD≤6.75%，n＝5）.After intravenous injection and intragastric administration，AUC0-24hwere（270.267±21.164），（252.755±26.169）μg·h/L（n＝6）；t1/2zwere（8.722±2.266），（11.877±4.517）h（n＝6）；and absolute bioavailability was 56.79%.CONCLUSIONS：The method is rapid，simple，and can be used for the determination of HB0314 content in plasma of rats.HB0314 shows high oral absolute bioavailability in rats in vivo，indicating that post-dosage form design may be considered as oral anti-inflammatory drugs.

HB0314；UPLC-MS/MS；Rats；Pharmacokinetics；Absolute bioavailability

R969.1

A

1001-0408（2017）28-3915-04

2017-01-20

2017-07-30）

（編輯：劉明偉）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81374017）

＊碩士研究生。研究方向：藥物代謝。E-mail：tangqiaoxin07@163.com

#通信作者：教授。研究方向：藥物分析。E-mail：wanli8801@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.08