譚攀攀，劉蒙，李秀英，張朋艷，杜雨辰（.濮陽市衛(wèi)生學校教務(wù)處基礎(chǔ)教研室，河南濮陽457000；.濮陽市衛(wèi)生學?？蒲刑?，河南濮陽 457000；3.濮陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南濮陽 457000）

西酞普蘭聯(lián)合石杉堿甲對老年抑郁模型大鼠的改善作用Δ

譚攀攀1＊，劉蒙2，李秀英1，張朋艷1，杜雨辰3#（1.濮陽市衛(wèi)生學校教務(wù)處基礎(chǔ)教研室，河南濮陽457000；2.濮陽市衛(wèi)生學?？蒲刑?，河南濮陽 457000；3.濮陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南濮陽 457000）

目的：研究西酞普蘭聯(lián)合石杉堿甲對老年抑郁大鼠的改善作用。方法：將老年大鼠隨機分為空白對照組、模型組、石杉堿甲組（0.3 mg/kg）、西酞普蘭組（5 mg/kg）及聯(lián)用組（石杉堿甲0.3 mg/kg+西酞普蘭5 mg/kg），每組10只。除空白對照組外，其余各組大鼠采用慢性不可預知溫和應(yīng)激方式建立抑郁模型，成模后每天ig給予相應(yīng)藥物1次，連續(xù)給藥2周。通過曠場實驗、糖水消耗實驗、懸尾實驗、強迫游泳實驗、Morris水迷宮實驗觀察各組大鼠的抑郁和學習記憶行為變化。結(jié)果：與空白對照組比較，模型組大鼠水平穿格次數(shù)和直立次數(shù)、糖水偏好率、站臺穿越次數(shù)、目標象限路程百分比、目標象限時間百分比均明顯減少或降低（P＜0.05或P＜0.01），懸尾不動時間、游泳不動時間和逃避潛伏期均明顯延長（P＜0.05或P＜0.01）。與模型組比較，西酞普蘭組和聯(lián)用組大鼠抑郁相關(guān)指標均明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），其中聯(lián)用組效果更好；聯(lián)用組大鼠學習記憶相關(guān)指標均明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），石杉堿甲組和西酞普蘭組大鼠僅站臺穿越次數(shù)明顯增加（P＜0.05或P＜0.01），其他學習記憶相關(guān)指標無明顯變化（P＞0.05）。結(jié)論：西酞普蘭聯(lián)合石杉堿甲能明顯改善老年抑郁模型大鼠的抑郁行為和學習記憶能力，效果優(yōu)于單用西酞普蘭。

西酞普蘭；石杉堿甲；聯(lián)合治療；老年大鼠；抑郁；學習記憶

隨著社會快速發(fā)展、人口老齡化加劇、獨居老人增多等各種因素的影響，老年抑郁癥僅次于老年癡呆成為老年性疾病中亟待關(guān)注和解決的問題[1]。目前臨床常用抗抑郁藥主要有三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑等[2]，雖然這些藥在抑郁癥的治療上發(fā)揮了重要作用，但越來越多的老年抑郁患者出現(xiàn)藥物耐受、高復發(fā)率、高自殺率等現(xiàn)象，故單用抗抑郁藥難以取得滿意療效[3]。已有研究證明，認知損傷在老年抑郁患者的治愈困難中扮演了重要角色[4-5]。國內(nèi)外研究者試圖通過聯(lián)合用藥或開發(fā)新的藥物來突破這一治療瓶頸。因此，改善老年抑郁患者的認知損傷成為治愈老年抑郁患者的重要方向。已有研究指出，老年抑郁患者腦部的認知損傷和阿爾茨海默病患者腦部的認知損傷存在重疊之處[6]，且都存在淀粉樣蛋白積聚[7]。老年抑郁患者的認知損傷屬早期階段，如得不到有效控制將會發(fā)展成阿爾茨海默病[8]。膽堿酯酶抑制劑是阿爾茨海默病的臨床一線用藥，可顯著提高患者的學習記憶等認知功能。因此，本研究擬采用抗抑郁藥聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑同時改善老年抑郁模型大鼠的抑郁癥狀和認知損傷。5-羥色胺再攝取抑制劑因其選擇性高、副作用小，是目前臨床上首選的抗抑郁藥[9]。西酞普蘭為5-羥色胺再攝取抑制劑，起效迅速，不良反應(yīng)少，很少引起顯著的藥物相互作用，尤其適用于與其他藥物合用[10]。石杉堿甲是從千層塔草藥中提煉出來的膽堿酯酶抑制劑，臨床上普遍用于阿爾茨海默病的治療[11]。本研究通過慢性不可預知溫和應(yīng)激方式建立老年大鼠抑郁模型，此方式使動物長時間地接受溫和應(yīng)激刺激，比較客觀地模擬人們在日常生活中所遇到的挫折。藥物在此模型中的應(yīng)用，可準確模擬臨床治療的情景，具有很高的應(yīng)用價值[12]。本文在此模型基礎(chǔ)上探究西酞普蘭聯(lián)合石杉堿甲治療老年抑郁模型大鼠的效果，以期為同時改善老年抑郁癥的抑郁行為和認知功能提供實驗依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

RD1101-MWM-M型Morris水迷宮、RD1112-OF-G型曠場實驗設(shè)備均購自上海移數(shù)公司。

1.2 藥品與試劑

氫溴酸西酞普蘭片（丹麥靈北藥廠，批號：2445511，規(guī)格：每片含西酞普蘭20 mg）；石杉堿甲（上海同田生物技術(shù)股份有限公司，批號：16031629，純度：98%）。

1.3 動物

SD大鼠，SPF級，♂，20月齡，體質(zhì)量約350 g，由上海斯萊克實驗動物有限責任公司提供，實驗動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（滬）2012-0002。本實驗通過濮陽市衛(wèi)生學校倫理委員會同意。

2 方法

2.1 動物飼養(yǎng)與分組

大鼠保持12 h晝夜節(jié)律，室溫（22±2）℃，自由飲水進食。大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機分為5組，每組10只，分別為空白對照組、模型組、石杉堿甲組（0.3 mg/kg）、西酞普蘭組（5 mg/kg）及聯(lián)用組（石杉堿甲0.3 mg/kg+西酞普蘭5 mg/kg）。

2.2 建模與給藥

除空白對照組大鼠不接受任何刺激外，其余各組大鼠均采用慢性不可預知溫和刺激應(yīng)激方式構(gòu)建抑郁模型。應(yīng)激方式為：晝夜顛倒（24 h）、接觸異物（24 h）、禁水禁食（24 h）、行為限制（6 h）、45℃傾斜鼠籠（12 h）、水平搖晃（30 r/min，30 min）、潮濕墊料（12 h）。各種應(yīng)激方式隨機安排順序，每日進行一種刺激。應(yīng)激3周后，各組大鼠ig相應(yīng)藥物，每天1次，連續(xù)給藥2周。藥物給藥劑量是按照《藥理實驗方法學》中人和動物間體表面積折算的臨床常用量。

2.3 曠場實驗

此實驗可反映動物在新奇環(huán)境中的自主行為，探究行為與緊張度。實驗在安靜環(huán)境中進行，將大鼠小心置于方箱底的中央格，觀察5 min內(nèi)各組大鼠的自發(fā)活動差異（水平穿格次數(shù)和直立次數(shù)）。

2.4 糖水消耗實驗

各組大鼠于末次給藥后測定糖水消耗量。每籠同時放置裝有1%（m/V）蔗糖水的2個水瓶；1 d后，每籠放置1瓶1%蔗糖水和1瓶純水；再過1 d后，禁食禁水12 h，每籠給予1瓶1%蔗糖水和l瓶純水。測定12 h內(nèi)（6 h時交換瓶子位置）各組大鼠的糖水、純水以及總液體的消耗量，計算糖水偏好率，糖水偏好率（%）＝蔗糖水溶液的消耗量（g）/總液體的消耗量（蔗糖消耗量+純水消耗量，g）×100%。

2.5 懸尾實驗

將大鼠尾端1.5 cm的部位貼在一根水平木棍上，使其成倒掛狀態(tài)，其頭部離臺面約50 cm。大鼠表現(xiàn)為被動懸掛，無任何活動時定為不動狀態(tài)。懸尾6 min，記錄后4 min內(nèi)累計不動時間，即為懸尾不動時間（s）。

2.6 強迫游泳實驗

將大鼠置于水深20 cm、水溫25℃的玻璃圓筒（直徑20 cm，高80 cm）中，觀察5 min，記錄大鼠的累計不動時間，即為游泳不動時間（s）。不動時間判定：大鼠漂浮在水面，不努力爬出圓筒，僅做一些必須保持其頭部在水面的動作。

2.7 水迷宮實驗

Morris水迷宮分成4個象限，用黑粉將水染成黑色，用黑布將平臺包住。將平臺置于第1象限，沒入水中約1 cm。前4 d，依次從4個不同象限將大鼠投入水，以入水時開始計時，記錄其找到平臺的時間，作為逃避潛伏期。如果大鼠找到平臺時不超過120 s，則逃避潛伏期為實際游泳時間；超過120 s時，逃避潛伏期記為120 s，并用濾網(wǎng)牽引大鼠到平臺上停留10 s，再放回到籠中。此項可反映大鼠的學習能力。實驗第5天，撤除平臺，將大鼠從2、4象限入水，記錄其120 s的游泳軌跡，記錄各組大鼠的站臺穿越次數(shù)、目標象限路程百分比、目標象限時間百分比以及反映大鼠空間記憶能力的相關(guān)指標（逃避潛伏期，s）。

2.8 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析在GraphPad Prism 5軟件中處理。實驗結(jié)果以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Dunnet-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 抑郁行為學結(jié)果

與空白對照組比較，模型組大鼠水平穿格次數(shù)、直立次數(shù)、糖水偏好率均明顯減少（P＜0.01），懸尾不動時間和游泳不動時間均顯著延長（P＜0.01），提示老年抑郁模型大鼠在自主活動、糖水偏好、對不利環(huán)境的抗爭意識顯著降低，抑郁模型造模成功。與模型組比較，石杉堿甲組大鼠水平穿格次數(shù)顯著減少（P＜0.05），其原因可能是石杉堿甲使腦內(nèi)膽堿遞質(zhì)增多，單胺類遞質(zhì)則相對減少，增強了抑郁表現(xiàn)；西酞普蘭組和聯(lián)用組大鼠的水平穿格次數(shù)、直立次數(shù)、糖水偏好率均顯著增加（P＜0.05或P＜0.01），懸尾不動時間和游泳不動時間均顯著縮短（P＜0.01）。與西酞普蘭組比較，聯(lián)用組大鼠水平穿格次數(shù)、直立次數(shù)顯著增加（P＜0.05或P＜0.01），糖水偏好率無顯著差異（P＞0.05），懸尾不動時間和游泳不動時間均顯著縮短（P＜0.05或P＜0.01）。這提示西酞普蘭具有顯著的抗抑郁作用，與石杉堿甲聯(lián)用較西酞普蘭單用的抗抑郁作用更明顯。其原因可能是西酞普蘭提高了單胺類遞質(zhì)5-羥色胺的濃度，對抗了石杉堿甲引起的膽堿遞質(zhì)的增多；同時石杉堿甲改善了腦部認知損傷，使兩藥聯(lián)用治療老年抑郁模型大鼠更有效。各組大鼠抑郁行為相關(guān)指標的測定結(jié)果見表1。

表1 各組大鼠抑郁行為相關(guān)指標的測定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 1 Determination results of depression-related indexes of rats in each group（±s，n＝10）

表1 各組大鼠抑郁行為相關(guān)指標的測定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 1 Determination results of depression-related indexes of rats in each group（±s，n＝10）

注：與空白對照組比較，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與西酞普蘭組比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01Note：vs.blank control group，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01；vs.citalopram group，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

組別空白對照組模型組石杉堿甲組西酞普蘭組聯(lián)用組游泳不動時間，s 82.35±15.29 130.15±24.51＊＊126.65±33.07 93.54±14.78##80.28±12.85##Δ曠場實驗水平穿格次數(shù)57.30±12.01 6.70±2.98＊＊4.00±2.49#19.10±6.85##25.70±7.04##Δ直立次數(shù)12.60±3.20 0.30±0.48＊＊0.60±0.69 5.10±2.28##8.60±2.67##ΔΔ糖水偏好率，%0.81±0.09 0.64±0.13＊＊0.62±0.09 0.76±0.11#0.76±0.08#懸尾不動時間，s 107.42±19.79 177.59±29.37＊＊175.19±25.34 117.74±17.99##96.53±12.76##ΔΔ

3.2 學習記憶行為學結(jié)果

與空白對照組比較，模型組大鼠逃避潛伏期明顯延長（P＜0.05），站臺穿越次數(shù)、目標象限路程百分比、目標象限時間百分比均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），提示老年抑郁大鼠的學習記憶能力顯著下降。與模型組比較，石杉堿甲組大鼠站臺穿越次數(shù)顯著增加（P＜0.05），其余指標無明顯變化（P＞0.05），提示石杉堿甲改善學習記憶功能的作用受到限制，其原因可能是單用石杉堿甲加重了單胺類遞質(zhì)與膽堿遞質(zhì)的失衡，增強了抑郁表現(xiàn)，從而影響了對老年抑郁大鼠學習記憶功能的改善；西酞普蘭組大鼠也僅站臺穿越次數(shù)明顯增加（P＜0.01），其余指標無明顯變化（P＞0.05），提示西酞普蘭在抗抑郁的同時可能對老年抑郁大鼠的學習記憶能力有一定的提高作用；聯(lián)用組大鼠上述指標均明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），且與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示西酞普蘭聯(lián)合石杉堿甲在改善老年抑郁大鼠的學習記憶損傷方面具有顯著效果。各組大鼠學習記憶行為相關(guān)指標的測定結(jié)果見表2。

表2 各組大鼠學習記憶行為相關(guān)指標的測定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 2 Determination results of learning and memoryrelated indexes of rats in each group（±s，n＝10）

表2 各組大鼠學習記憶行為相關(guān)指標的測定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 2 Determination results of learning and memoryrelated indexes of rats in each group（±s，n＝10）

注：與空白對照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與西酞普蘭組比較，ΔP＜0.05Note：vs.blank control group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01；vs.citalopram group，ΔP＜0.05

組別空白對照組模型組石杉堿甲組西酞普蘭組聯(lián)用組目標象限時間百分比，%25.29±5.53 20.53±6.26＊22.13±7.28 23.12±7.57 28.18±5.38##Δ逃避潛伏期，s 36.15±14.72 59.38±11.88＊51.02±8.28 47.99±13.68 36.31±12.95#站臺穿越次數(shù)4.20±2.31 1.65±1.18＊＊2.45±1.23#3.65±1.95##4.35±2.48##目標象限路程百分比，%29.39±6.02 22.80±6.84＊23.76±6.22 26.94±7.22 30.50±6.45##

4 討論

本研究將抗抑郁藥西酞普蘭和膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲聯(lián)用治療老年抑郁模型大鼠，通過抑郁行為相關(guān)指標和學習記憶行為相關(guān)指標來考察聯(lián)合用藥對模型大鼠的抑郁癥狀和學習記憶損傷的改善作用。其中抑郁行為相關(guān)指標包括水平穿格次數(shù)、垂直次數(shù)、懸尾不動時間、游泳不動時間和糖水偏好率，上述指標可評估大鼠的自主行為、探究行為、緊張度、對抗逆境的意識等，反映了大鼠的抑郁水平；學習記憶行為相關(guān)指標包括逃避潛伏期、穿越平臺次數(shù)、目標象限時間百分比和目標象限路程百分比，上述指標可以反映老年大鼠的學習記憶水平。

慢性不可預知溫和應(yīng)激很好地模擬了抑郁癥長期緩慢的環(huán)境誘因，模型大鼠表現(xiàn)出運動活動性減少、興趣快感缺乏、困境中脫困行為減少等，這些行為的改變與人類抑郁癥的表現(xiàn)相似，故近年來廣泛用于抑郁癥研究。本研究中采用針對老年大鼠改良且有效的溫和應(yīng)激方式，通過曠場實驗、糖水消耗實驗、懸尾實驗、強迫游泳實驗評估大鼠抑郁行為，從結(jié)果中看出老年大鼠表現(xiàn)出抑郁癥狀，老年大鼠抑郁模型造模成功。

眾多的研究已證實，抑郁癥伴隨有認知功能障礙[13-15]。本研究通過Morris水迷宮進行學習記憶能力的評估。從結(jié)果中可以看出，模型組大鼠在學習記憶能力上顯著低于空白對照組，這與研究者們提出的抑郁癥伴隨有認知損傷一致。實驗數(shù)據(jù)還顯示，抗抑郁藥西酞普蘭除顯著的抗抑郁療效外，也存在一定的提高學習記憶的效果，其原因可能是抑郁的改善提高了學習記憶的意愿和能力。石杉堿甲是高選擇性的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，在改善學習記憶功能方面療效確切。本研究采用西酞普蘭聯(lián)合石杉堿甲治療老年抑郁模型大鼠，不僅改善了其抑郁行為，同時還可提高其學習記憶能力，達到對抑郁癥的整體治療。抑郁行為的改善可提高學習記憶的意愿和能力，學習記憶的增強又可提高其抵抗不利因素影響的能力，減少抑郁的表現(xiàn)，因此聯(lián)合用藥可起到協(xié)同作用。同時，筆者也注意到老年抑郁癥不宜單獨應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑類藥改善其腦部損傷，否則可能因遞質(zhì)失衡而加重抑郁表現(xiàn)。

綜上，西酞普蘭聯(lián)合石杉堿甲相對于單用西酞普蘭對老年抑郁模型大鼠的治療有更顯著的作用。本研究可為臨床聯(lián)合用藥提供理論參考。然而，聯(lián)合用藥對老年抑郁模型大鼠遞質(zhì)的影響及其機制尚未明確，仍需進一步研究。

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Improvement Effects of Citalopram Combined with Huperzine A in Aged Depression Model Rats

TAN Panpan1，LIU Meng2，LI Xiuying1，ZHANG Pengyan1，DU Yuchen3（1.Dept.of Basic Teaching and Research，Office of Academic Affairs，Health School of Puyang City，Henan Puyang 457000，China；2.Office of Scientific Research，Health School of Puyang City，Henan Puyang 457000，China；3.Dept.of Pharmacy，People’s Hospital of Puyang City，Henan Puyang 457000，China）

OBJECTIVE：To study the improvement effects of citalopram combined with huperzine A in aged depression model rats.METHODS：Aged rats were randomly divided into blank control group，model group，huperzine A group（0.3 mg/kg），citalopram group（5 mg/kg），and combination group（huperzine A 0.3 mg/kg+citalopram 5 mg/kg），10 in each group.Except for blank control group，rats in other groups

chronic unpredictable mild stress to reduce depression model.After modeling，rats were intragastrically administrated relevant drugs once a day，for 2 weeks.The depression，learning and memory behavior changes of rats in each group were observed by using open-field test，sucrose consumption test，tail suspension test，forced swimming test and Morris water maze test.RESULTS：Compared with blank control group，the horizontal crossing number，uprightness number，sucrose preference rate，crossing number in platform，percentages of target quadrant distance and time of rats in model group were ob-viously decreased（P＜0.05 or P＜0.01）；immobility time of tail suspension and swimming，escape latency were obviously prolonged（P＜0.05 or P＜0.01）.Compared with model group，the depression-related indexes of rats in citalopram group and combination group were obviously improved（P＜0.05 or P＜0.01），and combination group had better effects；the learning and memory-related indexes in combination group were obviously improved（P＜0.05 or P＜0.01），only crossing time in platform in huperzine A group and citalopram group were obviously increased（P＜0.05 or P＜0.01），and other learning and memory-related indexes had no obvious changes（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Citalopram combined with huperzine A can obviously improve the depression behavior，learning and memory ability of aged rats with depression，showing better effects than citalopram alone.

Citalopram；Huperzine A；Combined treatment；Aged rats；Depression；Learning and memory

R965

A

1001-0408（2017）28-3923-04

2016-12-28

2017-04-12）

（編輯：鄒麗娟）

河南省科技攻關(guān)項目（No.152102310019）

＊助理講師，碩士。研究方向：老年疾病。電話：0393-6519196。E-mail：happytanpanpan@126.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：藥物研究。電話：0393-4689988。E-mail：auauppp@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.10