周江慧+吳昆哲+徐曉華

[摘要] 在臨床工作中觀察并研究1例尿毒癥患者于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院住院期間應(yīng)用利奈唑胺后的臨床表現(xiàn)及其治療方法，該患者最終的結(jié)局是產(chǎn)生相關(guān)腦病后，因治療無效死亡。在本文中從該病例中可以總結(jié)出：尿毒癥患者容易導(dǎo)致利奈唑胺的蓄積，在必要應(yīng)用利奈唑胺時，應(yīng)減少利奈唑胺的量及時間，否則將會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果，甚至?xí)鸹颊叩乃劳?。臨床工作中務(wù)必要加以重視。

[關(guān)鍵詞] 尿毒癥；利奈唑胺；腦病

[中圖分類號] R692 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（c）-0155-03

[Abstract] In the clinical work， 1 uremic case in China-Japan Union Hospital of Jilin University during the application of Linezolid was observed and studied. The patient′s death occurred， because of related encephalopathy and despite all treatment. In this case， it could be concluded that patients with uremic were likely to lead to the accumulation of Linezolid. The dose and time of taken Linezolid should be reduced when it was necessarily used. Otherwise there will be serious adverse consequences， even cause the patient′s death. In clinical practice， additional attention should be paid to this scenario.

[Key words] Uremia； Linezolid； Encephalopathy

利奈唑胺是一種新型藥，上市前研究提示該藥能高度抗各類革蘭陽性球菌活性，不良反應(yīng)小且不易產(chǎn)生耐藥[1]，因此會在臨床上被廣泛使用。為避免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床上仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用利奈唑胺，尤其是對特殊患者，如尿毒癥患者。尿毒癥患者機體免疫力低下，易繼發(fā)各種感染，以肺部感染為多。通常予以頭孢類抗生素對癥治療，但國內(nèi)外均有研究顯示，頭孢類抗生素易引起尿毒癥患者出現(xiàn)腦病[2-5]。頭孢類抗生素進入神經(jīng)系統(tǒng)后可抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成、運輸和中樞神經(jīng)細(xì)胞Na-ATP酶的作用，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，且該類藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，透析不易清除，從而導(dǎo)致抗生素腦病的發(fā)生[6]。此外，抗生素腦病的發(fā)生還與肌類衍生物在腦脊液和腦組織的沉積，繼而抑制大腦對抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)有關(guān)[7]。由此可以想到利奈唑胺引起腦病的機制是否一樣，這需要進一步研究?，F(xiàn)吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院（以下簡稱“我院”）有1例尿毒癥患者應(yīng)用利奈唑胺12 d后出現(xiàn)腦部癥狀，結(jié)合文獻報道如下。

1 臨床資料

1.1病例資料

患者男性，56歲，因?qū)Ч芩淼婪置谖?個月，于2016年2月22日入院。于4個月前發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管隧道有分泌物，為膿血分泌物，定期換藥及相關(guān)處理，間斷血液透析，2月22日于隧道外2 cm左右發(fā)現(xiàn)1 cm×1.2 cm腫物，硬結(jié)表面發(fā)紅，觸之有壓痛，為進一步系統(tǒng)診治，門診以“慢性腎功能不全”收入我院腎內(nèi)科。既往糖尿病病史20余年，心肌梗死病史10年，高血壓病史10年，腦梗死病史2年，腦出血病史1年。查體：體溫36.5℃，血壓121/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意識清楚，右側(cè)鎖骨下瘺口處見紅腫及分泌物，瘺口內(nèi)側(cè)見1 cm×1 cm膿腫，雙肺未聞及明顯干濕啰音。心率72次/ min，律齊，各瓣膜未聞及雜音。腹部平軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張，雙腎區(qū)叩痛（-），雙下肢無凹陷性水腫。輔助檢查：肌酐1095.86 μmol/L，血糖19.55 mmol/L。綜上，診斷為：導(dǎo)管通路感染，慢性腎臟病5期（尿毒癥期），2型糖尿病，高血壓病3級（很高危）。給予降壓、降糖、規(guī)律透析、抗炎等對癥治療。于2月26日，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及臨床經(jīng)驗，給予利奈唑胺抗感染治療。于3月9日早晨患者突然出現(xiàn)抽搐，意識不清，血壓210/110 mmHg，給予地西泮5 mg靜推，后好轉(zhuǎn)。控制好并密切監(jiān)測患者血壓。但患者于13時30分再次出現(xiàn)抽搐，給予地西泮10 mg靜推后好轉(zhuǎn)，但反復(fù)出現(xiàn)抽搐。故轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房，最終因治療無效死亡。在該患癥狀發(fā)作期間提檢相關(guān)檢查：血糖12.28 mmol/L，肌酐1073.0 μmol/L，尿素24.34 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力13.1 mmol/L，血鈉137.2 mmol/L，腦部MR+MRA：血管未見明顯異常，血管狀態(tài)良好；腦灰質(zhì)與腦白質(zhì)未見腦出血與腦梗死等異常變化，腦白質(zhì)脫髓鞘（圖1～2）；與入院時檢查結(jié)果相比，無明顯變化。

2 討論

2.1 利奈唑胺的合成與代謝

2.2 利奈唑胺的不良反應(yīng)

利奈唑胺上市后，逐漸出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制（包括貧血、白細(xì)胞減少、各類血細(xì)胞減少和血小板減少）、視神經(jīng)病變甚至進展至失明、乳酸酸中毒、5-羥色胺綜合征的報道。利奈唑胺的骨髓抑制不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為貧血和血小板的減少。郭代紅等[11]和王海燕等[12]分別對410例、102例接受利奈唑胺注射治療的住院患者進行調(diào)查，結(jié)果顯示血小板減少癥的發(fā)生率分別為19.0%和31.3%。劉巖等[13]對53例應(yīng)用利奈唑胺的高齡患者進行回顧性分析，血小板減少癥的發(fā)生率高達67.9%。國內(nèi)外報道利奈唑胺引起血小板減少癥的平均發(fā)病時間較為相近，約為10 d[14-16]。在調(diào)查的17例有關(guān)利奈唑胺的不良反應(yīng)中，主要臨床癥狀為血小板的減少[17]。5-羥色胺綜合征又名血清素綜合征，是一組突發(fā)的以精神、神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)功能改變?yōu)樘攸c的臨床綜合征。5-羥色胺作為周圍和中樞神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種生理活動，如體溫調(diào)節(jié)、情緒活動、痛覺等。利奈唑胺導(dǎo)致5-HT綜合征原因：利奈唑胺在結(jié)構(gòu)上與托洛沙酮（一種已知的MAO抑制劑）相似，再加上它的兩個代謝產(chǎn)物與嗎氯貝胺具有類似的結(jié)構(gòu)。endprint

2.3 利奈唑胺腦病的臨床表現(xiàn)與機制

對該患者分析如下：患者3月9日的檢查結(jié)果和剛?cè)朐簳r的檢查結(jié)果相比，該患的血糖、肌酐都有所降低，且無酸堿平衡紊亂，腦部MR+MRA無明顯異常變化，該患者已規(guī)律透析1年，未曾出現(xiàn)抽搐、意識不清等癥狀。排除高血糖、低血糖、低鈉血癥、嚴(yán)重的酸堿平衡紊亂、腦血管意外、尿毒癥、高血壓引起的腦病及透析而產(chǎn)生的腦部癥狀。且患者從入院到3月9日之前病情好轉(zhuǎn)，根據(jù)患者的病情狀況分析，從入院至發(fā)生腦部癥狀之前，予以患者的藥物及規(guī)律透析治療都是有效的。在患者病情好轉(zhuǎn)的情況下突然發(fā)生抽搐、意識不清癥狀，考慮與某種藥物長時間應(yīng)用蓄積有關(guān)。患者應(yīng)用利奈唑胺12 d，而利奈唑胺易于透過血腦屏障，對腦脊液的滲透性和組織濃度的藥動學(xué)特征良好，從而使腦脊液中的藥物濃度比最低抑菌濃度還要高[18]。綜合以上分析考慮患者的腦部癥狀是利奈唑胺蓄積引起的。患者3月9號突然出現(xiàn)抽搐，意識不清時，血小板計數(shù)94×109/L，而2 d前血小板計數(shù)128×109/L，這表明利奈唑胺引起血小板的減少可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)[17]。在I期臨床研究中，給予利奈唑胺后，通過3 h的血液透析，30%的劑量被清除，但由于血腦屏障的存在，在腦部蓄積的利奈唑胺的量仍舊不易被透析出來，進而產(chǎn)生腦部損害[19]?，F(xiàn)關(guān)于利奈唑胺引起尿毒癥患者腦病的原因，結(jié)合文獻分析如下：

尿毒癥患者體內(nèi)的毒素可以損害體內(nèi)的各個臟器，且較易并發(fā)腦病[20]。糖尿病導(dǎo)致的尿毒癥最易合并尿毒癥腦病，與糖尿病本身對神經(jīng)系統(tǒng)的慢性損害有關(guān)[21]?；颊唧w內(nèi)蓄積的毒素已經(jīng)對腦部產(chǎn)生了一定損害，但患者規(guī)律透析，肌酐維持在一定水平。因在規(guī)律透析1年中未出現(xiàn)抽搐，可排除尿毒癥及透析相關(guān)引發(fā)的腦病。此外患者有糖尿病病史，血糖控制不佳，慢性損害神經(jīng)系統(tǒng)。綜合以上因素，加之應(yīng)用正常劑量利奈唑胺12 d，在腦部形成蓄積，故而引發(fā)腦病。

綜上所述，總結(jié)如下：①腦病的發(fā)生與腎小球率過濾降低相關(guān)。②尿毒癥患者應(yīng)用利奈唑胺時，需要減小劑量，縮短應(yīng)用時間，注意觀察使用期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。③治療上，地西泮對利奈唑胺引起的腦病緩解作用不大，只能暫時緩解。利奈唑胺上市時間很短，關(guān)于其不良反應(yīng)的機制與原理還處于探索階段，因此需要繼續(xù)積累有關(guān)利奈唑胺的臨床經(jīng)驗，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] 任少華，秦麗君，胡華成.唑烷酮類抗菌藥利奈唑胺的臨床研究進展[J].中國藥房，2003，14（2）：122.

[2] 李蓉，朱淳.慢性腎衰竭患者頭孢類抗生素致抗生素腦病11例[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（18），2880.

[3] 劉遲，胡仲儀，鄧躍毅.尿毒癥應(yīng)用頭孢曲松引起藥物性腦病7例報告[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2002，3（10）：616.

[4] Martinez-Rodriguez JE，Barriga FJ，Santamayia J，et al. Nonconvalsive status epfepticus associated with cephalosporins in patients with renal faiure [J]. Am J Med，2001，111（8）：115-119.

[5] 梁鴻卿，鄒榮.頭孢他啶致終末期腎衰病人精神障礙8例[J].中國藥師，2005，8（4）：329-330.

[6] 蔡淡，臘巖，高巖.刀一內(nèi)酞胺類抗生素腎損害及抗生素腦病[J].國外醫(yī)藥：抗生素分冊，201l，32（l）：38.

[7] Diekena DI，Jonesrn.Oxazolidinones：areview [J]. Drugs，2000，59（1）：7-16.

[8] 丁士新，邵鳳民.腎功能衰竭患者并發(fā)抗生素腦病臨床分析[J].中國實用醫(yī)刊，2011，38（7）：103.

[9] Titécat M， Senneville E， Wallet F，et al. Microbiologic profile of Staphylococci isolated from osteoarticular infections： evolution over ten years. [J]. Surg Infect，2015，16（1）：77-83.

[10] 崔向麗，趙志剛.新型噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺[J].中國新藥雜志，2008，17（6）：530-533.

[11] 郭代紅，王麗，陳超，等. 410例住院患者的利奈唑胺用藥評估及影響因素分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011， 8（2）：69-74.

[12] 王海燕，崔杰，候莉，等.靜脈注射利奈唑胺致血小板減少的相關(guān)因素分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2010，7（5）：266-268.

[13] 劉巖，俞森洋.高齡嚴(yán)重感染患者應(yīng)用利奈唑胺的療效及其對血小板的影響[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2010，12（3）：198-201.

[14] 周鵬，管鴿，孟菲. 33例利奈唑胺致血小板減少的回顧與分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（13）：154-155.

[15] Attassi K，Hershberger E，Alam R，et al. Thrombocytopenia associated with linezolid therapy [J]. Clin Infect Dis，2002，34（5）：695-698.

[16] 劉叢海，彭紹賢，孫小東，等.利奈唑胺注射劑致血小板減少26例文獻分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13（4）：67-69.

[17] 傅曉琴，余雄杰，劉生友. 17例利奈唑胺所致不良反應(yīng)文獻分析[J].中國藥事，2011，25（11）：1130-1131.

[18] Jankowslia，Stefanikw. Linezolid-Novel antibiotic for the treatment to fram-positive bacterial infections [J]. Wiad Lek，2006，59（9/10）：727-731.

[19] Senneville E，Joulie D，Legout L，et al. Outcome and predictors of treatment failure in total hip/knee prosthetic joint infections due to Staphylococcus aureus [J]. Clin Infect Dis，2011，53（4）：334-340.

[20] 陳建，林丹華，謝福安，等.腹膜透析過程中的精神障礙[J].中華腎臟病雜志，2002，18（1）：73.

[21] 王紅月，李貞蘭，陳燕，等.尿毒癥腦病的危險因素分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2010，27（10）：935-937.

（收稿日期：2017-03-13 本文編輯：李岳澤）endprint