黃婷婷 姚寶珍 牛萍 張海菊 凌偉

兒童結(jié)節(jié)性硬化癥伴胰島素瘤

黃婷婷 姚寶珍 牛萍 張海菊 凌偉

目的 探討結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的診斷、不同系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)及合并的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。方法 報(bào)道1例TSC患者的病史、臨床表現(xiàn)及神經(jīng)影像學(xué)資料。結(jié)果 患兒因反復(fù)低血糖癥狀而就診，體格檢查可見數(shù)十個(gè)色素脫失斑，頭顱CT及MRI顯示雙側(cè)皮層及側(cè)腦室旁多發(fā)結(jié)節(jié)，腦電圖示左側(cè)后半球散發(fā)尖波或棘波，腹部CT顯示胰體部腫塊，最終確診為TSC合并胰島素瘤。結(jié)論 TSC是一種神經(jīng)皮膚綜合征，主要累及皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)，但硬化性結(jié)節(jié)可以累及全身多臟器和組織。反復(fù)低血糖發(fā)作的患兒應(yīng)警惕TSC合并胰島素瘤的可能。

結(jié)節(jié)性硬化癥 胰島素瘤 低血糖

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種罕見的家族性疾病，主要累及皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)，呈常染色體顯性遺傳，且外顯率較高。然而，大約只有20%的患者家族史陽性，70%～80%患者為自發(fā)性突變而導(dǎo)致的散發(fā)病例[1]。其典型三聯(lián)征為癲癇、智能減退、皮脂腺瘤，但臨床上同時(shí)具備3個(gè)條件者罕見。硬化性結(jié)節(jié)可以累及全身多臟器和組織，包括皮膚、大腦、腎臟、心臟、甲狀腺、乳腺、大腸、肺、腎上腺、骨骼等。既往認(rèn)為，胰腺受累概率明顯高于其他臟器[2]，但目前關(guān)于胰腺受累的報(bào)道并不多。本研究報(bào)道1例TSC伴胰島素瘤患兒，同時(shí)對TSC合并不同系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)作一報(bào)道。

1 臨床資料

患兒，女，5歲，于2016年7月因“間斷頭暈3年余”入院；患兒近3年來反復(fù)發(fā)作頭暈，多在晨起時(shí)，白天偶有出現(xiàn)，發(fā)作時(shí)臉色蒼白、唇無色、冒冷汗，進(jìn)食后能緩解；查體：神淸，精神可，體型消瘦，腹部可見一手術(shù)疤痕，軀干可見色素脫失斑十余個(gè)，有的不規(guī)則，有的呈橢圓形；近1年來患兒智力較前有所減退，表現(xiàn)為反應(yīng)較前遲鈍，成績較前下降。患兒近2月來頭暈發(fā)作較前頻繁，癥狀較前加重。2016年6月外院頭顱CT示雙側(cè)額頂部散發(fā)低密度影、雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)鈣化灶?；純杭韧虻脱怯?012年12月于外院發(fā)現(xiàn)胰島腫塊，并行胰尾切除術(shù)，術(shù)后病檢顯示胰島細(xì)胞瘤；2014年4月因“抽搐4次”再次入院治療，此后再無抽搐發(fā)作。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查示血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、生化及電解質(zhì)、中樞神經(jīng)特異蛋白S100、神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE、血遺傳代謝串聯(lián)質(zhì)譜均(-)，但空腹血糖1.27 mmol/L。住院期間血糖監(jiān)測顯示空腹血糖波動(dòng)在1.2～1.7 mmol/L，餐后血糖波動(dòng)在1.2～3.8 mmol/L。 顱腦MRI顯示雙側(cè)額顳頂枕葉多發(fā)異常信號(hào)及雙側(cè)側(cè)腦室內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)(圖1)。腹部CT平掃+增強(qiáng)示胰體部腫塊(圖2)。腦電圖示左側(cè)后半球散發(fā)尖波或棘波(圖3)。

圖1 A為白色箭頭所示側(cè)腦室室管膜下結(jié)節(jié)，皮層可見多個(gè)片狀或結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)；B為白色箭頭所示雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)

本例患兒存在癲癇發(fā)作、智能減退、色素脫失斑，頭顱CT顯示側(cè)腦室旁鈣化灶，頭顱MRI顯示皮層結(jié)節(jié)和側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，具備3個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，且影像學(xué)支持診斷，可確診為TSC。

圖2 A為CT平掃，白色箭頭所示胰腺體部腫塊；B為CT增強(qiáng)，白色箭頭所示腫塊增強(qiáng)

圖3 腦電圖，黑色箭頭所示左側(cè)后半球散發(fā)尖波或棘波

患兒2012年反復(fù)發(fā)作低血糖，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞瘤并手術(shù)切除，術(shù)后患兒癥狀緩解1年，1年后再次反復(fù)發(fā)作低血糖表現(xiàn)，來院時(shí)血糖多在1.5 mmol/L左右，提示胰腺內(nèi)分泌腫瘤再發(fā)。

2 討 論

TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2012年國際共識(shí)會(huì)議)[3]：確診TSC需要符合2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和≥2 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)?？赡茉\斷需要符合1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。若存在TSC1或TSC2基因(腫瘤抑制基因)的1個(gè)致病突變，單憑此就能確診。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為血管纖維瘤或前額斑塊(≥3)、脫色斑(≥3)、指甲纖維瘤(≥2)、結(jié)締組織痣、多發(fā)性視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤、皮層發(fā)育異常(≥3)包括皮層結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)放射狀移行線、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、心臟橫紋肌瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤和淋巴血管肌瘤病(≥2)；次要標(biāo)準(zhǔn)包括牙釉小凹(≥3)、口腔纖維瘤(≥2)、非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜無色性斑塊、咖啡牛奶斑、多囊腎。

目前TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要涉及臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查。盡管TSC是一種常染色體顯性遺傳病，但家族史陰性者亦不能排除診斷，因70%～80%患者為自發(fā)性基因突變而發(fā)病；其次，不存在典型TSC臨床表現(xiàn)者亦不能排除診斷，因TSC臨床表現(xiàn)可呈多樣化，并非局限在某些癥狀上；最后，TSC診斷的確立并非一定需要致病基因檢測，若有條件進(jìn)行致病基因檢測且發(fā)現(xiàn)存在致病性突變，則不論是否符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，都可以確診。

TSC的年發(fā)生率介于1/6000～1/10000人[4]，可以導(dǎo)致全身臟器和組織產(chǎn)生良性腫瘤，特別是神經(jīng)系統(tǒng)。病灶主要累及大腦皮層、側(cè)腦室和白質(zhì)，很少累及小腦和延髓。目前認(rèn)為，TSC的病理機(jī)制是基因產(chǎn)物的表達(dá)和功能出現(xiàn)異常，即組織中TSC2基因的產(chǎn)物結(jié)節(jié)蛋白和TSC1基因的產(chǎn)物錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白。這兩種蛋白相互作用形成的結(jié)節(jié)蛋白-錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白復(fù)合體是細(xì)胞內(nèi)mTOR信號(hào)通路的重要組成部分，特別是在控制細(xì)胞生長上。近年來越來越多文獻(xiàn)報(bào)道TSC患者合并神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如垂體瘤(ACTH、GH)、甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生、胰島素瘤、胰促胃液素瘤、胰島細(xì)胞瘤、惡性胰島細(xì)胞瘤、支氣管類癌等。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是TSC最常見、致殘率最高的表現(xiàn)?？赡軝C(jī)制在于TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的異常分化和增殖以及異常的細(xì)胞遷移。TSC最典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常是皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及白質(zhì)異常。約95%患者存在皮質(zhì)結(jié)節(jié)，因此命名為結(jié)節(jié)性硬化。這些結(jié)節(jié)常累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下，有時(shí)見于小腦，大小可由mm～cm不等。組織學(xué)上它們由排列紊亂的錐體束神經(jīng)元以及形態(tài)不良的巨大星形膠質(zhì)細(xì)胞組成。盡管CT可以識(shí)別結(jié)節(jié)，但最佳的評估工具是MRI。T1加權(quán)像顯示為低信號(hào)，T2加權(quán)像和Flair顯示為高信號(hào)。但在嬰兒和兒童因白質(zhì)不成熟且未髓鞘化，結(jié)節(jié)在T1加權(quán)像上顯示為高信號(hào)，T2加權(quán)像顯示為低信號(hào)，從而導(dǎo)致在T1加權(quán)像較易識(shí)別。結(jié)節(jié)一般不會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化，但可能會(huì)出現(xiàn)鈣化。室管膜下巨細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤更易發(fā)生在TSC2突變患者中，約2.2%TSC患者出生時(shí)已存在[5]。

TSC可以導(dǎo)致致殘性神經(jīng)系統(tǒng)障礙如癲癇、智能減退、自閉癥等[6-7]。約92%患者出現(xiàn)癲癇，并構(gòu)成該病病死率的1個(gè)主要原因。癲癇主要出現(xiàn)在嬰兒時(shí)期或兒童早期，但可以發(fā)生在任何年齡。研究顯示TSC患者認(rèn)知功能障礙程度與癲癇發(fā)病年齡有關(guān)，而與腦內(nèi)結(jié)節(jié)數(shù)量無關(guān)[8]。認(rèn)知功能障礙亦被認(rèn)為是TSC常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。既往認(rèn)為，智能減退不可避免。早期基于人群的研究顯示，50%～65%患者存在認(rèn)知功能障礙，但這些研究并未采用標(biāo)準(zhǔn)的心理學(xué)評估方法[9]。但最近研究顯示，許多TSC患者智力正常。TSC患者的IQ主要表現(xiàn)為雙峰分布，絕大部分患者IQ要么正常要么嚴(yán)重受損。即便IQ正常，與其兄弟姐妹相比，IQ值仍降低12分，提示TSC仍然對智力存在潛在影響。自閉癥譜系疾病在TSC患者中亦較常見，發(fā)生率17%～61%[10]。但在自閉癥譜系疾病患者中TSC患者占1%～4%[11]。這些疾病存在一些共同的臨床癥狀如社交障礙、交流障礙、興趣受限以及重復(fù)動(dòng)作。智能減退和癲癇是自閉癥譜系疾病的危險(xiǎn)因素。伴發(fā)嬰兒痙攣癥者危險(xiǎn)度越高，但單獨(dú)不足以增加自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。許多關(guān)于自閉癥和結(jié)節(jié)位置的研究顯示，顳葉結(jié)節(jié)與自閉癥譜系疾病有關(guān)。一項(xiàng)近期的研究顯示，顳葉結(jié)節(jié)、顳葉癲癇樣放電、嬰兒痙攣癥病史者發(fā)展為自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。然而，亦有研究顯示額葉、后部、小腦結(jié)節(jié)可能與自閉癥有關(guān)[13]。

2.2 皮膚表現(xiàn)

皮膚表現(xiàn)在TSC患者中很常見，包括色素脫失斑、面部皮脂腺瘤、前額部斑塊、鯊皮斑，通常是導(dǎo)致診斷的第一條線索。色素脫失斑存在于61%～97.2%患者中[14]，通常在出生時(shí)即存在，且隨著時(shí)間延長逐漸增多。面部皮脂腺瘤是TSC的特征性表現(xiàn)，超過70%的患者存在。學(xué)齡前期開始出現(xiàn)，大小和數(shù)量因人而異，隨時(shí)間逐漸散開為丘疹樣、紅斑樣、粉色的皮損，呈雙側(cè)對稱性分布，最常見于面頰和鼻子，有時(shí)累及前額及下巴等部位[15]。目前治療面部皮脂腺瘤的方法包括冷凍、激光、電灼、化學(xué)剝脫以及手術(shù)切除、磨削和藥物治療[16]。前額斑塊與面部皮脂腺瘤相似，但更大，呈肉色或紅斑樣，高出皮面。出現(xiàn)年齡更晚，且更少見，約見于18.9%的患者[17]。

2.3 腎臟表現(xiàn)

大部分患者存在腎臟表現(xiàn)，包括血管平滑肌脂肪瘤、單純腎囊腫、多囊腎、腎細(xì)胞癌。這些病損多數(shù)在嬰兒期或兒童早期出現(xiàn)，隨著年齡增長其大小和數(shù)量逐漸增加。血管平滑肌脂肪瘤約見于80%患者中[18]，通常雙側(cè)受累，為良性腫瘤，由異常血管、不成熟平滑肌細(xì)胞和脂肪組成。血管平滑肌脂肪瘤可以逐漸長大，形成動(dòng)脈瘤而破裂出血。腎囊腫在TSC中亦很常見，約17%的兒童存在，約47%的成人存在，多為雙側(cè)存在[19]。腎囊腫較血管平滑肌脂肪瘤更容易出現(xiàn)臨床癥狀，可以侵犯正常腎臟組織而導(dǎo)致腎衰竭或高血壓。TSC患者出現(xiàn)多囊腎可能是由于成人多囊腎基因與TSC2基因相連導(dǎo)致的相鄰基因綜合征[20]。腎臟受累是TSC患者第二常見的死亡原因。腎細(xì)胞癌較少見，約占TSC患者的3%，年齡多位于50歲以下。

2.4 心臟表現(xiàn)

心臟橫紋肌瘤是嬰兒和兒童心臟內(nèi)最常見的腫瘤，與TSC密切相關(guān)。30%～50%患者存在[21]，好發(fā)于心室，但也可發(fā)生于心房，常存在多個(gè)，雙側(cè)不對稱，體積較大的腔內(nèi)橫紋肌瘤會(huì)導(dǎo)致流出道和流入道梗阻，從而導(dǎo)致心臟衰竭。橫紋肌瘤是TSC的早期表現(xiàn)，孕22～28周就可以出現(xiàn)，因此可以通過胎兒超聲對TSC進(jìn)行診斷[22]。大多數(shù)心臟橫紋肌瘤并不隨著時(shí)間長大，一般維持原狀或逐漸縮小。心臟橫紋肌瘤可以完全消退，但具體機(jī)制不明，因此對于有癥狀者可以保守處理癥狀，手術(shù)切除可以在威脅生命時(shí)再考慮。

2.5 肺部表現(xiàn)

淋巴管肌瘤病被認(rèn)為是TSC不常見的表現(xiàn)，幾乎只發(fā)生于女性患者，特別是年齡介于30～35歲之間者。它是由不典型的平滑肌在肺部支氣管、血管以及淋巴管周圍增生導(dǎo)致的一種罕見疾病，被認(rèn)為與TSC1和TSC2基因突變有關(guān)。臨床上，淋巴管肌瘤病是一種進(jìn)行性肺部疾病，可導(dǎo)致呼吸困難、自發(fā)性氣胸、咯血、咳嗽、乳糜胸、胸痛等癥狀。縱單單等人報(bào)道了2例肺部淋巴管肌瘤病患者，胸部CT均顯示雙肺彌漫性大小不等薄壁囊腔性病變[23]。淋巴管肌瘤病最終可導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡。治療方法有限，抗雌激素治療效果不一。多灶性結(jié)節(jié)性增生、透明細(xì)胞腫瘤也可發(fā)生于TSC患者中。

2.6 眼部表現(xiàn)

非視網(wǎng)膜表現(xiàn)包括眼瞼血管纖維瘤、斜視、白內(nèi)障、虹膜色素消失等。Freiberg等人報(bào)道了1例兒童結(jié)膜淋巴管瘤，患兒最終診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥[24]。視網(wǎng)膜表現(xiàn)中最常見的是星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤，存在40%～50%的患者中[1]。三種常見的視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤形態(tài)如下[25]：(1) 相對平滑、非鈣化、半透明、灰色病灶；(2)高出的、鈣化的、桑葚樣病灶；(3)過渡性病灶，介于以上兩者之間。非鈣化性錯(cuò)構(gòu)瘤最常見，通常位于視網(wǎng)膜極點(diǎn)的后面。鈣化的、結(jié)節(jié)樣、桑葚樣病灶通常位于視盤邊緣。視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤被認(rèn)為是靜止性病灶，幾乎不會(huì)導(dǎo)致視覺喪失。侯明勃等人報(bào)道了1例結(jié)節(jié)性硬化癥伴視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤患者，主要癥狀為右眼間斷性視物模糊3年伴頭痛[26]。OCT檢查示病灶位于視網(wǎng)膜層間，神經(jīng)纖維層增厚，病灶表面內(nèi)層視網(wǎng)膜組織平滑，波浪狀起伏，病灶呈囊樣低反射灶，低反射周圍大量點(diǎn)狀高反射，呈蠶蝕樣。

2.7 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumours, NETs)

少數(shù)TSC患者出現(xiàn)垂體瘤，包括分泌生長激素、催乳素或促腎上腺皮質(zhì)激素。分泌生長激素者可表現(xiàn)為肢端肥大癥；分泌催乳素者可表現(xiàn)為高泌乳素血癥、閉經(jīng)；分泌促腎上腺皮質(zhì)激素者可表現(xiàn)為庫欣綜合征、體重增長、脂肪分布異常、痤瘡等。

TSC患者亦可出現(xiàn)甲狀旁腺瘤，可表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高鈣血癥、食欲減退、偶爾惡心、嘔吐、煩渴、多尿和便秘、全身性骨質(zhì)疏松癥。

胰腺促胃液素瘤罕見，表現(xiàn)為反流性食管炎和體重明顯下降。此外，TSC患者可出現(xiàn)惡性胰島細(xì)胞腫瘤，為腹膜后浸潤性腫瘤，可伴有淋巴轉(zhuǎn)移。嗜鉻細(xì)胞瘤亦罕見，目前只有1例報(bào)道，患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱和右上腹疼痛，超聲顯示腎上腺腫塊，活檢示嗜鉻細(xì)胞瘤。

TSC合并胰島細(xì)胞瘤在過去幾十年中只有6例報(bào)道，國內(nèi)尚未見報(bào)道。1959年Gutman和 Leffkowitz[27]報(bào)道了1例幼時(shí)診斷為TSC的患者，18歲開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)生在早晨，患者喜歡往茶里加很多糖。1992年Davoren和 Epstein[28]報(bào)道了1例患者，15年后再發(fā)癲癇，經(jīng)過抗癲癇等多種治療效果不佳，且易疲勞、嗜睡、對甜食需求大。1995年Kim等人[29]報(bào)道了1例28歲伴有智能減退的患者出現(xiàn)新的癥狀包括易激惹等行為改變、有時(shí)嗜睡。2001年Mohsen等人報(bào)道了1例因意識(shí)模糊、言語含糊和低血糖收入院的患者，體檢發(fā)現(xiàn)腹部包塊，手術(shù)切除后患者恢復(fù)良好，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)發(fā)，證實(shí)是由胰島素瘤引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2009年Berre等[30]人報(bào)道了一例41歲男性患者因低血糖導(dǎo)致抽搐，最后證實(shí)是由胰島素瘤引起。2010年Comninos[31]報(bào)道了1例67歲女性，多年前因血管肌脂瘤而行雙腎切除術(shù)，術(shù)后一直行血液透析，2年來反復(fù)低血糖，CT掃描、DOTOTATE-PET掃描發(fā)現(xiàn)胰頭腫塊，組織學(xué)檢查證實(shí)為胰島素瘤。以上所有的患者均有低血糖和高胰島素血癥。

胰島細(xì)胞瘤包括胰島素瘤和無功能胰島細(xì)胞瘤。胰島素瘤是胰腺最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，年發(fā)病率為1/1000000[4]。胰島素瘤可引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括癇性發(fā)作、震顫、易激惹、虛弱、發(fā)汗、心動(dòng)過速、人格改變、意識(shí)模糊、昏迷等。以上病例提示，TSC患者新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或原始癥狀加重可能與胰島素瘤導(dǎo)致的低血糖有關(guān)。Dworakowska等于2009年發(fā)表了一篇關(guān)于探討NETs如垂體瘤、甲狀旁腺瘤和胰島素瘤等與TSC相關(guān)性的綜述[4]。研究結(jié)論是TSC可能與胰島細(xì)胞瘤特別是胰島素瘤相關(guān)。

綜上所述，應(yīng)該對懷疑TSC的所有患兒進(jìn)行癇性發(fā)作、發(fā)育遲滯和自閉癥譜系疾病等全面篩查。同時(shí)應(yīng)該完善眼科檢查、顱腦影像(CT或MRI)、心電圖、心臟彩超和腎臟彩超等檢查。后續(xù)的檢查則根據(jù)患者的臟器受累情況進(jìn)行決定。對TSC患者，應(yīng)注意是否合并NETs。

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(2016-10-24收稿)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科[黃婷婷 姚寶珍(通信作者) 牛萍 張海菊 凌偉]

R747.8

A

1007-0478(2017)04-0359-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.022