陳毅 張兆輝 蔡志友

·述 評(píng)·

血壓與阿爾茨海默病

陳毅 張兆輝 蔡志友

越來(lái)越多的研究資料表明，血管機(jī)制參與了阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的發(fā)生和發(fā)展。大量流行病學(xué)和臨床研究資料發(fā)現(xiàn)血壓(高血壓和低血壓)和AD的發(fā)生和發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系。長(zhǎng)期的血壓變化與AD之間存在著關(guān)聯(lián)，尤其是中年時(shí)期沒(méi)有有效的高血壓治療人群在晚年時(shí)期更有可能發(fā)展為AD。腦血管疾病可以通過(guò)大腦灌注不足和缺氧在高血壓和AD之間形成橋梁，這可能加速Aβ的聚集，破壞細(xì)胞與細(xì)胞的連通性，并導(dǎo)致最終的腦神經(jīng)元的損傷?！案哐獕骸眲?dòng)物模型提示，增高的血壓促進(jìn)了AD的病理生理進(jìn)程。首先，“高血壓”加速了AD經(jīng)典病理特征的形成(老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié))；其次，“高血壓”促進(jìn)了突觸和神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致了認(rèn)知功能損害和癡呆癥狀出現(xiàn)；第三，“高血壓”加速了腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步增加了AD腦內(nèi)病理生理進(jìn)程(老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、突觸和神經(jīng)元丟失等)。有證據(jù)表明，抗高血壓藥物能降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和延緩其進(jìn)展[1]。低血壓既是癡呆發(fā)生的原因也是癡呆患者常伴有的臨床體征，低血壓可能通過(guò)促進(jìn)腦的灌注不足進(jìn)一步惡化AD。所以，科學(xué)的血壓管理對(duì)于AD的防治具有重要意義。

1 低血壓是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素

研究資料發(fā)現(xiàn)收縮壓(systolic blood pressure, SBP)和舒張壓 (diastolic blood pressure, DBP)數(shù)值與老年人群的癡呆患病率成反，相對(duì)較低的血壓常常和癡呆并存，特別是AD患者[2]。AD患者的血壓特征明顯不同于其他癡呆癥的患者，與健康年齡相匹配的人群相比，AD患者可有低代謝特征，表現(xiàn)為低血壓、低血糖、甲狀腺功能低下等[3]。

有研究顯示，血壓在癡呆診斷前約3年開(kāi)始降低[4，5]，并且在AD發(fā)生后繼續(xù)下降[6-7]。在老年人群中低DBP(<65 mmHg)明顯增加了AD的風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后[2，8]。隨訪跟蹤了長(zhǎng)達(dá)21年的老年非癡呆人群中(≥75歲)，與DBP>90 mmHg的人群相比，DBP<70 mmHg的人群發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)提高了2倍(危險(xiǎn)率相對(duì)于正常DBP組1.91,95%CI1.05-3.48)[9]。在相同的年齡個(gè)體中AD患者比非癡呆的人群具有更高的直立性低血壓(orthostatic hypotension, OH)發(fā)病率[10-11]。我們也對(duì)直立性低血壓與AD的臨床研究資料進(jìn)行了薈萃分析，5個(gè)研究資料納入Meta分析[11-15](Table 1)，結(jié)果提示直立性低血壓是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素(OR=8.27, 95%CI=4.21-16.22,P<0.00001;OR=8.27, 95%CI=3.15-10.55,P<0.00001) (圖1)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)與許多心血管疾病密切相關(guān)，比如血壓的高低、血管迷走反射性暈厥、心力衰竭與心律失常等。眾所周知，自主神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)和維持血壓的重要機(jī)構(gòu)。AD患者常常有自主神經(jīng)功能障礙，所以，自主神經(jīng)功能失調(diào)也就是AD患者低血壓產(chǎn)生的主要因素[16-17]。

腦血流量的減少是AD和血管性癡呆發(fā)生的重要機(jī)制，而且腦血流量的減少程度與癡呆的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。低血壓通過(guò)降低腦血流量從而加速了AD的進(jìn)程，這種機(jī)制與AD患者的自主神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)[18-20]。

也有證據(jù)表明AD患者低血壓不利于Aβ從腦內(nèi)排除，導(dǎo)致Aβ快速聚集、老年斑的形成[21-22]。

顯而易見(jiàn)，低血壓不僅是其他癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素，更是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。也有研究資料提示降低血壓可以延緩AD的癥狀，這種結(jié)論主要是針對(duì)高血壓患者來(lái)說(shuō)，有關(guān)低血壓患者的降壓治療未見(jiàn)報(bào)道。所以，低血壓在AD發(fā)病中的角色有待進(jìn)一步明確。

表1 納入meta分析的研究

注：AD為Alzheimer's disease; NINCDS-ADRDA為National Institute of Neurological and Communicative Diseases and StrokeAlzheimer's Disease and Related Disorders Association; OH為orthostatic hypotension

圖1 直立性低血壓與AD的關(guān)系

2 高血壓是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素？

幾項(xiàng)研究表明，高血壓和高血壓相關(guān)的腦血管并發(fā)癥增加了AD的發(fā)病率[6,7,23-26]。已經(jīng)有研究顯示了中年期(40～64歲)高血壓和散發(fā)性AD發(fā)病有著獨(dú)立關(guān)系[27-32](表2)。 診斷為高血壓者隨后的10～30年，這一時(shí)間段似乎是AD發(fā)病的決定性因素。血壓升高可能會(huì)損害血管導(dǎo)致腦淀粉樣血管病變和降低了Aβ在腦內(nèi)的清除[22]。

一項(xiàng)橫斷面和長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果提示，AD的發(fā)生與舒張壓增高有關(guān)，與收縮壓、平均動(dòng)脈壓和患者自己報(bào)告的高血壓診斷無(wú)關(guān)[33]。檀香山-亞洲老化研究(the Honolulu-Asia Aging study, HAAS)是迄今為止最長(zhǎng)的關(guān)于血壓和癡呆的研究，通過(guò)長(zhǎng)期的研究評(píng)估AD和血管性癡呆(VaD)的發(fā)生與不同階段的SBP和DBP的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，通過(guò)抗高血壓藥物治療或缺乏治療進(jìn)行了分類，并且校正了年齡、教育、ApoE-ε4等位基因、吸煙和酒精攝入等因素[22，27，29，34-36]。HAAS的研究發(fā)現(xiàn)，充分控制中年高血壓能夠降低晚年期AD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，從中年到晚年的32年隨訪中發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)發(fā)展為癡呆的男性與那些沒(méi)有癡呆的相比，每年的SBP會(huì)增加0.26 mmHg (95%CI: 0.01～0.51 mmHg)[35]。在HAAS中的一個(gè)關(guān)于臨床診斷AD的患者中的亞組研究中，與那些通過(guò)降壓治療達(dá)到正常血壓水平的受試者相比，從未接受抗高血壓治療的高血壓受試者(SBP≥140和/或DBP≥90)在生命晚期的頭顱MRI中顯示出了更高的海馬萎縮的風(fēng)險(xiǎn)(OR1.7，95%CI： 1.12～2.65)[36]。海馬萎縮盡管可能發(fā)生在AD或VaD的患者中，但它仍然被認(rèn)為是神經(jīng)退行性變性過(guò)程的顯著標(biāo)志[9]。然而，個(gè)體易感性和其他相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)因素也可能解釋為什么一些顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的高血壓患者不一定會(huì)發(fā)展為AD。

表2 中年期高血壓對(duì)阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)影響的縱向研究

注：AD為阿爾茨海默??；VaD為血管性癡呆；SBP為收縮壓；DBP為舒張壓；OR為優(yōu)勢(shì)比；HR為危險(xiǎn)比；95%CI為95%置信區(qū)間

心血管危險(xiǎn)因素與老化和老年癡呆研究(The Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia study, CAIDE)表明中年期的高SBP(>160 mmHg)顯著增加晚年時(shí)期AD的風(fēng)險(xiǎn)[29，30]。從1984～2000年在中國(guó)林縣進(jìn)行的迄今為止最大的人口研究中發(fā)現(xiàn)，中年時(shí)期的高血壓是晚年期神經(jīng)退行性病變的危險(xiǎn)因素[31]。瑞典哥德堡婦女前瞻性人群研究評(píng)估了60歲以下女性從中年到晚年的血壓軌跡報(bào)告，發(fā)現(xiàn)在隨訪的前24年中發(fā)展為AD的那些人的SBP急劇升高，而那些沒(méi)有發(fā)展為AD的人群的SBP沒(méi)有明顯升高。此外，在此期間這些沒(méi)有使用抗高血壓藥物的婦女中，發(fā)展為癡呆和AD的婦女的平均SBP(38～60歲)高于未發(fā)生癡呆和AD的婦女[37]。這些結(jié)果也可能反映了在中年時(shí)期存在前期高血壓的婦女的AD高危風(fēng)險(xiǎn)。

總體而言，這些研究表明中年期高血壓的診斷與晚年期AD的發(fā)病率有很高的相關(guān)性(表2)。與之相反的是，日本久山研究報(bào)道中年時(shí)期較高的SBP是晚期VaD的危險(xiǎn)因素，但不是早期AD的危險(xiǎn)因素[32]。然而，久山研究的局限性是，血壓的測(cè)量只有3次，1次在中年時(shí)期，另外的是在17年后這種方法可能導(dǎo)致BP水平的一定程度的錯(cuò)誤分類。在關(guān)于危險(xiǎn)因素減少對(duì)AD的影響的關(guān)鍵預(yù)測(cè)中，Barnes和Yaffe兩位學(xué)者表示，晚年期的約8%的AD病例可能歸因于中年期的高血壓[26]。

以上這些關(guān)于高血壓作為AD危險(xiǎn)因素的在老年人群中的作用的研究顯示了不一致的結(jié)果，這可能至少部分歸因于人群的不同特征和合并癥[7，37-41](表3)?？偠灾?，這些結(jié)果表明，老年人高血壓的診斷作為AD的危險(xiǎn)因素的影響較小，而早年期高血壓的診斷對(duì)AD的發(fā)生影響較大[42]。

3 血壓變化如何影響AD的發(fā)展？

腦血流量(cerebral blood flow, CBF)的自動(dòng)調(diào)節(jié)是大腦的主要的自適應(yīng)機(jī)制，動(dòng)脈血壓波動(dòng)維持在一定范圍(50～160 mmHg)是確保到達(dá)腦部的血流量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的前提保證[43]。大腦的細(xì)小動(dòng)脈可以根據(jù)全身血壓水平調(diào)整其自身的阻力，自主神經(jīng)活動(dòng)也參與了CBF的調(diào)節(jié)，以保護(hù)神經(jīng)血管的穩(wěn)態(tài)。血管活性肽和一氧化氮是腦的特定區(qū)域中CBF變化的必要介質(zhì)。慢性高血壓可以誘導(dǎo)腦血管的適應(yīng)性變化，包括腦動(dòng)脈的重塑，導(dǎo)致血管內(nèi)腔減小[44-46]。

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓受試者的腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙與腦白質(zhì)損傷有關(guān)[47]。雖然腦部的動(dòng)態(tài)自動(dòng)調(diào)節(jié)在高血壓前期和1期高血壓的患者中可能依然存在，但在2期高血壓患者中的效果就明顯變差[48]。小血管病變?cè)诟哐獕褐幸彩秋@著的，并且導(dǎo)致腦灌注不足和缺氧，而這種小血管的病變?cè)诖殴舱裆现饕憩F(xiàn)為腔隙性腦梗死和T2像的高信號(hào)白質(zhì)病變(組織病理學(xué)上表現(xiàn)為脫髓鞘、小動(dòng)脈硬化、膠質(zhì)增生和組織變性)[47,49,50]。中年期的高血壓長(zhǎng)期的控制不佳可能使深部皮質(zhì)下白質(zhì)層中的小動(dòng)脈硬化和脂肪變性更加惡化，一旦這些惡化形成，血壓就不太可能可逆，從而形成持續(xù)性的高血壓。

表3 縱向研究65歲后診斷的高血壓對(duì)阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)的影響

注：表中數(shù)據(jù)來(lái)自于年齡在75～84歲的受試者；AD為阿爾茨海默病；VaD為血管性癡呆；SBP為收縮壓；DBP為舒張壓；OR為優(yōu)勢(shì)比；HR為危險(xiǎn)比；95%CI為95%置信區(qū)間

慢性高血壓對(duì)腦自動(dòng)調(diào)節(jié)的有害作用會(huì)隨著老化而加劇。高齡與中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化及更高SBP的發(fā)生的可能性的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。事實(shí)上，老化可以導(dǎo)致大動(dòng)脈、穿枝小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)和功能的變化[51-52]。大腦白質(zhì)中小動(dòng)脈迂曲的發(fā)生和嚴(yán)重程度與年齡的增長(zhǎng)具有顯著的相關(guān)性[52]。腦血管老化導(dǎo)致腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)的極限，導(dǎo)致微循環(huán)的破壞，腦血管內(nèi)皮的損傷，血腦屏障的破裂和腦水腫，進(jìn)而破壞了腦干自主神經(jīng)核介導(dǎo)的神經(jīng)源性反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，惡化了高血壓自身調(diào)節(jié)反應(yīng)[53]。交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活躍增強(qiáng)了神經(jīng)源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)血管壁的作用，從而導(dǎo)致了血管肥厚，加劇了高血壓程度和損傷[54]?？傮w而言，這些改變導(dǎo)致慢性腦低灌注損傷和缺氧狀態(tài)。

高血壓參與AD的發(fā)病機(jī)制，首先影響的是腦小血管病變[52]。大量的病理學(xué)和影像學(xué)證據(jù)表明，動(dòng)脈狹窄與AD病理學(xué)具有相關(guān)性，且高血壓對(duì)神經(jīng)變性的微小血管病變具有加速效應(yīng)[55-56]?；谏窠?jīng)變性過(guò)程和與之共存的腦血管疾病之間的相互作用，Torre和Mussivand兩位學(xué)者在研究中提出AD可能是一種血管病變性的疾病[55]。在Torre的設(shè)想中血管病理過(guò)程導(dǎo)致大腦灌注的減少、線粒體損傷和大腦代謝能量的減少，這些損傷過(guò)程可能是神經(jīng)變性性疾病的發(fā)生發(fā)展中的的關(guān)鍵。大多數(shù)具有神經(jīng)退行性病變的人存在著微血管變性，且在尸體解剖時(shí)高達(dá)30%的患者有腦梗死，這些證據(jù)都支持了AD的血管假說(shuō)[51-52，57]。此外，有許多證據(jù)表明AD有大動(dòng)脈、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)和功能的變化。小動(dòng)脈的功能障礙可能對(duì)毛細(xì)血管造成過(guò)度的機(jī)械壓力，并可能損害CBF的自身調(diào)節(jié)。腦的小動(dòng)脈平滑細(xì)胞中的Aβ蛋白的沉積可導(dǎo)致腦淀粉樣血管病，容易發(fā)生自發(fā)性出血和血管壁破裂[45]。在AD腦中大腦動(dòng)脈的壁厚增加，并且平滑肌肌動(dòng)蛋白被瘢痕組織替換。

Aβ積聚可能是由于Aβ的清除減少，或者由于動(dòng)脈脈動(dòng)血流量降低而引起的Aβ代謝的減少。雖然Aβ的產(chǎn)生在健康個(gè)體和AD患者中似乎是相似的，但AD患者與健康個(gè)體相比，Aβ蛋白的清除率降低約30%[58]。研究顯示Aβ對(duì)大腦動(dòng)脈有直接影響，可導(dǎo)致血管的收縮和血管的舒張能力降低[59，60]。使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)或經(jīng)顱多普勒檢查可顯示出AD患者的腦灌注不足。鹿特丹縱向研究顯示，認(rèn)知下降的受試者的腦血流速度比非癡呆受試者的下降了很多[60]。在HAAS研究中和對(duì)照組相比，伴隨血管病變的改變，中年期的SBP升高與大腦重量的減少、大腦皮質(zhì)和海馬Aβ斑塊數(shù)量增加相關(guān)，而DBP升高與海馬中過(guò)度磷酸化的tau蛋白而形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)有關(guān)[34]。研究同時(shí)也顯示這些病理過(guò)程在AD發(fā)生之前就已經(jīng)存在，因?yàn)槔夏臧吆蜕窠?jīng)原纖維纏結(jié)也存在于具有高血壓的非癡呆的中年個(gè)體中[61]。在最近的HAAS報(bào)告中隨著DBP和SBP的增加，腦組織中Aβ的水平也隨著增加。1個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，在AD被診斷之前中年期的DBP和血漿Aβ水平降低已經(jīng)至少有15年的關(guān)聯(lián)[22]。這種僅由DBP調(diào)節(jié)Aβ的機(jī)制可以歸因于大腦阻力血管的血管收縮。

高血壓可能影響AD的發(fā)展和進(jìn)展的另一種機(jī)制是通過(guò)激活NADPH氧化酶，增強(qiáng)了氧化應(yīng)激[62]。進(jìn)而激活大腦中的炎癥反應(yīng)，觸發(fā)Aβ的生成和沉積。據(jù)報(bào)道患有AD的父母的后代比父母沒(méi)有疾病史的后代到了中年期具有更高的血壓和更高的血液炎癥細(xì)胞因子濃度[63]。

低血壓在AD的機(jī)制尚未完全明了。有學(xué)者提出假設(shè)認(rèn)為大腦中的AD相關(guān)的神經(jīng)變性和膽堿能神經(jīng)傳遞的受損可能導(dǎo)致血壓的調(diào)節(jié)異常[64]。此外，在癡呆的前驅(qū)階段開(kāi)始的血壓下降可能至少在某種程度上是患者在該時(shí)期體重減輕的結(jié)果。低血壓可能是有害的，因?yàn)樗ㄟ^(guò)降低腦血流量誘導(dǎo)或促進(jìn)認(rèn)知功能的衰退。在直立性低血壓發(fā)作期間發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙與大腦額葉低灌注之間存在著關(guān)聯(lián)[11，65]。低血壓可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其機(jī)制主要是通過(guò)腦灌注不足引起代謝變化，從而促進(jìn)氧化應(yīng)激，神經(jīng)遞質(zhì)衰竭和Aβ蛋白沉積，導(dǎo)致大腦的神經(jīng)變性性變和萎縮性變化[66]。在AD中，大腦的缺血狀態(tài)可導(dǎo)致腦部Aβ蛋白的積聚增加和神經(jīng)變性過(guò)程的快速發(fā)展[34，55，56]。

總而言之，血壓和AD的發(fā)病機(jī)制有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系(圖2)。血壓直接和間接的參與了AD的病理生理過(guò)程，這種關(guān)系不是單一的，而是錯(cuò)綜復(fù)雜的。圖2描述了血壓與AD的發(fā)病機(jī)制的學(xué)術(shù)假設(shè)。

4 結(jié)論與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明高血壓增加了AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)?？v向研究表明，較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間和/或較高階段的高血壓與老年時(shí)期AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。在未來(lái)的前瞻性和隨機(jī)臨床研究中減少混雜因素的一個(gè)重要方法是進(jìn)行影像學(xué)和神經(jīng)心理測(cè)試，以此增加AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的精確度。

大量研究已經(jīng)提高了我們對(duì)高血壓可能影響AD的發(fā)展和結(jié)局的可能機(jī)制的認(rèn)識(shí)?？捎玫臄?shù)據(jù)支持這些機(jī)制似乎并不完全與高血壓的血管并發(fā)癥相關(guān)，但卻與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的增加有關(guān)。不受控制的高血壓和衰老對(duì)腦血流量自身調(diào)節(jié)的有害作用很顯然導(dǎo)致了AD的風(fēng)險(xiǎn)增加和病情進(jìn)展的加快。個(gè)體易感性和相關(guān)的遺傳、血管和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素可以解釋為什么那些顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的高血壓患者并不一定向著AD病理學(xué)的完整情景發(fā)展。

圖2 血壓對(duì)阿爾茨海默病發(fā)展的影響的可能機(jī)制[1] AD為阿爾茨海默?。籆AA為腦淀粉樣血管??；CBF為腦血流量；SBP為收縮壓；IL?1β為白細(xì)胞介素?1β；IL?6為白細(xì)胞介素?6；TNF?α為腫瘤壞死因子?α；NO為一氧化氮；INF?γ為干擾素γ；NADPH氧化酶為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯?氧化酶

低血壓可能至少部分的是神經(jīng)退行性疾病的直接后果，并且相反地其能惡化AD的結(jié)局。通過(guò)降壓藥物治療慢性高血壓，以期解決高血壓和AD關(guān)聯(lián)的具有重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，值得進(jìn)一步研究。

證據(jù)表明，對(duì)于腦血流量自身調(diào)節(jié)和血腦屏障功能來(lái)說(shuō)，與白天工作時(shí)候的血壓相比，夜間血壓發(fā)生的緩慢下降，所以夜間血壓是腦血流量自身調(diào)節(jié)和血腦屏障功能的更好預(yù)測(cè)因子。 因此，進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)研究，進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，比較不同的抗高血壓藥物在中年時(shí)期的高血壓防治效果，對(duì)于延緩?fù)戆l(fā)性AD發(fā)病具有重要意義。同時(shí)，AD高血壓患者的降壓治療更需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和家庭血壓管理，以監(jiān)測(cè)和調(diào)整抗高血壓劑量，在實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)的同時(shí)，避免低血壓的發(fā)生。由于低血壓是AD發(fā)生危險(xiǎn)因素之一，也要避免出現(xiàn)有害的直立性低血壓和其他低血壓的發(fā)生。所以，無(wú)論是AD高血壓的有效防控，還是AD低血壓的預(yù)防，對(duì)于AD患者都具有重要意義。對(duì)于AD患者的血壓管理(動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和家庭血壓管理等)也有待進(jìn)一步探究。

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國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)為81070878/H0902和81671051/H0902)，湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)為2015CFB260)、湖北省衛(wèi)計(jì)委基金項(xiàng)目(編號(hào)為WJ2015MB219)和十堰市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)為15K70)

442000 十堰市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 十堰市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[陳毅 蔡志友(通信作者)]；武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張兆輝)

R749 R742

A

1007-0478(2017)04-0275-08

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.001

2016-12-28收稿)