劉淑艷 張?zhí)N 沈英英 周郁鴻 林圣云?

·病例報(bào)告·

Castleman病合并全身皮疹一例

劉淑艷 張?zhí)N 沈英英 周郁鴻 林圣云?

Castleman?。–D）屬淋巴增殖性疾病，又稱巨大淋巴結(jié)增生或血管濾泡性淋巴組織增生，屬原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一。CD可與多種疾病混淆［1］，尤其是惡性淋巴瘤，早期診斷對(duì)其治療極為重要。CD合并全身皮疹的患者在臨床上較為少見，本院收治1例，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，分析CD的臨床特點(diǎn)及診療方法，供臨床借鑒。報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，69歲，因“頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大9個(gè)月余，全身皮疹3周”于2014年11月27日入院?；颊?個(gè)月前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部多發(fā)腫塊，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院取右側(cè)淋巴結(jié)活檢：淋巴結(jié)反應(yīng)性增生伴肉芽腫性炎，未治療。后患者自覺頸部淋巴結(jié)逐漸增大，質(zhì)硬，邊界清，活動(dòng)度欠佳，無疼痛瘙癢，并出現(xiàn)低熱、乏力癥狀，體溫最高38℃，偶有咳嗽，至外院查白細(xì)胞 11.65×109/L，中性粒細(xì)胞75.2%，血紅蛋白及血小板正常。頸部B超示雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，最大2.1cm×1cm；頸部CT示雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)影。左側(cè)頸部淋巴結(jié)病理活檢：慢性淋巴結(jié)炎，CD3（++）、CD20（++）、CK-P（-）、Ki-67（+8%）、抗酸染色（-）、PAS（-）。3周前患者雙側(cè)腕關(guān)節(jié)掌面出現(xiàn)皮疹，色紅，無瘙癢疼痛，無頭暈頭痛，伴低熱，體溫低于38℃，后發(fā)展為全身皮膚多發(fā)皮疹，伴瘙癢，無疼痛，在外院予抗感染治療，效果不佳，為求進(jìn)一步診治，故來本院住院治療。體格檢查：體溫 38.3℃，心率114次/min，呼吸20次/min，血壓112/68mmHg（1mmHg=0.133kPa）。耳后、頸部、背部、臀部、腘窩可見多發(fā)皮疹，全身皮膚未見出血點(diǎn)，頸部可及多枚腫大淋巴結(jié)，最大約2cm×1cm，胸骨無壓痛。肝脾肋下未及。輔助檢查血常規(guī)示白細(xì)胞 21.3×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值16.99×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值 3.26×109/L，血小板 494×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白 109.91mg/L，降鈣素原定量0.082ng/ml，結(jié)核抗體陰性，病毒類陰性，HIV陰性，淺表淋巴結(jié)B超提示雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大。皮膚科會(huì)診考慮Sweet綜合征，建議行皮膚活檢，皮膚病理檢查示：表皮局灶區(qū)角化不全，真皮淺層及血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。右頸部淋巴結(jié)活檢，病理示淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)存在，淋巴濾泡增生，可見洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)，小血管增生，血管壁透明變性，散在漿細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。病理診斷：右頸部淋巴結(jié)Castleman病。免疫組化：EMA散在（+），CD3、 CD20、CD79a、PAX-5、CD45RO、CD5、CD4、CD7、CD8、Bcl-2部分（+），CD15、CD68、CD163、S-100、CD30散在（+），Bcl-6（-）、CyclinD1，CD21，CD23部分（+），CD10（-），P53（30%+），Ki-67（20%+），MUM1部分（+），原位雜交：EBER（-）（見圖1）。由此明確診斷為Castleman病，予強(qiáng)的松30mg/d口服治療，3個(gè)月后復(fù)查頸部B超提示右側(cè)頸部淋巴結(jié)較前縮小，目前病情穩(wěn)定，門診隨訪。

圖1 HE染色 4×10

2 討論

CD是一種不明原因的淋巴增殖性疾病，又名巨大淋巴結(jié)病。其發(fā)病機(jī)制及病因尚不明確，最常見累及部位是縱隔淋巴結(jié)，其次是頸部、腋下、腹部、腹股溝等部位，較少波及淋巴結(jié)外組織。臨床確診主要依賴組織病理檢查。CD病因尚不明確，其發(fā)病可能與病毒感染如人類皰疹病毒-8（HHV-8）感染、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常如IL-6表達(dá)增加及血管增生有關(guān)。

HHV-8是一種人類嗜淋巴組織病毒。HHV-8又稱Kaposi肉瘤皰疹病毒（KSHV），是HIV感染患者發(fā)生MCD的致病因素。Casper等［2］研究顯示，30%～100%的CD（包括HIV陰性和陽(yáng)性的UCD/MCD）與HHV-8感染相關(guān)。約90%的HIV陽(yáng)性的MCD患者中可檢測(cè)出HHV-8，約50%的HIV陰性的MCD患者中可檢出HHV-8。MCD患者的淋巴結(jié)B細(xì)胞、部分T細(xì)胞、外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）和骨髓中可檢出HHV-8的DNA［3］。且HHV-8病毒的負(fù)荷程度與CD患者的臨床癥狀呈正相關(guān)性。

IL-6是B細(xì)胞分泌刺激因子［4］，對(duì)CD發(fā)生發(fā)展起重要作用，其過度表達(dá)可誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)類MCD綜合征［5］。研究顯示，CD患者血清、淋巴結(jié)生發(fā)中心的B細(xì)胞及部分濾泡樹突狀細(xì)胞中IL-6表達(dá)增加，血清IL-6水平與全身癥狀呈正相關(guān)，治療后血清IL-6水平下降，全身癥狀好轉(zhuǎn)。Katsume等［6］在轉(zhuǎn)基因鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-6增高可引發(fā)一系列CD樣癥狀，而IL-6失活可阻止癥狀發(fā)展，提示IL-6在CD發(fā)病中有重要作用。另外，腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、干擾素和巨噬細(xì)胞集落刺激因子在CD患者血清中水平升高，也可能在CD發(fā)病機(jī)制中起一定作用。

臨床上CD根據(jù)腫大淋巴結(jié)的分布和器官受累情況分為局限型（UCD）和多中心型（MCD），病理可分為透明管型（HVV）、漿細(xì)胞型（PCV）和混合型（MIX）［7］。臨床表現(xiàn)以無痛性淋巴結(jié)腫大為突出特點(diǎn)，最大者可達(dá)25cm。MCD為多部位淋巴結(jié)腫大，常伴有多器官、多系統(tǒng)、多部位受累的表現(xiàn)，除全身癥狀的表現(xiàn)外，還可有IL-6增高等炎癥介質(zhì)和自身免疫異常造成的器官損害。CD的診斷需要全面的臨床評(píng)估，但由于其診斷缺乏臨床特異性，因此診斷有賴于淋巴結(jié)活檢。在臨床病理診斷中，經(jīng)常因其形態(tài)變異程度廣泛，鑒別診斷方法有限而導(dǎo)致組織學(xué)診斷困難，尤其難與惡性淋巴瘤或其他類型淋巴組織增生性疾病鑒別。

患者首先以右側(cè)頸部淋巴結(jié)增大起病，發(fā)病過程中出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等全身癥狀，且合并全身多發(fā)皮疹，需排除Sweet綜合征。Sweet綜合征［8］，即急性發(fā)熱性嗜中性皮病，是以急性發(fā)熱、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高及痛性紅斑、斑塊或結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的一種疾病，典型皮損為痛性隆起的結(jié)節(jié)紅斑，皮損分布不對(duì)稱，多位于頭頸部和上肢，下肢、軀干亦不少見。其特征的病理改變?yōu)檎嫫\層大量中性粒細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)。此病發(fā)病機(jī)制不明，可能與腫瘤、自身免疫病、感染、妊娠、藥物等有關(guān)，約10%～20%的Sweet 綜合征患者合并潛在的惡性疾病。這些惡性疾病中85%為血液病，其中以伴發(fā)急性髓細(xì)胞性白血病和骨髓增生異常綜合征［9］最為常見。皮膚外表現(xiàn)可見于＞50%血液病合并Sweet綜合征，癥狀表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌痛、多關(guān)節(jié)炎、乏力、消瘦、納差、全身不適等，常累及肺、肌肉、骨骼、腎、眼、肝、脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、腸系膜等。淋巴結(jié)、心肌、甲狀腺等也可受累。當(dāng)Sweet綜合征合并血液病時(shí)，Sweet 綜合征的皮膚病理表現(xiàn)通常更加嚴(yán)重，可有不同程度的表皮改變，包括表皮水腫、壞疽及潰瘍等［10］，這種皮損加重的現(xiàn)象考慮與中性粒細(xì)胞胞外分泌有關(guān)。

CD的治療目前尚無統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。UCD通過手術(shù)或放療可能治愈，而MCD則預(yù)后較差，需要全身治療，具體治療方法根據(jù)患者的一般情況和自身意愿決定。大多MCD具有侵襲性，治療上可選擇非霍奇金淋巴瘤的治療方案，根據(jù)疾病侵襲程度進(jìn)行多藥聯(lián)合化療，如CVP或CHOP方案。利妥昔單抗［11］對(duì)伴或不伴HIV/HHV-8感染的CD患者有效［12-13］，但其最終療效仍需進(jìn)一步證實(shí)。免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素常用于控制MCD患者的全身癥狀，緩解率可達(dá)60%～70%［14］，但完全緩解率較低。嚴(yán)重者可用CVP方案（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）。該患者為MCD型，加用免疫抑制劑治療效果尚可?？笽L-6受體的抗體tocilizumab已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段，Nishimoto等研究顯示，tocilizumab治療HIV陰性的CD患者，其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床癥狀均得到改善。

CD需與惡性淋巴瘤、結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤等相鑒別，由于該患者合并皮疹表現(xiàn)，還需考慮感染、血管炎、Sweet綜合征等。應(yīng)及早行皮膚活檢、淋巴結(jié)活檢等明確病理特征。對(duì)皮損合并淋巴結(jié)腫大的患者，需注意排除Sweet綜合征的可能。詳細(xì)詢問病史，認(rèn)真體格檢查，行病理檢查，以期早期、及時(shí)診斷，避免誤診。

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*通信作者