焦玉新 任艷萍 綜述 鄭向鵬 審校

根據2015年中國癌癥最新統(tǒng)計數據，肺癌的發(fā)病率和致死率均居首位[1]。目前，外科手術、放射治療、化學治療和靶向治療是肺癌的主要治療手段，免疫治療、生物治療等也為患者提供了更多治療選擇。在精準醫(yī)療時代，治療方案的精準選擇非常重要，而及時、準確的療效評估對于及時調整治療策略以及改善預后等的作用同樣重要。隨著計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、B超、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）/CT等成像技術的不斷發(fā)展以及圖像后處理技術的不斷優(yōu)化，以定量影像為特征的影像組學為肺癌的療效評估提供了更為完善和可靠的方法。本文將簡要綜述目前臨床上肺癌放化療后療效評估的影像學定量參數及其相關進展。

1 主要影像學療效評估標準發(fā)展簡述

目前臨床上肺癌療效評估主要依據基于解剖形態(tài)學變化和功能代謝變化的實體瘤療效評估標準。前者主要包括世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）標準，實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECISTs）1.0與RECIST 1.1。通過雙徑測量法（WHO標準）或者單徑測量法（RECIST 1.0/RECIST 1.1）將療效反應分為4級：完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）和疾病進展（progressive disease, PD）。RECIST 1.1標準現已成為國內外實體腫瘤（包括肺癌）療效評估的主要參考標準[2,3]。功能代謝相關標準依賴于核醫(yī)學分子影像為代表的成像技術，從代謝和功能方面反映腫瘤的變化，能在腫瘤出現可測量的體積變化前檢測腫瘤對治療的反應，從而可以指導醫(yī)生更早地調整或優(yōu)化治療方案。主要包括歐洲腫瘤研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment for Cancer, EORTC）標準和實體瘤治療療效PET評估標準（PET Response Criteria in Solid Tumors, PERCIST）。通過比較病灶標準攝取值（standardized uptake value,SUV）和瘦體重標準攝取值（SUV normalized to lean body mass, SUL）的變化將腫瘤分為完全代謝反應（complete metabolic response, CMR）、部分代謝反應（partial metabolic response, PMR）、代謝穩(wěn)定（stable metabolic disease, SMD）和代謝進展（progressive metabolic disease, PMD）4種狀態(tài)。與EORTC標準比較，PERCIST標準在靶病灶的選擇上有明確的原則，測量評價指標更豐富，包括SUL及糖酵解總量（total lesion glycolysis, TLG）等，因而臨床操作性更強[4]。

2 不同定量影像學參數在肺癌療效評估中的應用及進展

2.1 CT 由于肺部存在天然的空氣對比，CT成為評估肺部病變最主要的影像學檢查手段。此外，CT成像速度快，可以最大幅度地降低呼吸和心臟運動所致偽影對圖像質量的影響，因此被廣泛應用于肺癌療效評估。除WHO和RECIST 1.0/1.1標準參數外，還有其它諸多定量參數（表1）。

2.1.1 三維體積定量參數 傳統(tǒng)的RECIST標準局限于二維平面測量腫瘤最長徑，不能反映腫瘤的整體。近年來CT三維多平面重組成像技術（multiplanar reconstruction, MPR）的發(fā)展彌補了常規(guī)橫斷面顯像無法對病灶進行全面整體觀察的缺陷，利用MPR技術可以從冠狀面、矢狀面及任意角度、層面觀察肺癌病灶，從整體的角度獲取病灶所有的形態(tài)學數據，從而能夠更全面、更精確地評估腫瘤的變化。多項研究證實三維體積測量優(yōu)于單純的徑線測量，能夠更加精準、更加早期地反映肺腫瘤的變化[5-7]，對及時調整治療方案具有重要意義。而且體積測量法具有更好的重復性，尤其是對于那些邊界不規(guī)則或者呈融合狀的肺腫瘤，體積測量法更加適用[8]。但由于容積測量相對耗時、費力，并未常規(guī)應用于臨床工作中。

2.1.2 密度定量參數 肺癌對藥物的反應或可表現為腫瘤內部成分的改變（出血、壞死、血管抑制或空洞形成等），而且這種改變早于病灶整體形態(tài)的變化[9]，此時若仍以形態(tài)學變化為評判標準，可能會錯誤地估計治療效果，影響治療決策。病灶的CT值反映了物質對X射線的衰減程度，可在一定程度上反映腫瘤內部成分的變化。在M.D. Anderson癌癥中心進行的一項關于轉移性胃腸道間質瘤療效評估的研究中，作者將腫瘤密度與病灶最大徑變化相結合，共同作為療效評估的參考指標，提出了新的實體瘤評價標準（new response criteria, NRC）：病灶最大徑減小10%或者病灶的平均CT值減小15%作為部分緩解標準，具有較高的敏感性與特異性[10]。Lee等[11]通過研究80例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者經表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）治療前后的影像學資料，以腫瘤內部實性成分變化為基礎，參照上述NRC標準，發(fā)現20%經RECIST標準評估為治療無反應的腫瘤根據NRC新標準則為局部緩解，并且新標準與患者總體生存率存在明顯的統(tǒng)計學相關性。

另外，病灶密度變化對腫瘤復發(fā)與放療所致放射性損傷的鑒別也有一定的價值。Mattonen等通過隨訪22例經立體定向放射治療的早期NSCLC患者的影像表現，發(fā)現病灶實變區(qū)域平均CT值以及磨玻璃樣變區(qū)域的CT值標準差具有鑒別放射性損傷與復發(fā)的潛能，復發(fā)者實變區(qū)域的CT值以及磨玻璃樣變區(qū)域的CT值標準差均高于放射性肺損傷者，與RECIST和三維容積測量標準相比，其出現差異的時間更早（9個月 vs 15個月，P=0.007,8）[12]。

2.1.3 圖像紋理定量參數 圖像紋理特征分析利用特定的算法對數字圖像內部的像素分布特征進行提取和參數量化分析。臨床中常見的醫(yī)學影像學圖像均可進行紋理特征分析，其在一定程度上反映腫瘤內部的異質性，可用于多種腫瘤的良惡性鑒別、定性診斷及病理分級等方面[13,14]。多項研究[15-17]表明，基于紋理分析的定量參數在肺癌療效評估中具有潛在應用價值，有可能成為新的療效評估預測影像學指標。尤其是在肺癌治療后的隨訪過程中，定量紋理參數與形態(tài)學指標相比，能更早更準確地篩選出早期復發(fā)的高?；颊撸錅蚀_度高達81.8%，從而有助于及時調整治療策略，改善患者預后[18]。

表 1 常用CT定量參數及其特點Tab 1 Commonly used quantitative metrics in CT imaging

2.1.4 灌注CT定量參數 CT灌注成像借助數學模型與專用軟件，計算造影劑通過血管進入組織的血流動力學相關定量參數（如血容量、血流量、表面通透性、峰值時間等），在獲得形態(tài)學數據的同時評估腫瘤的微循環(huán)狀態(tài)[19]。多項研究[20-22]結果表明，灌注CT影像在定量評估肺癌的治療療效方面具有潛在價值。一項關于肺癌化療療效評價的meta分析發(fā)現80%的研究均發(fā)現治療有效者的血流量明顯下降[22]?？傮w來講，肺癌灌注CT參數能反映腫瘤內部微循環(huán)的變化，在肺癌療效評估中具有一定前景，特別是對于接受抗血管生成藥物治療的患者；但不同的掃描條件，不同的灌注分析模型之間尚無統(tǒng)一標準，數學模型的構建對分析結果的影響較大[23]，其重復性有待提高。此外，較高的輻射劑量和造影劑用量及其相關毒性亦是影響灌注掃描應用的因素。

2.1.5 能量（或能譜）CT定量參數 能量CT通過一次掃描可以重建獲得多組基于單能量X線的CT圖像，根據不同能量的射線穿過同一物質時衰減系數不同，可以計算物質內的成分構成，其碘圖更可直觀地反映腫瘤內部的碘分布和含量[24]，間接反映腫瘤的內部血供和微環(huán)境狀態(tài)，因此在評估腫瘤治療療效方面具有一定價值。Baxa針對肺癌患者的雙能量CT研究顯示，在緩解組，肺癌原發(fā)病灶及轉移淋巴結的碘攝取值均明顯降低，而在未緩解組則無明顯下降甚至呈持續(xù)上升趨勢[25,26]。另有研究表明肺癌碘定量參數與腫瘤血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）密切相關[27]，而且無論是肺癌病灶還是PET/CT陽性淋巴結，其最大碘相關衰減值均與最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）存在顯著相關性[28]。能量CT除了具有一定程度的功能影像特征外，其成像速度快，檢查費用低，更能滿足臨床治療療效評估對影像檢查快捷和高頻次的要求，在評估腫瘤治療療效方面具有十分重要的臨床應用價值。

2.2 MRI MRI具有無輻射、任意平面成像、多序列采集等優(yōu)點，隨著MR成像技術的迅速發(fā)展，其在肺癌診斷、分期、療效評估等方面中的應用越來越受到重視，尤其是彌散加權成像和動態(tài)增強成像將肺癌療效評估帶入了分子功能水平。

2.2.1 動態(tài)增強MR成像（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）定量參數 靜脈注射順磁性對比劑后，采用T1加權成像，對造影劑的濃度變化進行追蹤分析，形成時間信號強度曲線，運用藥代動力學模型，獲得反映腫瘤內部微循環(huán)狀態(tài)的定量參數，主要包括：早期強化峰值、最大強化率、最大強化斜率、容量轉移常數（volume transfer constant, Ktrans）、速率常數（rate constant, Kep）血管外細胞外間隙容積比（Ve）等，多項研究證明上述參數可作為評估腫瘤（包括肺癌）放化療療效的定量指標[29-31]，一項隨機雙盲臨床試驗發(fā)現，DCE-MR定量參數用于評估肺癌骨轉移患者的療效也具有一定潛能[32]。de Langen等[33]比較了CT、PET/CT和DCE-MRI監(jiān)測NSCLC療效的效能，發(fā)現后兩者的時效性遠優(yōu)于CT。

2.2.2 彌散加權MR成像（diffusion-weighted MRI,DWI-MRI）定量參數 DWI-MRI是利用水分子布朗運動的原理，以表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）定量分析水分子彌散受限的程度，通過灰度對比直觀顯示感興趣區(qū)內的水分子彌散狀況。惡性腫瘤因其內部水分子活動受限，ADC值較低，在DWI圖像上常顯示為明顯的高信號。相比于DCE-MRI，DWI-MRI在肺癌中的應用更為廣泛，涉及到肺部腫瘤的良惡性鑒別、肺癌臨床分期、術后肺功能評估、治療效果評價及預后預測等各方面[34,35]。在Yabuuchi等[36]的研究中，28例NSCLC患者于化療前與化療后3周-4周行DWI-MRI，化療前與化療后6-8行胸部CT檢查結果顯示，將ADC值變化同腫塊大小比較，結果發(fā)現治療早期ADC的變化程度與最終腫瘤的退縮程度明顯相關，并且ADC值的變化要早于腫瘤形態(tài)的發(fā)生，Xu等[37]分析了192例NSCLC患者同步放化療中與放化療后DWI-MRI圖像中ADC值與基線值的變化，同樣發(fā)現治療中與治療后ADC值變化率與腫瘤退縮率呈明顯正相關性，甚至有研究認為DWI-MRI肺癌療效評估能力優(yōu)于PET/CT[38]。這些研究明確表明ADC定量參數可作為肺癌臨床治療療效早期評估與預測預后的功能學參考指標，有助于臨床醫(yī)生及時發(fā)現療效不佳的患者，進而改變治療策略。但是ADC值易受b值、場強、呼吸運動、脈搏等多種因素的影響，需要解決ADC值隨訪的穩(wěn)定性、標準化等問題。體素內不相干運動擴散加權成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI）應運而生，其以ADC值為基礎，將組織水分子擴散與血流灌注分離，并用不同的參數表示，能夠更加真實地反應腫瘤對治療的反應狀態(tài)。有研究認為，其參數（f, D）在鑒別肺部良惡性病變方面具有重要意義[39,40]。對于接受體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）的肺癌患者，局部容易呈現腫塊狀或彌漫性改變，此時，腫瘤復發(fā)進展與良性反應性改變的鑒別尤為重要，上述研究結果為IVIM-DWI應用于肺癌療效監(jiān)測評估（尤其是SBRT治療的患者）奠定了基礎。有研究稱全身擴散加權成像聯合使用短反轉恢復序列（short-T1 inversion recovery, STIR）用于淋巴結或遠處轉移的評估有一定優(yōu)勢，其準確性高（66%-88%）[35]，有較廣闊的臨床應用前景。

2.3 B超 放化療聯合治療為局部晚期NSCLC患者的標準治療方案，有研究證實手術切除降期患者的殘余病灶能提高患者的總生存[41]，因此放化療后的療效評價（重新分期）對此類患者的篩選尤為重要，經氣管或食管腔內超聲引導針吸活檢技術（endoscopic bronchial/ esophageal ultrasound-guided fine needle aspiration, EBUS/EUS-FNA）以及氣道內超聲彈性成像技術，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、無需全身麻醉，適應證較廣泛等諸多優(yōu)點，多項研究[42,43]證實其用于肺癌療效評價（縱隔重新分期）具有較高的準確性（83.1%-86.8%），更有研究[44]認為內鏡超聲可替代PET/CT用于局部晚期肺癌患者放化療后的重新分期，為臨床醫(yī)生篩選合適的患者提供了重要參考依據。但是內鏡超聲屬于一種侵入性檢查，患者接受度尚待提高，難以實現重復多次檢查以滿足療效評價的時效性需求。

2.4 PET/CT PET/CT成像利用特異性顯像劑，從分子生物學水平定性及定量揭示腫瘤的發(fā)展及轉歸，已經廣泛應用于良惡性腫瘤鑒別、臨床分期、療效評估、隨訪監(jiān)測等各個方面，一定程度上是目前評估腫瘤治療療效的影像學金標準[45]。

2.4.1 標準攝取值 關于PET/CT在療效評估中的應用，眾多的研究集中于腫瘤SUV的變化[46,47]，治療前后SUV變化率可作為療效評估的定量指標。EORTC標準將SUVmax降低百分數≥25%（PERCIST標準中SULpeak降低百分數≥30%）作為評價實體瘤代謝緩解與否的標準[4]。需要指出的是，SUVmean/SUVmax/SULpeak均基于感興趣區(qū)內的單一體素分布，但是惡性腫瘤的異質性明顯，故而此類定量參數不一定能準確地反映腫瘤治療后的整體變化情況；此外，SUV易受給藥劑量、給藥-掃描間隔時間、掃描重建參數、患者血糖水平、器官運動等生物學以及物理學多重因素的影響，閾值差異性較大，進而影響治療反應評價的準確性，用于療效評估的穩(wěn)定性需進一步研究探索[48-50]。

2.4.2 代謝體積定量參數 鑒于SUV的測量存在諸多不足和缺乏對腫瘤整體情況的反映，基于體積的定量代謝參數成為新的研究目標，主要參數包括代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume, MTV ）和總病灶糖酵解（total lesion glycolysis, TLG ）。多項研究已經證實代謝體積參數在肺癌的療效評估中的表現優(yōu)于單純SUV變化[51-53]。RTOG0235臨床研究分析了PET/CT定量參數在局部晚期肺癌患者預后評估中的價值，發(fā)現MTV是總生存期（overall survival, OS）的獨立影響因素，高MTV患者預后較差，局部失敗率較高，而SUVmax與預后無關[51]。另一項針對28例接受同步放化療的NSCLC進行的研究[52]中，患者分別在治療前、治療中第2個周末、治療結束后第2個周末，治療結束后第3個月時接受PET/CT檢查，結果顯示治療前TLG低于500，治療前后TLG下降超過38%的患者具有較長的無進展生存期（progression-free survival, PFS）。Satoh等[53]對88例I期NSCLC患者在SBRT前行PET/CT檢查，對比分析定量參數SUVmax、MTV、TLG50、TLG60在預后評估中的價值，發(fā)現上述定量參數均與無病生存期（disease-free survival, DFS）相關；但當腫瘤大于3 cm時，SUVmax與預后無關，其主要原因可能是腫瘤越大異質性越明顯，基于采樣體素的SUVmax反映腫瘤整體狀態(tài)的性能越差。

2.4.3 非FDG顯像在肺癌療效評估中的應用 新型影像示蹤劑的應用可特異性反映惡性腫瘤的氧合狀態(tài)、活性細胞增殖程度，這對治療效果評估及方案及時優(yōu)化具有重要臨床意義。其中胸腺嘧啶（18F-fluorothymidine,18F-FLT）是最常用的核苷酸類代謝顯像劑，能反映細胞增殖活性。有研究[54]顯示，與18F-FDG相比18F-FLT能更早期評價治療反應。多種示蹤劑可用于乏氧顯像，較早的是氟硝基咪唑（18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO），其可選擇性結合乏氧細胞，反映腫瘤乏氧狀況。Eschmann研究發(fā)現腫瘤肌肉比值和腫瘤縱隔比值較高的患者容易出現復發(fā)，預后較差，若及時評估氧合狀態(tài)，發(fā)現乏氧區(qū)域，采取使用增敏劑或其它相應臨床措施，有可能改善患者預后提高生存率。由于18F-FMISO累積速度慢，腫瘤/背景比值較低，需要延遲掃描，相繼出現了硝基咪唑阿拉伯糖苷（18F-fluoroazomycin arabinozide,18F-FAZA）、甲基氨基硫脲（64Cumethylthiosemicarbazone,64Cu-ATSM）等多種乏氧顯像劑，其中64Cu-ATSM因具有較理想的生物學分布、良好的腫瘤背景比、適宜的半衰期等優(yōu)點，被廣泛應用于各種腫瘤的乏氧顯像中（包括肺癌）[55]，但是顯像與腫瘤實際乏氧狀態(tài)的對應關系， 掃描時機仍不明確，需要進一步探索。

總之，及時準確的肺癌療效評估有助于早期發(fā)現患者對治療的反應狀態(tài)，進而調整優(yōu)化治療方案，實現更為精準和個體化的治療。CT、MRI、EBUS/EUS、PET/CT定量參數對于肺癌療效評估各方面有重要的指導意義，與單一形態(tài)學參數相比，功能影像定量參數在反映腫瘤的生物學特點方面更有優(yōu)勢，更能滿足現代肺癌治療學的發(fā)展需求。但是目前各種定量參數的應用仍在探索和規(guī)范之中，形成標準化的應用方案仍需時間，下一步工作需優(yōu)化現有的算法與物理模型，將多種影像學定量參數相互融合，綜合判斷，使無創(chuàng)性定量影像在肺癌精準治療臨床實踐中發(fā)揮更大作用。實現影像定量數據與生物學、基因學數據的關聯是將來以影像為中心的無創(chuàng)療效評估的關鍵，我們相信大數據分析和影像組學的發(fā)展將為此提供最終解決方案。