呂聲霞++++++魯國洲++++++黃新武

[摘要] 目的 探討新生兒應(yīng)用萬古霉素后其血藥濃度與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，為新生兒臨床上安全合理應(yīng)用萬古霉素提供一定的客觀依據(jù)。 方法 選取2014年1月～2016年1月于西昌市人民醫(yī)院就診的新生兒160例，均接受應(yīng)用萬古霉素治療同時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，觀察新生兒應(yīng)用萬古霉素過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并分析萬古霉素血藥濃度與不良發(fā)生之間的相關(guān)性。 結(jié)果 在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，肝功能損害不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次為聽力損害。不同萬古霉素血藥濃度間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），隨著萬古霉素血藥濃度的增加，其總體不良反應(yīng)發(fā)生率并未呈現(xiàn)趨勢性增加。 結(jié)論 新生兒在應(yīng)用萬古霉素時具有較高的肝功能損害及聽力損害等不良反應(yīng)發(fā)生率，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率與萬古霉素的血藥濃度無顯著相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 新生兒；萬古霉素；血藥濃度；不良反應(yīng)

[中圖分類號] R94 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（c）-0148-03

[Abstract] Objective To study the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction， in order to provide objective basis for clinical application of Vancomycin. Methods 160 neonates treated in Xichang People's Hospital from January 2014 to January 2016 were selected. The blood concentrations of all neonates were monitored during the Vancomycin treatment. The incidece of of adverse reaction was observed， and the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction was analzyed. Results In the aspect of adverse reaction， the incidence of liver function damage was the highest， followed by hearing injury. There were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions among different blood concentrations of Vancomycin （P > 0.05）. The change of the incidence of adverse reaction was not followed the increased blood concentration of Vancomycin. Conclusion Application of Vancomycin in neonates has higher incidence of adverse reaction， including liver function damage and hearing injury， but the incidence of adverse reaction is not related with the blood concentration of Vancomycin.

[Key words] Neonate； Vancomycin； Blood concentration； Adverse reactions

目前有關(guān)萬古霉素臨床血藥濃度監(jiān)測的必要性仍然存在爭議。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，當(dāng)萬古霉素的血藥濃度維持在一定治療范圍內(nèi)能減少不良反應(yīng)的發(fā)生[1]。但也有研究表明，當(dāng)萬古霉素的血藥濃度超出常規(guī)治療范圍時，并未引起不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。為進(jìn)一步研究萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的意義以及保證安全合理應(yīng)用萬古霉素，本研究選取2014年1月～2016年1月于西昌市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的160例新生兒作為研究對象，研究探討新生兒應(yīng)用萬古霉素后其血藥濃度與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性?，F(xiàn)將研究綜合報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院就診的新生兒，收集診治相關(guān)臨床資料，選取治療過程中接受萬古霉素治療同時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的新生兒共160例，其中，男126例，女34例；日齡為6 h～30 d；疾病分布：膿毒癥29例，肺炎88例，腹膜炎5例，細(xì)菌性腦膜炎38例。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①住院使用萬古霉素，并檢測血藥濃度；②應(yīng)用萬古霉素前對患兒肝、腎功能進(jìn)行檢測；③患兒日齡不超過30 d；④患兒家長均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①萬古霉素血藥濃度超出檢測范圍（2～50 μg/mL）；②病例資料不完整。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 新生兒在入院后均先給予傳統(tǒng)廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療3～5 d，若經(jīng)驗(yàn)性治療無效且患兒血液、痰液、腦脊液、分泌物等培養(yǎng)結(jié)果確診為金黃色葡萄球菌等細(xì)菌感染，藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示對萬古霉素敏感，則應(yīng)用萬古霉素（禮來蘇州制藥有限公司，批號：H20080356）進(jìn)行目標(biāo)性抗感染治療。用藥劑量依據(jù)新生兒的日齡及體重計(jì)算（15 mg/kg），q12h（年齡<7 d）或q8h（年齡>7 d），治療療程為7～30 d。

1.2.2 萬古霉素血藥濃度測定 在給予萬古霉素治療4～5個維持劑量后，在其下一次給藥前30 min內(nèi)抽取患兒靜脈血1 mL，待血液標(biāo)本處理后采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行血藥濃度檢測（美國Agilent Coorperation色譜儀，230 nm波長，流動相為0.025 mmol/L乙腈-KH2PO4溶液）。檢測方法已通過萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)樣品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 不良反應(yīng)監(jiān)測

在新生兒用藥前后抽取血液標(biāo)本檢測肝、腎功能指標(biāo)及患兒聽覺功能以監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生情況。主要肝、腎功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿酸（UA）等。

1.4 肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

ALT升高至正常上限值2倍以上，或AST升高至正常上限值2倍以上，并排除各種其他原因引起的肝炎或其他原因所致的肝損害。

1.5 腎功能損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

有明確的用藥史；48 h內(nèi)SCr上升36.5 mmol/L或較用藥前升高50%；持續(xù)6 h以上的尿量減少小于0.5 mL/（kg·h）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后肝腎功能比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，不同血藥濃度的不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 萬古霉素不良反應(yīng)情況

160例新生兒平均萬古霉素血藥峰濃度為（30.21±9.83）mg/L，平均萬古霉素血藥谷濃度為（4.28±2.01）mg/L。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，肝功能損害發(fā)生率最高，聽力損害次之，腎功能損害發(fā)生率最低。見表1。

2.2 不同萬古霉素血藥濃度的不良反應(yīng)發(fā)生情況

不同萬古霉素血藥濃度間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），隨著萬古霉素血藥濃度的增加，其總體不良反應(yīng)發(fā)生率并未呈現(xiàn)趨勢性增加。見表2。

2.3 萬古霉素治療前后患兒肝腎功能指標(biāo)比較

160例新生兒在應(yīng)用萬古霉素治療后其血液肝、腎功能指標(biāo)均較治療前有一定程度的變化，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但其平均值水平仍處于正常波動范圍內(nèi)，因此不具有臨床意義。見表3。

3 討論

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，臨床主要用于治療腸球菌屬、葡萄球菌等革蘭陽性菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，尤其是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等引起的感染具有顯著療效。萬古霉素主要通過干擾細(xì)菌細(xì)胞膜的合成過程，進(jìn)而抑制細(xì)菌核糖核酸（RNA）的合成，從而達(dá)到殺菌的目的[6-8]。雖然當(dāng)前萬古霉素的提純技術(shù)和臨床應(yīng)用純度日益提升，但對于嬰幼兒群體尤其是新生兒來說，其器官尚未發(fā)育成熟，對藥物的代謝較慢，導(dǎo)致藥物進(jìn)入體內(nèi)后半衰期延長，進(jìn)而蓄積于體內(nèi)，容易引起相關(guān)不良反應(yīng)，故對其做常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測仍具有重要的臨床意義[9-11]。

本研究結(jié)果顯示，萬古霉素引起新生兒的主要不良反應(yīng)為肝損害和聽力損害，分析主要原因可能與新生兒肝臟對藥物的代謝處理能力差有關(guān)。其中，有小部分患兒呈現(xiàn)出腎臟損害，與藥物需經(jīng)腎臟代謝有關(guān)。近年來，隨著萬古霉素臨床應(yīng)用純度的提升及合理用藥觀念的普及，其導(dǎo)致聽力損害的相關(guān)報(bào)道較為少見。有相關(guān)研究報(bào)道顯示，能引起新生兒聽力損害的萬古霉素血藥濃度需>5 mg/L[12-13]，且損傷程度與萬古霉素血藥濃度呈正相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)萬古霉素血藥谷濃度在<5、5～10、>10 mg/L 3個范圍時，其聽力損害發(fā)生率分別為9.00%、5.66%、12.5%，其趨勢并未呈現(xiàn)濃度相關(guān)性，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致性[14]。分析可能與引起新生兒聽力損害的多元性原因有關(guān)，如感染、家族史等。但萬古霉素臨床應(yīng)用時，仍需重視聽力損害等不良反應(yīng)的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，萬古霉素引起新生兒腎臟功能損害的發(fā)生率較低，為小概率事件[15-17]。本研究結(jié)果顯示，患兒腎功能損害的發(fā)生率為1.25%，僅有的2例出現(xiàn)在萬古霉素血藥濃度<5 mg/L及>10 mg/L范圍內(nèi)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[18-20]。說明合理安全性的應(yīng)用萬古霉素使其保持在常規(guī)安全劑量下，可有效避免腎功能損害的發(fā)生，但亦不排除新生兒個體化差異的影響。本研究結(jié)果顯示，肝功能損害在萬古霉素的應(yīng)用過程中發(fā)生率較高，且隨著血藥濃度的升高，有逐漸升高趨勢，提示臨床需要注意肝功能損傷的風(fēng)險，必要時采取保肝治療措施。

綜上所述，新生兒應(yīng)用萬古霉素時具有較高的肝功能損害及聽力損害等不良反應(yīng)發(fā)生率，但其不良反應(yīng)發(fā)生率與萬古霉素血藥濃度高低無顯著相關(guān)性，需要及時監(jiān)測血藥濃度及不良反應(yīng)，以提高臨床療效，保證用藥安全。本研究為臨床合理安全應(yīng)用萬古霉素提供了一定的客觀依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陶興茹，陳海燕.新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素分析[J].中國藥房，2016，27（29）：4067-4069.

[2] 張海霞，彭翠英，楊智，等.新生兒213例萬古霉素血藥濃度與不良反應(yīng)分析[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2014， 29（10）：786-788.

[3] 張海霞，楊智，何莉梅，等.235例兒童萬古霉素血藥濃度與不良反應(yīng)分析[J].實(shí)用藥物與臨床，2013，16（12）：1200-1203.

[4] 郭志磊，范捷.固相萃取和蛋白沉淀法在高效液相色譜法測定萬古霉素血藥濃度中的比較[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（9）：745-747.

[5] 崔海珍，郭義明，于倩，等.HPLC法測定萬古霉素血藥濃度[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2016，13（5）：268-270， 305.

[6] 郭雪松，肖鳳.新生兒萬古霉素血藥濃度與不良反應(yīng)分析[J].中國藥物警戒，2016，13（7）：414-416.

[7] 范捷，郭志磊，于洋，等.高效液相色譜法測定萬古霉素血藥濃度[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（19）：1590-1592.

[8] 喬小云，朱懷軍，王羽，等.酶放大免疫分析法監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的質(zhì)控評估[J].藥學(xué)與臨床研究，2013，21（5）：516-519.

[9] 陳淑敏，田文園，張杰，等.我院32例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與臨床療效分析[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2013，31（3）：204-206，209.

[10] 張熙潔，張曉旭，姜暉，等.空白基質(zhì)對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的影響[J].中國抗生素雜志，2016，41（12）：956-960.

[11] 何瑾，盧珊珊，王晶晶，等.老年患者大劑量使用萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及腎毒性分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（18）：1676-1679.

[12] 溫金華，魏筱華，鄒德琴，等.HPLC快速測定萬古霉素血藥濃度的方法學(xué)研究[J].江西醫(yī)藥，2016，51（9）：873-875.

[13] 胡建英，程昱.兒童萬古霉素血藥濃度分析及給藥方案探討[J].海峽藥學(xué)，2015，27（10）：264-266.

[14] 鞠浩爽，徐萍，宋瑋，等.高效液相色譜法測定萬古霉素血藥濃度[J].天津藥學(xué)，2014，26（6）：1-3.

[15] 曲連悅，李紫璇，初陽，等.萬古霉素相關(guān)腎毒性危險因素分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（14）：1216-1219.

[16] 羅萬慰，朱春香，張海燕，等.某院85例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（12）：1142-1147.

[17] 鐘雪，楊莉萍，胡欣，等.某院2010～2012年度萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J].中國藥物警戒，2013，10（7）：440-443.

[18] 時友忠，安洪亮，李泰平，等.我院ICU 298例次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測與臨床用藥分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2012，20（6）：541-543.

[19] 鄒心，張光莉，周干，等.萬古霉素治療兒童革蘭陽性球菌重癥肺炎血藥濃度與療效分析[J].臨床兒科雜志，2016，34（8）：570-574.

[20] 葉志康，李曉光，翟所迪，等.中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測現(xiàn)狀分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（7）：545-548.