白玉明++++++張海森++++++劉暢++++++靳勝利++++++王文杰++++++劉穎++++++張艷平++++++呂志昌

[摘要] 目的 探討腓骨近端截骨術(shù)治療內(nèi)側(cè)間室膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）患者術(shù)后血清和關(guān)節(jié)滑液中白介素-17（IL-17）的水平變化。 方法 選擇2014年12月～2015年6月因內(nèi)側(cè)間室KOA于滄州市中心醫(yī)院接受腓骨近端截骨術(shù)治療的30例患者作為試驗組，另外選擇30例膝關(guān)節(jié)正常自愿者作為對照組。試驗組術(shù)后采用膝關(guān)節(jié)學會評分系統(tǒng)（KSS）評價膝關(guān)節(jié)功能，視覺模擬疼痛評分（VAS）評價膝關(guān)節(jié)疼痛程度。術(shù)前及術(shù)后6、12、18個月抽取肘部靜脈血液以及患側(cè)膝關(guān)節(jié)滑液，采用ELISA檢測試劑盒測量血清及關(guān)節(jié)滑液IL-17含量，對照組抽取肘部靜脈血進行相應檢測并比較。 結(jié)果 試驗組患者術(shù)后切口均I期愈合；均獲至少18個月隨訪。斷端愈合后測量股脛角平均為（168.6±3.4）°。試驗組術(shù)后VAS評分和KSS評分較術(shù)前均有顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；術(shù)后各時間點間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。與對照組比較，試驗組術(shù)前血清IL-17含量顯著增高，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；試驗組血清及關(guān)節(jié)滑液IL-17含量在術(shù)后各時間點均較術(shù)前顯著降低（P < 0.05），但血清IL-17含量均高于對照組水平（P < 0.05）。術(shù)后各時間點血清及關(guān)節(jié)滑液IL-17比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 腓骨近端截骨術(shù)可顯著改善內(nèi)側(cè)間室KOA患者的疼痛癥狀和關(guān)節(jié)功能，并可在一定程度上降低患者體內(nèi)IL-17水平，但不能恢復至健康人水平。

[關(guān)鍵詞] 腓骨近端截骨術(shù)；膝骨關(guān)節(jié)炎；白介素-17

[中圖分類號] R684 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（c）-0105-04

[Abstract] Objective To investigate interleukin-17 （IL-17） levels in both synovial fluid and serum of patients with medial compartment knee osteoarthritis （KOA） after proximal fibular osteotomy. Methods Thirty patients with medial compartment KOA underwent proximal fibular osteotomy at the Cangzhou Central Hospital from December 2014 to June 2015 were selected as experimental group， and 30 healthy individuals were selected as control group into the study. Visual analog pain score （VAS） and Knee Society score （KSS） were used to evaluate pain level and function of the experimental group. The IL-17 levels in both serum and synovial fluid of the experimental group at preoperative period and postoperative 6， 12， 18 months were measured by ELISA， also the serum levels of IL-17 in the control group were measured by ELISA. Results All incisions were healed in phase I. And all patients were followed up at least 18 months. The average tibiofemoral angle was （168.6±3.4）° at 18 months after surgery. Average postoperative VAS pain and KSS scores were significantly improved compared with preoperative period （P < 0.05）， while there were no statistically significant differences during postoperative points （P > 0.05）.The serum levels of IL-17 in the experimental group at different time points were higher than that in the control group （P < 0.05）. The IL-17 levels in both serum and synovial fluid of the experimental group during postoperative points were decreased compared with preoperative period （P < 0.05）， while there were no statistically significant differences during postoperative points （P > 0.05）. Conclusion Proximal fibular osteotomy can significantly improve the pain symptoms and joint function of the patients with medial compartment KOA. It also can reduce the IL-17 levels in both synovial fluid and serum， while which can not back to healthy level.

[Key words] Proximal fibular osteotomy； Knee osteoarthritis； Interleukin-17

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種復雜的關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)軟骨炎性疾病[1]，由于炎性細胞因子破壞了軟骨細胞的合成與分解代謝平衡，進而在OA發(fā)生與發(fā)展中起重要作用[2-3]。最近研究表明，白介素-17（IL-17）基因多態(tài)性與OA的易感性相關(guān)[4]，膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者血清及關(guān)節(jié)炎滑液中可表達高于健康人水平的IL-17[5-6]。KOA早、中期患者常表現(xiàn)為單純內(nèi)側(cè)間室關(guān)節(jié)炎，多伴有內(nèi)翻畸形[1，7-9]，臨床上可采用腓骨近端截骨術(shù)進行治療。張英澤等[10]首創(chuàng)的“膝關(guān)節(jié)不均勻沉降”理論指導下的腓骨近端截骨術(shù)，其機制是利用生物力學理念和腓骨截除后的膝關(guān)節(jié)周圍軟組織的再平衡作用，達到糾正異常力線、緩解或消除疼痛的目的[11-12]。本研究以單純內(nèi)側(cè)間室KOA于滄州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）接受腓骨近端截骨術(shù)治療的患者作為研究對象（試驗組），觀察治療前后患者血清和關(guān)節(jié)滑液中IL-17變化情況，并與膝關(guān)節(jié)正常志愿者（對照組）進行比較，以期了解IL-17在腓骨近端截骨術(shù)后的體內(nèi)變化情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究獲得我院倫理委員會批準，所有研究對象均為漢族，納入研究之前均簽署知情同意書。本研究納入2014年12月～2015年6月因單純內(nèi)側(cè)間室KOA于我院采用腓骨近端截骨術(shù)治療的30例患者作為研究對象（試驗組）。對照組為30例膝關(guān)節(jié)正常志愿者。

試驗組：男11例，女19例；平均年齡為（52.5±4.5）歲；體重指數(shù)（BMI）為（27.8.9±3.2）kg/m2；左膝13例，右膝17例；病程為6～38個月，平均22.5個月。主要臨床癥狀為膝關(guān)節(jié)疼痛、輕度腫脹，行走功能障礙等；術(shù)前內(nèi)翻角度平均為（7.6±2.1）°。Kellgren-Lawrence分級（KL分級）[13]均為2～3級。試驗組納入標準為1987年美國風濕病協(xié)會OA診斷標準[14]；排除標準為合并其他慢性炎癥性疾病、糖尿病，糖皮質(zhì)激素治療史，其他類型關(guān)節(jié)炎；腫瘤，OA家族史。

對照組：男13例，女17例；平均年齡為（51.9±4.7）歲；BMI為（27.7±3.9）kg/m2。納入標準為經(jīng)X線檢查膝關(guān)節(jié)正常，KL 0級。排除標準為存在關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)功能受限，糖尿病，糖皮質(zhì)激素類用藥史，其他類型關(guān)節(jié)炎罹患史及癌癥等。

兩組研究對象性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 手術(shù)方法

試驗組患者所有手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，腰麻下施術(shù)。術(shù)中取腓骨后外側(cè)入路，于患肢腓骨頭下6～8 cm處做腓骨后外側(cè)長約5 cm縱行切口，切開皮膚、皮下組織及筋膜，鈍性分離腓骨長肌與比目魚肌之間隙直達腓骨，銳性切開腓骨骨膜，骨膜起子鈍性剝離骨膜顯露腓骨，電刀標記截骨位置，采用擺鋸截除1.5～2.0腓骨；骨蠟封閉斷端，依次縫合筋膜、皮下、皮膚，完成手術(shù)。

試驗組患者術(shù)后第1天即開始進行膝關(guān)節(jié)被動活動，術(shù)后48 h更換敷料并開始負重活動訓練。

1.3 觀測指標

術(shù)后定期復查下肢全長X線片，測量股脛角，評估下肢力線。采用膝關(guān)節(jié)學會評分系統(tǒng)（Knee Society score，KSS）[15]評價膝關(guān)節(jié)功能，采用視覺模擬疼痛評分（visual analogue scale，VAS）[16]評價膝關(guān)節(jié)疼痛程度。術(shù)前及術(shù)后6、12、18個月抽取肘部靜脈血液10 mL以及患側(cè)膝關(guān)節(jié)滑液2 mL。采用ELISA檢測試劑盒測量血清及關(guān)節(jié)滑液IL-17含量。對照組于納入研究后即刻抽取肘部靜脈血進行相應檢測。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；組內(nèi)比較采用方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK-q檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期及臨床評分數(shù)據(jù)

試驗組患者術(shù)后切口均I期愈合，無切口感染等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后均獲至少18個月隨訪。術(shù)后18個月隨訪時測量股脛角平均為（168.6±3.4）°，下肢力線矯正滿意[9]。術(shù)后各時間點VAS評分均較術(shù)前顯著降低，KSS評分較術(shù)前顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；術(shù)后各時間點間VAS和KSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 實驗室檢測數(shù)據(jù)

對照組血清IL-17含量為（2.4±1.7）pg/mL。與對照組比較，試驗組術(shù)前血清IL-17含量顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。試驗組血清及關(guān)節(jié)滑液IL-17含量在術(shù)后各時間點均較術(shù)前顯著降低（P < 0.05），但血清IL-17含量均高于對照組水平（P < 0.05）。術(shù)后各時間點血清及關(guān)節(jié)滑液IL-17比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

相關(guān)研究表明[2，17-19]，KOA患者的IL-17水平顯著高于健康人群。在KOA發(fā)生過程中IL-17可針對軟骨細胞和滑膜成纖維細胞膜表面的抗原發(fā)生直接細胞免疫應答效應[20-21]，IL-17通過上調(diào)軟骨細胞及滑膜成纖維細胞MMP的表達，而后者是軟骨降解的潛在物質(zhì)[20]。IL-17還可增強關(guān)節(jié)軟骨細胞一氧化氮合酶表達，誘導關(guān)節(jié)軟骨的破壞[22]。

本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后6個月平均VAS疼痛評分及Lysholm評分較術(shù)前顯著改善（P < 0.05），直至術(shù)后18個月未見疼痛加重及功能丟失情況?；颊咛弁窗Y狀較之術(shù)前明顯緩解，考慮與腓骨近端截骨術(shù)后膝關(guān)節(jié)周圍軟組織獲得再次平衡有關(guān)，這種新平衡將會促使肌肉對膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間隙的牽拉，進而內(nèi)側(cè)間隙變得增寬，力線得以外移，最終獲得疼痛的緩解，相應的關(guān)節(jié)功能也得改善。

以往對于腓骨近端截骨術(shù)治療內(nèi)側(cè)間室KOA的相關(guān)基礎(chǔ)研究相對較少，相關(guān)報道多集中于對其臨床療效的評估[10，12，23-24]，腓骨近端截骨術(shù)后患者機體內(nèi)相關(guān)炎性細胞因子的水平變化，尚未見相關(guān)報道。本研究對腓骨近端截骨術(shù)治療內(nèi)側(cè)間室KOA患者的血清和關(guān)節(jié)滑液中IL-17的水平變化進行了檢測，結(jié)果顯示，試驗組患者在接受腓骨近端截骨術(shù)治療6個月后血清及關(guān)節(jié)滑液IL-17含量較術(shù)前顯著降低（P < 0.05），但仍高于健康對照組水平。術(shù)后18個月以內(nèi)IL-17均呈下降趨勢，但較之術(shù)后6個月時，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。因此表明，腓骨近端截骨術(shù)在減輕患者膝痛水平的同時，還可在一定程度上降低患者體內(nèi)的IL-17水平，但不能恢復至健康人水平。本研究提示腓骨近端截骨術(shù)具有改善內(nèi)側(cè)間室KOA患者機體生物學環(huán)境的效果，但不能逆轉(zhuǎn)KOA的病理過程。因此，有望進一步研究通過該術(shù)式聯(lián)合其它生物學方法實現(xiàn)更為有效治療KOA的目的。

在研究的局限性方面，首先，本研究為一項單中心實驗研究，樣本含量相對較小，因此尚需進一步實施大樣本、多中心前瞻性隨機對照研究以證實該研究結(jié)果的可靠性。另外，在研究中只對研究對象血清和滑液中的IL-17水平進行了檢測，因與KOA相關(guān)的炎性因子很多，本研究選取的細胞因子較為單一。最后，鑒于接受關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療的KOA患者體內(nèi)IL-17水平可能會受到手術(shù)刺激、麻醉、術(shù)后藥物治療等因素影響，因此本研究IL-17水平檢測時間設(shè)定在術(shù)后6個月以及之后，此時患者膝關(guān)節(jié)功能基本恢復，無需KOA相關(guān)的藥物治療，手術(shù)本身造成的機體內(nèi)環(huán)境改變基本得以恢復。但是，對于患者的職業(yè)因素，環(huán)境因素，運動活動水平不可能完全控制，因此，這些因素會否影響實驗結(jié)果尚需更趨設(shè)計嚴謹?shù)膶嶒炑芯孔C實。

[參考文獻]

[1] Cooper BG，Stewart RC，Burstein D，et al. A tissue-penetrating double network restores the mechanical properties of degenerated articular cartilage [J]. Angew Chem Int Ed Engl，2016，55（13）：4226-4230.

[2] Honsawek S，Deepaisarnsakul B，Tanavalee A，et al. Association of the IL-6 -174G/C gene polymorphism with knee osteoarthritis in a Thai population [J]. Genet Mol Res，2011，10（3）：1674-1680.

[3] Hulin-Curtis SL，Bidwell JL，Perry MJ. Evaluation of IL18 and IL18R1 polymorphisms：genetic susceptibility to knee osteoarthritis [J]. Int J Immunogenet，2012，39（2）：106-109.

[4] 張海森，白玉明，靳勝利，等.白細胞介素-17基因多態(tài)性與骨關(guān)節(jié)炎易感性之間的相關(guān)性研究[J].中華骨科雜志，2016，36（22）：1450-1455.

[5] 張海森，白玉明，劉暢，等. 血清及滑液白介素-17水平與膝骨關(guān)節(jié)炎退變及膝痛程度的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13（33）：84-87.

[6] Kan JI，Mishima S，Kashiwakura JI，et al. Interleukin-17A expression in human synovial mast cells in rheumatoid arthritis and osteoarthritis [J]. Allergol Int，2016，65 Suppl：S11-S16.

[7] Cho SD，Youm YS，Kim JH，et al. Patterns and influencing factors of medial meniscus tears in varus knee osteoarthritis [J]. Knee Surg Relat Res，2016，28（2）：142.

[8] Vandekerckhove PT，Matlovich N，Teeter MG，et al. The relationship between constitutional alignment and varus osteoarthritis of the knee [J]. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2016：1-7.

[9] Haraguchi N，Ota K，Tsunoda N，et al. Weight-bearing-line analysis in supramalleolar osteotomy for varus-type osteoarthritis of the ankle[J]. J Bone Joint Surg Am，2015，97（4）：333-339.

[10] 張英澤，李存祥，李冀東，等.不均勻沉降在膝關(guān)節(jié)退變及內(nèi)翻過程中機制的研究[J].河北醫(yī)科大學學報，2014， 35（2）：218-219.

[11] 董天華，李石倫，于沂陽，等.不均勻沉降理論新進展[J].河北醫(yī)科大學學報，2016，37（11）：1354.

[12] 陳偉，秦迪，吳濤，等.應用腓骨截骨術(shù)治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎效果優(yōu)良的機制分析[J].河北醫(yī)科大學學報，2015， 36（6）：726-727.

[13] Oudenaarde KV，Jobke B，Oostveen ACM，et al. Predictive value of MRI features for development of radiographic osteoarthritis in a cohort of participants with pre-radiographic knee osteoarthritis-the CHECK study [J]. Rheumatology，2017，56（1）： 113-120.

[14] Altman RD. Criteria for the classification of osteoarthritis of the knee and hip [J]. Scand J Rheumatol Suppl，1987，65（Supp 65）：31-39.

[15] Silva ALPE，Demange MK，Gobbi RG，et al. Translation and Validation of the Knee Society Score-KSS for Brazilian Portuguese [J]. Acta Ortopédica Brasileira，2012， 20（1）：25-30.

[16] Karabis A，Nikolakopoulos S，Pandhi S，et al. High correlation of VAS pain scores after 2 and 6 weeks of treatment with VAS pain scores at 12 weeks in randomised controlled trials in rheumatoid arthritis and osteoarthritis： meta-analysis and implications [J]. Arthritis Res Ther，2016，18（1）：1-7.

[17] 余黃合，魏艷霞，林也，等. IL-23/IL-17炎癥軸在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13（31）：37-41.

[18] Wu X，Kondragunta V，Kornman KS，et al. IL-1 receptor antagonist gene as a predictive biomarker of progression of knee osteoarthritis in a population cohort[J]. Osteoarthritis Cartilage，2013，21（7）：930-938.

[19] Chen L，Li DQ，Zhong J，et al. IL-17RA aptamer-mediated repression of IL-6 inhibits synovium inflammation in a murine model of osteoarthritis [J]. Osteoarthritis Cartilage，2011，19（6）：711-718.

[20] Wang K，Xu J，Cai J，et al. Serum levels of interleukin-17 and adiponectin are associated with infrapatellar fat pad volume and signal intensity alteration in patients with knee osteoarthritis[J]. Arthritis Res Ther，2016，18（1）：193.

[21] Deligne C，Casulli S，Pigenet A，et al. Differential expression of interleukin-17 and interleukin-22 in inflamed and non-inflamed synovium from osteoarthritis patients[J]. Osteoarthritis Cartilage，2015，23（11）：1843-1852.

[22] Wang K，Xu J，Cai J，et al. Serum levels of resistin and interleukin-17 are associated with increased cartilage defects and bone marrow lesions in patients with knee osteoarthritis [J]. Mod Rheumatol，2017，27（2）：339-344.

[23] 周磊，曲鐵兵，林源，等.腓骨近端截骨術(shù)治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效評價[J].中華老年骨科與康復電子雜志，2016，2（1）：16-20.

[24] 佟剛，解強.膝關(guān)節(jié)鏡結(jié)合腓骨近端截骨術(shù)對膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間室骨關(guān)節(jié)炎的療效[J].中華醫(yī)學雜志，2016，96（43）：3508-3510.