蔣秋明++++++張熙洋++++++雷蕾

[摘要] 目的 觀察早孕期孕婦血清促甲狀腺激素（TSH）和人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌激素及甲狀腺相關(guān)抗體的關(guān)系，評(píng)價(jià)TSH早孕期篩查的臨床價(jià)值。 方法 選擇2016年1～10月在航天中心醫(yī)院就診的圍生期10～12周的健康孕婦共102例為研究對(duì)象，根據(jù)血清TSH水平將其分為T(mén)SH≤2.5 μU/mL組和TSH>2.5 μU/mL組。比較兩組患者β-hCG、雌激素的差異，以及和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）的關(guān)系。 結(jié)果 兩組孕婦β-hCG水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），血清TSH升高和甲狀腺相關(guān)抗體有關(guān)系。 結(jié)論 早孕期TSH升高與β-hCG、甲狀腺相關(guān)抗體有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 早孕期；促甲狀腺激素；人絨毛膜促性腺激素；雌激素；甲狀腺相關(guān)抗體

[中圖分類(lèi)號(hào)] R71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）07（c）-0070-04

[Abstract] Objective To observe the relationship of serum thyroid stimulating hormone （TSH） with human chorionic gonadotropin （β-hCG）， estrogen and thyroid-associated antibodies in the early pregnancy of pregnant women， and to evaluate the clinical value of TSH screening in early pregnancy. Methods Total 102 healthy pregnant women with 10-12 weeks of perinatal period treated in Aerospace Center Hospital from January to October 2016 were selected as research objects. According to the serum TSH level， they were divided into TSH≤2.5 μU/mL group and TSH>2.5 μU/mL group. The differences of β-hCG and estrogen between the two groups and the relationship with thyroglobulin antibodies （TGAb） and thyroid peroxidase antibody （TPOAb） were compared. Results There were significant differences in the levels of β-hCG between the two groups （P < 0.05）， and the increase of serum TSH had a correlation with thyroid-associated antibodies. Conclusion The increase of TSH levels in early pregnancy is related to β-hCG and thyroid-associated antibodies.

[Key words] Early pregnancy； Thyroid stimulating hormone； Human chorionic gonadotropin； Estrogen； Thyroid-associated antibodies

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和優(yōu)生優(yōu)育的普及，妊娠期甲狀腺疾病成為近來(lái)內(nèi)分泌和婦產(chǎn)科關(guān)注的熱點(diǎn)。妊娠期甲狀腺疾病包括甲減、亞甲減（SCH）、甲亢、亞甲亢、低甲狀腺素血癥（低T4血癥）和甲狀腺功能正常的單純甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性。妊娠會(huì)造成人體甲狀腺功能的變化，反之母體甲狀腺功能的異常，不僅對(duì)妊娠過(guò)程，而且對(duì)胎兒都會(huì)帶來(lái)不良的后果，包括胎兒神經(jīng)發(fā)育、智力的影響等。因此，保持整個(gè)孕期甲狀腺功能正常，早期發(fā)現(xiàn)異常情況和及時(shí)處理，對(duì)于孕婦的預(yù)后及胎兒的發(fā)育都極其重要。為進(jìn)一步觀察早孕期激素和甲狀腺相關(guān)抗體對(duì)孕期甲狀腺功能的影響，本研究選取了妊娠10～12周的孕婦，根據(jù)促甲狀腺激素（TSH）水平將其進(jìn)行分組，對(duì)其人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌激素和甲狀腺相關(guān)抗體等指標(biāo)進(jìn)行了針對(duì)性的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1～10月在航天中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）就診的圍生期10～12周健康孕婦共102例，年齡23～40歲。根據(jù)TSH水平將其分為T(mén)SH>2.5 μU/mL組（62例）和TSH≤2.5 μU/mL組（40例）。排除甲狀腺疾病史，自身免疫性疾?。?型糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）病史，妊娠并發(fā)癥，2周內(nèi)應(yīng)用過(guò)β受體阻滯劑、肝素、糖皮質(zhì)激素等影響甲狀腺代謝的藥物，以及慢性心肝腎疾病者。

1.2 方法

所有孕婦均行基礎(chǔ)檢查，包括血壓、血糖、肝腎功能等，均于孕10～12周進(jìn)行血清β-hCG、雌激素、甲狀腺功能和甲狀腺相關(guān)抗體的檢測(cè)。甲狀腺功能正常參考值范圍：游離三碘甲腺原氨酸（FT3）：2.77～6.3 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）：10.45～24.38 pmol/L，TSH：0.38～4.34 μU/mL。甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和TPOAb的正常參考值范圍均為0～60 U/mL。妊娠不同時(shí)期以及各孕婦之間血清β-hCG和雌激素絕對(duì)值變化大。一般非孕婦女血β-hCG<100 U/L，雌激素主要為雌二醇，一般非孕婦女血雌二醇<300 pg/mL。所有檢測(cè)均由我院檢驗(yàn)科完成，質(zhì)控符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組FT3、FT4、β-hCG和雌二醇的水平，以及和TGAb、TPOAb的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組年齡、孕齡、FT3、FT4、β-hCG和雌二醇比較

兩組β-hCG水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），兩組年齡、孕齡、FT3、FT4和雌二醇比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組TGAb陽(yáng)性和陰性例數(shù)比較

TSH≤2.5 μU/mL組中TGAb陽(yáng)性有6例，占17.65%；TSH>2.5 μU/mL組中TGAb陽(yáng)性有26例，占1.94%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.193，P = 0.005）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組TPOAb陽(yáng)性和陰性例數(shù)比較

TSH≤2.5 μU/mL組中TPOAb陽(yáng)性有8例，占20.00%；TSH>2.5 μU/mL組中TGAb陽(yáng)性有28例，占45.16%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.740，P = 0.011）。見(jiàn)表3。

2.4 多元逐步回歸分析

以TSH為因變量，以β-hCG、雌激素、TGAb和TPOAb作為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示β-hCG和TPOAb是TSH的獨(dú)立相關(guān)因素。見(jiàn)表4。

3 討論

妊娠期婦女的甲狀腺處于特殊的生理變化期。這期間甲狀腺組織增大，血流量增多，以適應(yīng)此時(shí)的生理變化和需求，而使得人體原有相對(duì)穩(wěn)定的甲狀腺生理狀態(tài)發(fā)生了一系列的變化。在妊娠過(guò)程中，為了滿足母體代謝和胎兒發(fā)育的需要，母體甲狀腺功能增強(qiáng)，并在雌激素、hCG等刺激下，出現(xiàn)不同程度的亢進(jìn)或減退。其中以甲減、亞甲減對(duì)妊娠結(jié)局和胎兒發(fā)育的影響較為明顯[1]。國(guó)外研究孕婦亞甲減的患病率高達(dá)15%[2]。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)調(diào)查妊娠20周前婦女患病率臨床甲減為0.56%，亞甲減為5.44%，低T4血癥為2.15%，TPOAb陽(yáng)性率為9.17%[3]。

妊娠期甲減會(huì)產(chǎn)生兩方面的不利風(fēng)險(xiǎn)，包括對(duì)妊娠本身的影響，包括自然流產(chǎn)、胎兒窘迫、早產(chǎn)，產(chǎn)后出血等情況[4]；還有就是對(duì)后代發(fā)育可能產(chǎn)生的影響，包括智力發(fā)育和認(rèn)知能力[5-6]。而早期篩查和及時(shí)治療可改善妊娠結(jié)局和新生兒預(yù)后。大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為最佳的篩查組合是TSH、FT4、TPOAb，且在孕早期（盡可能8～9周）進(jìn)行[7]。單忠艷[8]提出在妊娠8周前或計(jì)劃妊娠前就要篩查血清TSH、FT4、TPOAb，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞甲減、低T4血癥和自身免疫性甲狀腺炎。但目前就國(guó)內(nèi)而言，大多數(shù)孕婦的圍生保健是從10～12周開(kāi)始。

妊娠早期TSH參考范圍應(yīng)該低于非妊娠的人群是目前較為一致的觀點(diǎn)。國(guó)外推薦[5]以TSH 2.5 mU/L作為孕早期上限，超過(guò)可以診斷為妊娠期甲減。還建議對(duì)碘充足孕婦以妊娠期每3個(gè)月為期制訂特異的TSH參考范圍，可采用孕早期0.1～2.5 mU/L、孕中期0.2～3.0 mU/L、孕晚期0.3～3.0 mU/L的標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。國(guó)內(nèi)友誼醫(yī)院對(duì)1605例孕婦甲狀腺功能檢測(cè)的研究結(jié)果顯示，如以美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）的早孕期TSH≤2.5 mU/L為標(biāo)準(zhǔn)，亞甲減的患病率為13.58%，較ATA患病率（3.6%）增加近3倍，提示在我國(guó)產(chǎn)科篩查時(shí)有必要建立本地區(qū)或醫(yī)院的TSH妊娠期正常值[11]。但本研究將2.5 mU/L作為早孕期TSH上限，界定TSH>2.5 mU/L為孕期亞甲減。

早孕期是胎兒早期發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，胎兒所需的甲狀腺激素完全來(lái)源于孕婦。同時(shí)，妊娠早期甲狀腺功能變化較為復(fù)雜，其影響的因素也是多方面的。hCG分α和β兩種糖蛋白，β-hCG與促卵泡激素、黃體生成素等結(jié)構(gòu)差異大，不發(fā)生交叉反應(yīng)，更能反映血清hCG的水平。妊娠早期胎盤(pán)合成大量的hCG，并在3個(gè)月左右達(dá)高峰。血清hCG與TSH具有相同的亞基，能夠識(shí)別TSH受體并與之結(jié)合，產(chǎn)生類(lèi)TSH樣作用，故早孕期高水平的hCG刺激TSH受體，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌的增加[12]。鑒于hCG與TSH類(lèi)似的生物學(xué)功能，有研究甚至認(rèn)為，相比TSH，hCG可能在早孕期發(fā)揮了更重要的甲狀腺激素功能[13]。而同時(shí)，hCG對(duì)妊娠期甲狀腺功能的影響還是雙向的。因?yàn)槿焉锲诩谞钕偌に厝詴?huì)受到下丘腦-垂體-甲狀腺軸生理調(diào)控，這種反饋機(jī)制反而造成了TSH水平的受抑，導(dǎo)致妊娠初期血清TSH的水平比非孕期降低，甚至還有研究認(rèn)為妊娠初期升高的hCG可使TSH的水平下降[14]。

本研究對(duì)象是10～12周早孕期孕婦，顯示β-hCG水平在TSH>2.5 μU/mL組是高于TSH≤2.5 μU/mL組的，而且還是TSH升高的獨(dú)立影響因素。因此，有研究建議，在妊娠早期評(píng)估甲狀腺功能，除TSH外需要結(jié)合三碘甲腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）[12]。目前，關(guān)于FT4妊娠期降低的原因尚不明確，可能和TSH、雌激素和甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）相互作用有關(guān)。但在本研究中，TSH>2.5 μU/mL組和TSH≤2.5 μU/mL組在FT3和FT4上未觀察到顯著差異?？v觀整個(gè)妊娠期，hCG與TSH表現(xiàn)的是一定的拮抗作用。孕8～14周hCG水平較高，TSH水平較低；到孕中晚期，隨著hCG的降低，TSH水平逐漸增高。

雌激素也對(duì)妊娠期的甲狀腺功能發(fā)揮了一定的影響。妊娠早期胎盤(pán)分泌大量雌激素，可導(dǎo)致TBG合成增多，甚至達(dá)到非妊娠的2～3倍[13-15]，從而造成游離甲狀腺激素水平潛在性下降，通過(guò)反饋機(jī)制導(dǎo)致TSH分泌增加，致孕期TSH呈增高趨勢(shì)。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)早孕期雌激素對(duì)甲狀腺功能影響的臨床研究很少，考慮與雌激素水平個(gè)體間差異大以及孕期水平波動(dòng)大有關(guān)。本研究?jī)山M間雌激素水平也未見(jiàn)有差異。

甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標(biāo)。TPOAb可以阻斷碘的氧化和甲狀腺球蛋白上酪氨酸的偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的生成。TGAb的靶抗原是甲狀腺球蛋白，與其結(jié)合可導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的破壞。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的孕婦，在孕早期甲狀腺功能尚可滿足需求。但隨著妊娠進(jìn)程，病態(tài)的甲狀腺因失代償可表現(xiàn)為亞甲減甚至臨床甲減[16]。國(guó)外報(bào)道妊娠期婦女TPOAb陽(yáng)性率為15.3%～16%[17]；國(guó)內(nèi)有研究調(diào)查妊娠前半期TPOAb的陽(yáng)性率為9.17%[18]。以往認(rèn)為T(mén)POAb和TGAb經(jīng)常協(xié)同出現(xiàn)，只有前者對(duì)甲狀腺細(xì)胞具有毒性作用，而后者對(duì)甲狀腺無(wú)損傷作用[19-21]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，即使是TPOAb陰性，單獨(dú)TGAb陽(yáng)性也具有預(yù)測(cè)妊娠期甲狀腺功能異常的價(jià)值[22]。在本研究中，TSH>2.5 μU/mL組無(wú)論是TGAb還是TPOAb的陽(yáng)性率都顯著高于TSH≤2.5 μU/mL組，但僅TPOAb是TSH>2.5 μU/mL的獨(dú)立影響因素。

Negro等[23]的研究在954例妊娠婦女中發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)病率TPOAb陽(yáng)性組顯著高于TPOAb陰性組；TPOAb陽(yáng)性組TSH水平也高于陰性組；同時(shí)在孕30周后，TPOAb陽(yáng)性組血清FT4水平低于TPOAb陰性組，這也說(shuō)明TPOAb陽(yáng)性是妊娠早期發(fā)生甲減的危險(xiǎn)因素。國(guó)外指南推薦妊娠期甲狀腺抗體陽(yáng)性，即使甲功正常，仍需定期監(jiān)測(cè)TSH，必要時(shí)給予相應(yīng)治療[9]。國(guó)內(nèi)指南建議甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測(cè)TSH，監(jiān)測(cè)頻率同甲減孕婦[24]。因?yàn)檫@類(lèi)孕婦隨妊娠月份的增加，甲減的可能性逐漸增大，一旦血清TSH升高需盡快開(kāi)始治療[25]。另外，妊娠過(guò)程是對(duì)人體甲狀腺代償功能的考驗(yàn)，其他一些因素也會(huì)造成孕婦的甲狀腺功能的改變，包括對(duì)碘需求量的增加、腎臟碘排除增加等。孕前和孕期保證充足的碘儲(chǔ)備，也是滿足孕期對(duì)甲狀腺激素需求增加所必需的。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和健康意識(shí)的增強(qiáng)，孕婦和胎兒的健康，對(duì)每個(gè)家庭和整個(gè)社會(huì)都至關(guān)重要。而妊娠期甲狀腺功能的紊亂對(duì)孕婦胎兒的健康和妊娠結(jié)局都有深遠(yuǎn)影響。因此如何正確地評(píng)估妊娠期甲狀腺疾病的影響，如何合理保護(hù)孕婦的甲狀腺功能和減少對(duì)新生兒的遠(yuǎn)期影響，為她們提供更優(yōu)良的診斷和治療方案，是今后內(nèi)分泌學(xué)界面臨的重大課題，也對(duì)我國(guó)優(yōu)生優(yōu)育的國(guó)策有重要的意義。

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