劉丹,紀(jì)紅梅

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

短期低劑量甲狀腺激素替代療法對COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效

劉丹,紀(jì)紅梅

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

目的 探討短期低劑量甲狀腺激素替代療法對慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效。 方法 選取COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者146例，隨機分為對照組、短期治療組和長期治療組，對照組只進行對癥治療，短期和長期治療組在對癥治療的基礎(chǔ)上、TSH分別進行為期1周和1個月的低劑量甲狀腺激素替代治療，并于治療前、治療結(jié)束后對患者的肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)和第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]、甲狀腺激素水平(包括總T3、總T4、游離T3、游離T4、TSH)、細(xì)胞因子水平(包括TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β)以及淋巴細(xì)胞亞群(包括CD3+T、CD4+T、CD8+T和CD4+CD25+T細(xì)胞)進行測定。 結(jié)果 與治療前比較,治療后對照組FEV1%pred及FEV1/FVC升高，短期及長期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、TT3、TT4、IL-10升高，F(xiàn)T4、IL-6、TGF-α、TGF-β降低(P均<0.05)。與對照組比較，短期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高；長期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高，TSH、TGF-β降低(P均<0.05)；兩治療組CD4+、CD25+T細(xì)胞百分比升高、CD4+T細(xì)胞百分比降低(P均<0.05)。兩治療組間除TSH水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，其他指標(biāo)比較，P均<0.05。結(jié)論 短期低劑量甲狀腺激素替代療法治療COPD可以改善患者呼吸功能，降低血清炎性因子以及改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群的分布，與長期低劑量甲狀腺激素替代治療效果相當(dāng)，但不良作用少。

慢性阻塞性肺疾??；非甲狀腺疾病綜合征；甲狀腺激素替代治療

非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)又稱為低T3綜合征，是一種以總T3(TT3)降低，游離T3(FT3)、總T4(TT4)和游離T4(FT4)基本正常為主要特征的非甲狀腺功能性疾病[1]；常繼發(fā)于心、肺、肝、腎等主要器官的功能減退和衰竭[2]。研究表明,NTIS的發(fā)生與炎癥因子的過度分泌、氧化應(yīng)激以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常有關(guān)[3];同時，NTIS也是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常見合并癥[4]。研究表明,甲狀腺素分泌量減低可以引起持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，雖然沒有明顯癥狀，然而與體內(nèi)慢性炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生和維持關(guān)系密切[5]；外源性甲狀腺素可以通過抑制NF-κB信號通路，從而降低炎癥因子的分泌，并緩解急性和慢性炎癥過程[6]。本研究中，我們探討了短期小劑量甲狀腺素替代治療對COPD合并NTIS患者的療效，并與長期小劑量甲狀腺激素替代治療進行比較。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2016年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的COPD合并NTIS患者146例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013修訂版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。NTIS符合文獻[5]中的低T3綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。COPD按第1秒用力呼氣容積與用力肺活量百分比(FEV1/FVC)分為3度：FEV1/FVC<30%為重度，30%～50%為中度，>50%～70%為輕度。病情為輕度43例、中度51例、重度52例。患者隨機分為3組，其中對照組48例，男23例、女25例，年齡(71.02±5.33)歲，病程(11.7±3.2)年；短期治療組52例，男28例、女24例，年齡(69.32±7.46)歲，病程(12.4±3.6)年；長期治療組46例，男24例、女22例，年齡(72.66±3.71)歲，病程(11.6±4.3)年。三組患者無甲狀腺疾病史，3個月內(nèi)未服用影響甲狀腺功能的藥物，并經(jīng)檢查排除影響心肺功能的其他疾病及糖尿病、惡性腫瘤等全身性疾病。三組性別、年齡、病情、病程有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后立即給予平喘、化痰、吸氧和抗炎等常規(guī)對癥治療，控制患者喘息、呼吸困難等癥狀。短期治療組口服左甲狀腺素鈉片25 μg/d(規(guī)格：50 μg/片，Merck KGaA, Darmstadt生產(chǎn))，維持血清TT3和TT4在正常范圍，治療1周后停止服藥；長期治療組使用與短期治療組相同的方法進行甲狀腺激素替代治療，治療時間為1個月。對照組只進行對癥治療。在接受治療前以及治療結(jié)束后30 d對所有受試對象進行檢測，測試指標(biāo)包括肺功能、甲狀腺功能、細(xì)胞因子以及不同T細(xì)胞亞群所占比例。

1.3 肺功能、甲狀腺功能的測定 使用肺功能儀(REF 910520 spirotel，Roma- Italy)測定肺功能，測定指標(biāo)包括FEV1、FVC，計算FEV1% pred、FEV1/FVC。每例患者重復(fù)測量3次，取平均值。 使用放射免疫分析法測定患者血清FT3、FT4、TT3、TT4和TSH水平。

1.4 血清IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平的檢測 采用ELISA法。在患者接受治療前以及治療結(jié)束后取外周靜脈血5 mL，400 g條件下離心10 min取血清，保存于-20 ℃冰箱中，待所有患者標(biāo)本收集完成后，進行統(tǒng)一檢測。ELISA檢測試劑盒購自美國R&D公司，操作方法嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

1.5 外周血T細(xì)胞亞群的檢測 使用流式細(xì)胞儀(FACSVERSE，BD)測定。抽取外周靜脈血，使用EDTA-K2抗凝管收集，經(jīng)熒光抗體(包括CD3、CD4、CD8、CD25)標(biāo)記后，避光冰上孵育1 h，孵育結(jié)束后使用FACS Lysing Solution溶解紅細(xì)胞，離心后棄去上清液，加入PBS緩沖液100 μL，使用移液器小心吹打，制成細(xì)胞懸液后立即上機測試，收集10 000個細(xì)胞信號進行分析。通過FSC、SSC設(shè)門，提取淋巴細(xì)胞亞群，再通過熒光信號測定CD3+、CD4+、CD8+和CD4+CD25+陽性細(xì)胞所占比例。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后肺功能、甲狀腺功能指標(biāo)比較 見表1。

表1 三組治療前后肺功能及甲狀腺功能指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組同時間比較，bP<0.05；與短期治療組同時間比較，cP<0.05。

2.2 三組治療前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比較 見表2。

表2 三組治療前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組同時間比較，bP<0.05。

2.3 治療后三組外周血不同T細(xì)胞亞群所占百分比比較 見表3。

3 討論

NTIS廣泛存在于COPD中，該病引起的血清T3

表3 治療后三組外周血不同T細(xì)胞亞群所占百分比比較

注：與對照比較，aP<0.05。

水平改變與重癥感染、急性胰腺炎、COPD等臨床重癥疾病的預(yù)后和發(fā)展具有密切關(guān)系。甲狀腺激素水平的改變在COPD的發(fā)展過程中扮演十分重要角色。何海云等[7]研究發(fā)現(xiàn)，合并NTIS的COPD患者肺功能較甲狀腺素水平正常的COPD患者出現(xiàn)呼吸衰竭以及需要進行機械輔助通氣患者的比例提高，而且合并NTIS的COPD患者療效以及好轉(zhuǎn)率均低于甲狀腺功能正常的患者。李珊珊等[8]研究表明，COPD患者甲狀腺功能以及體內(nèi)甲狀腺激素水平與健康人不同，多表現(xiàn)為低T3綜合征，血清T3和T4水平下降與患者治療效果和預(yù)后較差有一定聯(lián)系。劉涌等[9]對COPD重癥患者甲狀腺激素水平進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，約有1/3的COPD重癥患者合并NTIS，并以正常T4和低T3為主要的亞型。同時，有研究表明，血清甲狀腺激素水平與COPD急性加重病情變化相關(guān)。COPD急性加重患者甲狀腺激素水平減低，隨著病情好轉(zhuǎn),甲狀腺激素可有不同程度的恢復(fù)。因此，我們推測對加重期COPD患者甲狀腺素水平進行干預(yù)可能成為控制患者癥狀的替代途徑。

本研究結(jié)果表明，對合并NTIS的COPD患者進行低劑量甲狀腺素替代治療可以有效緩解患者癥狀，提高呼吸功能，而且可以降低其體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的水平，抑制TGF-β的分泌，并提高抗炎性細(xì)胞因子IL-10水平，對緩解患者炎癥反應(yīng)，以及抑制支氣管、肺部組織的纖維化和氣道重塑[10]具有良好的療效。同時，甲狀腺素替代治療可以改變患者外周血淋巴細(xì)胞中不同亞型的比例，抑制與炎癥相關(guān)的CD4+T細(xì)胞比例，并上調(diào)具有抗炎以及免疫抑制功能的調(diào)節(jié)型T細(xì)胞的比例，進一步控制炎癥反應(yīng)對患者呼吸道上皮細(xì)胞的損害，促進肺功能恢復(fù)。短期甲狀腺激素替代治療的可能作用機制與調(diào)節(jié)免疫功能,平衡促炎癥及抗炎癥細(xì)胞因子的分泌、不同免疫細(xì)胞亞群比例有關(guān)。首先，甲狀腺激素可以抑制炎癥細(xì)胞因子分泌。研究表明，甲狀腺素及其類似物可以通過細(xì)胞內(nèi)信號傳遞，抑制NF-κB的活化以及p50/p65二聚體與IL-12、IL-6等炎癥因子的啟動子區(qū)域結(jié)合，降低炎癥介質(zhì)水平[7]；其次，甲狀腺激素還可以通過激活A(yù)MPK信號通路，下調(diào)炎癥小體NLRP3 的表達以及IL-1β的分泌[11]；此外，甲狀腺激素還可以抑制單核細(xì)胞的趨化、促炎性巨噬細(xì)胞的形成以及Th1細(xì)胞因子的分泌，從而抑制CD4+T細(xì)胞的成熟和分化；另外，由于甲狀腺素與COX-2抑制劑結(jié)構(gòu)的相似性，甲狀腺激素還可以作為COX-2競爭性抑制劑并發(fā)揮抗炎作用。

外源性甲狀腺素在控制炎癥因子分泌、調(diào)節(jié)患者免疫功能以及改善COPD患者代謝狀態(tài)的同時，也會對下丘腦-垂體-甲狀腺軸具有抑制作用，因此長時間甲狀腺素替代治療在COPD患者治療中的作用尚存在爭議。我們認(rèn)為，甲狀腺素替代治療不良作用的發(fā)生可能與持續(xù)治療時間有關(guān)；然而，在已有的文獻報道中，對甲狀腺素替代治療持續(xù)時間的研究少有報道。本研究中我們對短期和長期甲狀腺替代治療對患者的影響進行了分析，結(jié)果表明短期治療可以在不影響患者自身下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的前提下提高抗炎治療的療效。例如在肺功能的改善、血清中幾種游離甲狀腺激素含量以及炎癥因子水平等方面，接受短期甲狀腺激素替代治療的患者與接受長期激素替代治療的患者差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。長期進行甲狀腺素替代治療可以降低體內(nèi)TSH的水平，從而影響患者正常的甲狀腺素分泌以及正常的甲狀腺功能。這一結(jié)果與甲狀腺素替代治療可能引起患者甲狀腺功能異常的報道[12]一致。因此，我們認(rèn)為短期甲狀腺素替代療法治療COPD合并NTIS患者療效較好，不良反應(yīng)少，優(yōu)于長期甲狀腺素替代治療。

[1] Farwell AP. Nonthyroidal illness syndrome[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2013,20(5):478-484.

[2] Xu G, Yan W, Li J. An update for the controversies and hypotheses of regulating nonthyroidal illness syndrome in chronic kidney diseases [J]. Clin Exp Nephrol, 2014,18(6):837-843.

[3] 劉濤,彭亮,侯彥強.非甲狀腺疾病綜合征的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,2013(8):3546-3548.

[4] Aras G, Kanmaz D, Purisa S, et al. Are thyroid functions changing in patients with exacerbated COPD[J]. JAREM, 2014,2014(1):18-24.

[5] Neto AM, Parisi MCR, Alegre SM, et al. Relation of thyroid hormone abnormalities with subclinical inflammatory activity in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus[J]. Endocrine, 2016,51(1):63-71.

[6] Furuya F, Ishii T, Tamura S, et.al. The ligand-bound thyroid hormone receptor in macrophages ameliorates kidney injury via inhibition of nuclear factor-κB activities[J]. Sci Rep, 2017,7:43960.

[7] 何海云,董曉輝,華鋒.正常甲狀腺病態(tài)綜合征對慢性阻塞性肺疾病急性加重伴Ⅱ型呼吸衰竭患者機械通氣的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2015,53(30):15-17.

[8] 李珊珊,李凡,岳育紅.慢性阻塞性肺疾病患者甲狀腺激素水平變化的臨床分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2015,22(2):94-96.

[9] 劉涌,劉曉芳,王玉紅.慢性阻塞性肺疾病甲狀腺激素水平評價及相關(guān)危險因素分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2016,23(5):487-491.

[10] 蘇惠萍,武維屏,馮淬靈,等.益氣活血化痰法對慢性阻塞性肺疾病患者血清中TGF-β1及IL-8表達的影響 [J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2005,28(1):48-51.

[11] Vargas R, Videla LA. Thyroid hormone suppresses ischemia-reperfusion-induced liver NLRP3 inflammasome activation: role of AMP-activated protein kinase [J]. Immunol Lett, 2017,184:92-97.

[12] 張萍,徐秀君,趙東升.血清甲狀腺激素在老年慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭患者中的臨床研究[J].臨床肺科雜志,2016,21(10):1856-1858.

紀(jì)紅梅(E-mail:yrhn115@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.025

R563

B

1002-266X(2017)29-0075-03

2017-05-09)