謝軍 金勤 吳丹

(上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200030)

·論著·

復發(fā)性外陰陰道念珠菌病45例的臨床治療

謝軍 金勤 吳丹

(上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200030)

目的 探討適合RVVC患者的治療方案。方法 對45例RVVC患者進行陰道分泌物懸滴法檢查和真菌培養(yǎng)法檢查，根據(jù)藥敏結果氟康唑 (對氟康唑耐藥改用伊曲康唑)口服聯(lián)合兩性霉素B陰道用藥強化治療3個月，再用克霉唑陰道片鞏固治療6個月，停藥后定期隨訪1 a，記錄研究對象主訴，并取陰道分泌物進行懸滴法和培養(yǎng)法檢查是否存在念珠菌。結果 45例研究對象的陰道分泌物中，白念珠菌39例 (86.67%)，光滑念珠菌4例 (8.89%)，克柔念珠菌1例 (2.22%)，熱帶念珠菌1例 (2.22%)。念珠菌對伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶和兩性霉素B的耐藥率分別為28.89%、22.22%、17.78%、8.89%和0.00%。隨訪1 a中共有4例復發(fā)，治療的有效率為91.11%，無效率為8.89%。結論 RVVC的主要致病菌是白念珠菌。念珠菌對兩性霉素B的敏感性高、耐藥性低。氟康唑或伊曲康唑口服聯(lián)合兩性霉素B陰道局部用藥作強化治療加克霉唑陰道片鞏固治療，有較高RVVC治療的有效率。

復發(fā)性外陰陰道念珠菌??；真菌培養(yǎng)；藥敏；兩性霉素B；氟康唑

[Chin J Mycol，2017，12(3):152-155]

外陰陰道念珠菌病 (vulvovaginal candidiasis，VVC)，是一種由念珠菌屬引起的外陰、陰道炎癥。70%～75%的女性一生中至少患過一次VVC，其中40%～50%的女性會有至少一次的復發(fā)[1]。約5%～8%的女性有復發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)，即1 a內有真菌學檢查陽性≥4次[2]。RVVC的發(fā)生可以由多種不同的機制引起，家族遺傳易感性、妊娠、口服避孕藥、全身應用抗生素、糖尿病、性行為和免疫抑制，如應用糖皮質激素類藥物或感染HIV病毒等。RVVC易復發(fā)難以治愈，有效的治療需要長期維持用藥[3]。本文通過分析45例RVVC患者治療前后的陰道分泌物真菌學檢查、藥物敏感測試結果，探討適合RVVC患者的治療方案。

1 材料與方法

1.1 研究對象

研究對象來源于2014年1月～2016年12月中國福利會國際和平婦幼保健院婦科門診，選取有隨訪條件和較好依從性的45例RVVC急性發(fā)作的患者。這45例RVVC患者的平均年齡為35.2歲 (26～48歲)。入選標準：(1)符合RVVC診斷標準：婦女患VVC 后經(jīng)過治療，臨床癥狀和體征消失，真菌學檢查陰性后，又出現(xiàn)癥狀而且真菌學檢查陽性，1 年內發(fā)作4 次或以上者[2]。(2)此次RVVC急性發(fā)作和就診前1個月未使用抗真菌藥物。排除標準：(1)妊娠期和哺乳期患者。(2)有免疫系統(tǒng)疾病需使用大量糖皮質激素、未控制的糖尿病，使用大量抗生素和HIV患者。

1.2 實驗室檢查

(1)懸滴法:10%KOH懸滴，鏡檢白帶涂片找到假菌絲或酵母菌。(2)培養(yǎng)法:無論懸滴法是否找到假菌絲或酵母菌，陰道分泌物標本取樣后立即接種于科瑪嘉顯色平皿 (上?？片敿挝⑸锛夹g有限公司)，置于35℃，5%CO2孵育箱中培養(yǎng)24～48 h。對臨床分離的念珠菌進行菌株分離純化后，使用酵母樣真菌藥敏試劑盒 (ATB FUNGUS 3，法國生物梅里埃公司)進行鑒定。該試劑盒包括5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑5種抗真菌藥物。

1.3 方法

45例患者治療9個月，隨訪12個月，共21個月。(1)根據(jù)首次培養(yǎng)藥敏結果初3個月強化治療，口服用藥：氟康唑150 mg，每周1次，3次/月 (如果對氟康唑耐藥改伊曲康唑200 mg，2次/d，3 d/月)；非經(jīng)期陰道用藥：兩性霉素B陰道泡騰片10 mg，1次/d，連續(xù)6 d/月。(2)第4至第9月非經(jīng)期陰道局部用藥鞏固治療：克霉唑陰道片500 mg，連續(xù)每周1次。(3)停藥后第1、2、3、6、9、12個月各隨訪1次，記錄研究對象主訴，并每次均取陰道分泌物進行懸滴法+培養(yǎng)法檢查是否存在假菌絲或酵母菌，評價RVVC有無復發(fā)和治療效果。在治療前、治療3個月、6個月和9個月后各行血清學檢查，督查肝腎功能。

1.4 療效指標

療效指標分為有效和無效兩個指標。有效為符合以下3個指標：(1)使用相應的藥物進行治療后，患者的臨床癥狀消失；(2)實驗室白帶涂片無假菌絲和酵母菌；(3)陰道分泌物培養(yǎng)無酵母菌。無效為以下指標異常：(1)使用相應的藥物進行治療后，患者的臨床癥狀無改善或改善后再次復發(fā)；(2)實驗室白帶涂片有假菌絲和酵母菌。(3)陰道分泌物培養(yǎng)有酵母菌。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用構成比和百分比進行分析。

2 結 果

2.1 念珠菌種類及耐藥性

這45例研究對象在治療前，共分離出4種念珠菌，以白念珠菌為主，共39例 (86.67%)，其他非白念珠菌共6例，分別為光滑念珠菌4例 (8.89%)，克柔念珠菌1例 (2.22%)，熱帶念珠菌1例 (2.22%)。念珠菌對伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶和兩性霉素B的耐藥率分別為28.89%、22.22%、17.78%、8.89%和0.00% (見表1)。

2.2 隨訪結果

研究對象45例，治療結束后第1、2、3、6、9、12個月進行隨訪，共有4例復發(fā) (見表2)，治療的有效率為91.11%，無效率為8.89%。治療后39例白念珠菌中僅2例復發(fā)，復發(fā)率5.13%，而6例非白念珠菌中也有2例復發(fā)，復發(fā)率33.33%。復發(fā)的菌株耐藥性治療前后相同。治療前及治療3個月、6個月、9個月后肝腎功能檢查的結果均為正常值。

3 討 論

文獻報道復發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (RVVC)發(fā)生率5%～8%[2]。然而，RVVC實際的發(fā)生率高于文獻報道，很難進行確切的流行病學統(tǒng)計[4]。因為，抗真菌藥物可以作為非處方藥在藥房銷售。非處方用藥可以迅速緩解患者的癥狀，但是缺乏用藥前確切的真菌學診斷，存在對VVC的過度診斷和治療不足[5]。不規(guī)范應用抗真菌藥物是導致RVVC發(fā)生的主要病因之一，不僅延誤了正確的治療時機，還容易導致耐藥菌株的產(chǎn)生。如何規(guī)范、系統(tǒng)的用藥降低RVVC的復發(fā)率，提高治療的有效率是RVVC治療中的研究重點。

表1 45例RVVC患者念珠菌種類和對5種抗真菌藥物的耐藥率 (%)

表2 4例復發(fā)菌株情況

3.1 RVVC治療效果與念珠菌種類相關

念珠菌中常見菌種有白念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌等，其中最常見的是白念珠菌。在RVVC的發(fā)生中，白念珠菌依然為主要致病菌。王恩華[6]在1458例RVVC患者陰道分泌物分離的念珠菌中主要致病菌也為白念珠菌(82.10%)，非白念珠菌占17.90%。本文研究的45例RVVC患者，也以白念珠菌感染為主，共39例 (86.67%)，非白念珠菌6例 (13.33%)。治療后非白念珠菌所致RVVC復發(fā)率高于白念珠菌引起的RVVC (復發(fā)率分別為33.33%和5.13%)，復發(fā)時間也早于白念珠菌引起的RVVC，給RVVC的臨床治療帶來很大困難。

3.2 不同抗真菌藥物療效不同

抗真菌藥物中，唑類藥物在臨床應用最為廣泛，包括咪康唑、克霉唑、氟康唑等。白念珠菌對氟康唑和克霉唑的敏感性高于非白念珠菌，而非白念珠菌對咪康唑的敏感性則高于白念珠菌[7]。多烯類抗真菌藥物常用的為兩性霉素B，首選于重癥真菌感染，是深部真菌有效的殺真菌劑。ElFeky[8]進行125例陰道念珠菌的藥敏試驗，兩性霉素B的藥物敏感率最高，為98.4%，其次是酮康唑、伏立康唑為、氟康唑、克霉唑、咪康唑等。沈穎等[9]對354株念珠菌進行研究，發(fā)現(xiàn)臨床上常用的兩性霉素B對念珠菌的耐藥率最低為2.2%，伊曲康唑的耐藥率為26.5%，氟康唑25.9%；且唑類藥物都存在劑量依賴性，都需要增加劑量才能有治療效果。本文45例菌株中兩性霉素B耐藥率為0%，氟康唑22.22%，伊曲康唑 28.89%。因此盡可能對RVVC患者進行真菌培養(yǎng)加藥敏試驗，以免造成耐藥菌株的流行擴散[8]。綜合國內外的研究結果兩性霉素B敏感性高、耐藥性低，臨床上在RVVC的治療中可首選兩性霉素B，常用的唑類藥物可增加劑量達到治療效果。

3.3 鞏固治療減少復發(fā)

2012年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會感染協(xié)作組發(fā)表了《外陰陰道假絲酵母菌病 (VVC)診治規(guī)范 (修訂稿)》[10](以下簡稱《VVC診治規(guī)范》)，強調了在RVVC在強化治療達到真菌學治愈后，給予鞏固治療6個月。阮麗君等[11]研究發(fā)現(xiàn)在RVVC緩解期階段患者陰道局部呈現(xiàn)Th1占優(yōu)勢的局面，在緩解期進行鞏固治療可以提高細胞免疫，增加抗真菌治療的臨床療效。

4 總 結

本研究采用的RVVC治療方案按《VVC診治規(guī)范》中RVVC推薦方案調整。在治療復發(fā)性外陰陰道念珠菌病1 a內的有效性可達91.11%。非白念珠菌感染復發(fā)率高，復發(fā)時間早，復發(fā)菌株的耐藥性治療前后相同，這就提示對非白念珠菌感染的RVVC患者在強化治療后，可能需要延長鞏固治療時間。由于本研究應用的酵母樣真菌藥敏試劑盒 (ATB FUNGUS 3，法國生物梅里埃公司)只能對氟康唑、兩性霉素、伊曲康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶這5種抗真菌藥物進行耐藥性分析，不能對臨床常用的克霉唑、咪康唑、制霉菌素等藥物進行藥敏分析，這是本研究的局限所在。另外研究病例數(shù)僅為45例，在RVVC治療中的療效還需要擴大樣本進行明確。

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[本文編輯] 施 慧

Recurrent genital 45 cases of vaginalCandidadisease clinical treatment experience

XIE Jun,JIN Qin,WU Dan

(Jiaotonguniverstymedicineschoolaffiliatedinternationalpeacematernityandchildhealthhospital,Shanghai200030,China)

Objective To explore the suitable treatment for patients with RVVC.Methods Forty-five cases of RVVC patients were examined by vaginal discharge drop method and fungal culture method.According to drug sensitivity results,oral fluconazole (use itraconazole if resistant to fluconazole) combined vaginal administration of amphotericin B vaginal medication intensive treatment 3 months,and then clotrimazole vaginal tablets consolidation treatment for 6 months.After stopping the medication regularly follow-up for a year.Record the patient's chief complaint,and take their vaginal secretions to examined by vaginal discharge drop method and fungal culture method to determine whether the presence ofCandida.Results Among the 45 patients,vaginal secretions were found in 39 cases (86.67%) ofCandidaalbicans,4 cases (8.89%) of smoothCandida,1 case (2.22%) ofCandidaglabrata,1 case ofCandidatropicalis(2.22%).The resistant rates ofCandidato itraconazole,fluconazole,voriconazole,5-fluorocytosine and amphotericin B were 28.89%,22.22%,17.78%,8.89% and 0.00%,respectively.Follow-up 1 year in 4 cases of recurrence,the effective rate of 91.11%,the rate of 8.89%.Conclusion The main pathogen of RVVC isCandidaalbicans.Candidais highly sensitive to amphotericin B and has low resistance.Fluconazole or itraconazole oral combination of amphotericin B vaginal topical treatment for intensive treatment,plus clotrimazole vaginal tablets for consolidation therapy,had a higher efficient of RVVC treatment.

recurrent vulvovaginal candidiasis;fungal culture;drug susceptibility;amphotericin B;fluconazole

謝軍，女 (漢族)，本科，主治醫(yī)師.E-mail:xie_mm33@qq.com

吳丹,E-mail:dr.wudan@163.com

R 519.3

A

1673-3827(2017)12-0152-04

2017-05-10