黃旦+劉健+何麗云+忻凌+萬磊+宋倩+郭錦晨+周巧

【摘 要】目的：應用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和關聯(lián)規(guī)則分析運用芙蓉膏聯(lián)合中藥治療活動期強直性脊柱炎的療效及對免疫炎癥指標的影響。方法：基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對2012年6月至2016年6月安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科住院的活動期強直性脊柱炎患者進行研究，以住院期間是否使用芙蓉膏為條件，分為芙蓉膏組和無芙蓉膏組，采用SPSS 22.0分析2組治療前后免疫炎癥指標變化情況，采用SPSS Clementine 12.0軟件Aprior模塊分析中藥聯(lián)合芙蓉膏與免疫炎癥指標變化的關系。結(jié)果：①芙蓉膏組患者的免疫球蛋白A（IgA）、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）均有所降低（P < 0.05或P < 0.01）；無芙蓉膏組患者的IgA、ESR、hs-CRP均有所降低（P < 0.01）；芙蓉膏組患者ESR、hs-CRP相對于無芙蓉膏組降低更明顯（P < 0.05）。②本院風濕科論治濕熱型AS常用藥物一般分為4類：健脾祛濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、祛風濕藥。③關聯(lián)規(guī)則分析得出：芙蓉膏、獨活和芙蓉膏、黃芩與WBC、ESR、hs-CRP關聯(lián)度較高。結(jié)論：芙蓉膏聯(lián)合中藥外用在改善活動期強直性脊柱炎患者炎癥指標方面優(yōu)于無芙蓉膏組，可作為風濕病的治療方法進行推廣。

【關鍵詞】 脊柱炎，強直性；芙蓉膏；數(shù)據(jù)挖掘；關聯(lián)規(guī)則

Study on the Treatment of Active Ankylosing Spondylitis with Furong Gao（芙蓉膏）Combining TCM by Clinical Data Mining and Association Rules

HUANG Dan，LIU Jian，HE Li-yun，XIN Ling，WAN Lei，SONG Qian，GUO Jin-chen，ZHOU Qiao

【ABSTRACT】Objective：To analyze the curative effect of Furong Gao（芙蓉膏）combined with TCM in the treatment of active ankylosing spondylitis by clinical data mining and association rules and its influence on immune and inflammatory indexes.Methods：Based on the data mining technology，a research was made for patients with active ankylosing spondylitis treated in the Department of Rheumatism of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from June 2012 to June 2016.According to using Furong Gao or not，the patients were divided into a Furong Gao group and a control group without using Furong Gao.The software SPSS 22.0 was used to analyze the changes of immune inflammatory index of the two groups before and after treatment.The Aprior module in the software SPSS Clementine12.0 was used to analyze the relationship between Furong Gao combined with TCM and the changes of immune inflammatory index.Results：①IgA，ESR，hs-CRP and WBC in the Furong Gao group were decreased

（P < 0.05 or P < 0.01）.IgA，ESR and hs-CRP in the control group were decreased

（P < 0.01）.ESR and hs-CRP in the Furong Gao group were decreased more obviously than those in the control group（P < 0.05）.②The commonly used medicinal for ankylosing spondylitis in the Department of Rheumatism in the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were generally divided into four types：spleen-invigorating and dampness dispelling medicinal，heat-clearing medicinal，blood-activating and stasis-resolving medicinal and wind-damp-dispelling medicinal.③The association rules analysis showed that Furong Gao combined with dú huó or Furong Gao combined with huáng qín had a close correlation with WBC，ESR and hs-CRP.Conclusion：Furong Gao combined with Chinese medicine used externally is better than the control group in improving inflammatory index in patients with active ankylosing spondylitis，which can be promoted as a method to treat rheumatism treatment.

【Keywords】 spondylitis，ankylosing；Furong Gao（芙蓉膏）；data mining；association rules

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）病因尚不明確，是一種以肌腱端炎、炎性腰痛、外周關節(jié)炎和關節(jié)外表現(xiàn)為特點的慢性全身性自身免疫炎癥性疾病，主要累及骶髂關節(jié)、脊柱及四肢關節(jié)，表現(xiàn)為反復腰背僵痛，晚期可發(fā)生骨性強直，造成殘疾[1]。AS起病隱匿、病情常遷延不愈、反復發(fā)作、致殘率高，目前尚無特異性的治療方法。西醫(yī)學主要應用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑及慢作用抗風濕藥等治療，療效尚不肯定，且副作用大，費用昂貴。中醫(yī)藥越來越多的應用于AS的治療，旨在減輕西藥毒副作用及有效改善預后，減少復發(fā)。芙蓉膏為安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院常用的外用藥之一，已制成院內(nèi)制劑（皖藥制字Z20050068），具有清熱消腫的作用，廣泛應用于癰疽癤腫、瘡瘍、痹證等屬濕熱型，療效顯著。C-反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白參與AS的發(fā)病、發(fā)展[2]，CRP、白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）是臨床炎癥診斷指標及疾病活動性指標[3-4]，通過觀察免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）及炎癥指標（ESR、hs-CRP、WBC）的變化對AS的病情活動性判斷和療效估計有重要意義。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，以免疫炎癥指標的改善為標準初步探討芙蓉膏聯(lián)合中藥治療對活動期濕熱型AS患者的療效，并為臨床綜合治療AS提供科學依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年6月至2016年6月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科就診的濕熱型AS患者298例，按照治療方法有無使用芙蓉膏分為芙蓉膏組和無芙蓉膏組。芙蓉膏組68例，

男43例，女25例；年齡14～67歲，平均（34.41±

11.90）歲。無芙蓉膏組230例，男165例，女

65例；年齡14～66歲，平均（31.24±10.53）歲；

本試驗研究方案經(jīng)研究負責單位安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準實施。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照美國風濕病學會（ACR）1984年修訂的紐約診斷標準[5]或2009年

國際強直性脊柱炎評估工作組（ASAS）發(fā)布的中軸型SpA分類標準[6]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》濕熱型標準[7]。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證分型標準；②住院期間使用中藥治療；③治療前后有免疫炎癥指標。

1.4 排除標準 合并有心、腦、肝、腎等嚴重原發(fā)性疾病者。

2 方 法

2.1 芙蓉膏的用法 將芙蓉膏均勻敷于靶關節(jié)處，厚度4 mm左右（外敷范圍超過病變范圍，若有皮膚破潰處，外敷時予以避開），然后用紗布外敷并固定，每次12 h，每日1次。

2.2 數(shù)據(jù)分析 采用安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院自主研發(fā)的住院病例數(shù)字化處理分析系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)挖掘。采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對芙蓉膏組68例患者的一般資料、辨證用藥、外治法、住院期間免疫炎癥指標進行挖掘，其中免疫學指標包括免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）；炎癥指標包括紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組內(nèi)治療前后采用配對t檢驗，不符合正態(tài)性分布資料采用wilcoxon秩和檢驗；組間比較采用兩組差值的獨立樣本t檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.4 數(shù)據(jù)挖掘

2.4.1 數(shù)據(jù)預處理 用藥后IgA、IgG、IgM、hs-CRP、ESR、WBC下降取值定為T，不變或上升定為F（注：治療指標變化有利于減輕疾病時取值為T，反之，不利于疾病發(fā)展取值為F，指標無變化的剔除）。治療中藥“有”取值定為T，“無”取值定為F。

2.4.2 數(shù)據(jù)挖掘處理 ①描述性分析：將資料進行數(shù)據(jù)處理后形成數(shù)據(jù)庫，并使用多維數(shù)據(jù)檢索工具分析藥物使用頻次，并根據(jù)高頻藥物性味歸經(jīng)，歸納總結(jié)治療法則。②關聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 12.0中的Aprior模塊為挖掘工具探討芙蓉膏聯(lián)合中藥與免疫炎癥指標間的關系。關聯(lián)規(guī)則最小置信度設為50%，最小支持度設為10%。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后實驗室指標比較 治療后芙蓉膏組患者的IgA、ESR、hs-CRP、WBC均有所降

低（P < 0.05或P < 0.01）；無芙蓉膏組患者的IgA、ESR、hs-CRP均有所降低（P < 0.01）；芙蓉膏組患者ESR、hs-CRP相對于無芙蓉膏組降低更明顯（P < 0.05）。見表1。

3.2 芙蓉膏組中藥使用情況分析 本院風濕科論治濕熱型AS以健脾化濕、清熱通絡法為主，常用藥物一般分為4類：健脾祛濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、祛風濕藥。分別總結(jié)芙蓉膏組每類藥物中前5味中藥使用例數(shù)、百分比及性味、歸經(jīng)（甘草除外），多數(shù)藥物使用在50%以上，其中以健脾祛濕藥及活血化瘀藥使用百分比最高，祛風濕藥與清熱藥次之，藥物以歸脾、胃、肝、腎經(jīng)為主。見表2。

3.3 芙蓉膏聯(lián)合中藥與實驗室指標關聯(lián)分析 設定最小置信度為50%，最小支持度為10%。經(jīng)Aprior模塊分析，提取與各項指標置信度、支持度較高的中藥進行分析，表3為與各項指標置信度最高搭配，其中芙蓉膏、獨活、黃芩與WBC、ESR、hs-CRP關聯(lián)度較高。

4 討 論

AS是一種主要侵犯中軸關節(jié)，以骶髂關節(jié)、脊柱關節(jié)、頸項、足跟等處的疼痛為主，最終導致脊柱強直，活動受限的全身性進展性疾病。近年來研究表明，免疫炎癥反應與AS的發(fā)生、發(fā)展有關。本病屬中醫(yī)學“痹證”“大僂”范疇。濕熱型AS主要表現(xiàn)為腰背、髖關節(jié)疼痛，夜間加重，晨僵明顯，或伴膝、踝等關節(jié)紅腫熱痛，脊柱強直變形。五心煩熱，口苦，小便黃，大便干，舌紅，苔黃膩，脈濡或滑數(shù)。西醫(yī)學治療主要應用非甾體抗炎藥、激素及改善病情抗風濕藥等，長期服藥，其副作用大，生物制劑使用費用昂貴。中醫(yī)藥治療本病療效較好，副作用少，而且能減少復發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。相關研究表明，中醫(yī)外治治療AS療效肯定，不良反應小，具有獨到的優(yōu)勢和潛力[8]。內(nèi)外合治作為本院風濕科治療本病特色，近70%濕熱型AS患者使用，形成了以院內(nèi)制劑如芙蓉膏、消瘀接骨散等外敷為主，配合膏藥外貼及中藥熏蒸、離子導入、足浴等為一體的內(nèi)外綜合治療體系，而其中又以使用芙蓉膏外治最多。

由本研究結(jié)果可知，中藥聯(lián)合芙蓉膏外用，可明顯改善患者IgA、ESR、hs-CRP，與無芙蓉膏組相比，在改善患者炎癥指標（ESR、hs-CRP）方面較優(yōu)，且芙蓉膏分別與中藥獨活、黃芩配合與炎癥指標（WBC、ESR、hs-CRP）關聯(lián)度較高。芙蓉膏是安徽省名老中醫(yī)湯琢成教授研制的外用膏劑，目前已制成院內(nèi)制劑（皖藥制字Z20050068），由木芙蓉葉、生南星、冰片、藤黃、薄荷油等中藥組成，臨床常用于陽癥，具有清熱、消炎、止痛、消腫、托毒等功效，主要用于治療癰疽癤腫、瘡瘍、痹證等。方中木芙蓉葉具有清熱解毒、消腫排膿之功，《本草綱目》謂芙蓉葉：“清肺涼血，散熱解毒，治一切大小癰疽腫毒惡瘡，消腫排膿止痛?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，木芙蓉葉主要含蕓香苷、山奈酚-3-O-β-蕓香糖苷、山奈酚-3-O-β-刺槐雙糖苷等黃酮苷，其中黃酮苷可通過降低毛細血管通透性等而對非特異性炎癥具有良好的抑制作用[9]。藤黃始載于《海藥本草》，一般以外用為主，其性寒，味酸、辛、澀，具有破血散結(jié)、解毒等作用，常用于治療癰疽腫毒、濕瘡和潰瘍、打腫痛等[10]。冰片辛、苦，微寒，具有開竅醒神、清熱解毒的作用。孫曉萍等[11]研究發(fā)現(xiàn)，冰片能抑制實驗鼠足跖腫脹度、延長疼痛反應時間、減少扭體次數(shù)，具有明顯抗炎鎮(zhèn)痛作用。薄荷油消炎止癢，能夠刺激皮膚冷覺感受器使局部皮膚感到清涼，《中國醫(yī)學大辭典》中記載其“可用于皮膚或黏膜產(chǎn)生清涼感以減輕不適宜，主疼痛”。薄荷與冰片均有良好的透皮吸收作用，可促進外治藥有效成分的吸收[12-13]。芙蓉膏組方配伍嚴謹，針對性和科學性較強，決定了全方具有清熱、消炎、止痛、消腫、托毒的良好功效。芙蓉膏體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，其能顯著抑制二甲苯致實驗鼠耳廓腫脹，減輕足跖腫脹度，并能抑制炎癥的肉芽增生，對急性及慢性炎癥均具有明顯的抑制作用[14]。本團隊前期大量臨床研究亦表明，中藥聯(lián)合芙蓉膏外敷治療風濕性疾病療效顯著，且不良反應少[15-16]。

從表2可看出，本院風濕科治療濕熱型AS以健脾祛濕、活血化瘀藥為主，同時配伍清熱解毒、祛風除濕藥。由表3可知芙蓉膏分別和中藥獨活、黃芩配合與WBC、ESR、hs-CRP關聯(lián)度較高。其中黃芩苦、寒，歸肺、膽、脾、胃、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功?！侗静萁?jīng)》謂其能“枯者清上焦之火……療肺痿、乳癰發(fā)背，尤祛肌表之熱；實者涼下焦之熱，能除熱痢，熱蓄膀胱”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可明顯抑制模型小鼠耳廓的腫脹，降低血清中腫瘤壞死因子-ɑ及白細胞介素-1的表達，具有體內(nèi)抗炎作用[17]。黃芩素能夠通過對花生四烯酸代謝過程的環(huán)氧合酶-2基因表達的抑制，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子C/EBP與DNA結(jié)合，減少花生四烯酸的代謝而達到抗炎作用[18]。獨活，辛、苦、微溫，歸腎、膀胱經(jīng)，具有祛風濕、止痛之功效，獨活揮發(fā)油具有明顯抗炎鎮(zhèn)痛作用[19]。

綜上所述，芙蓉膏聯(lián)合中藥治療作為內(nèi)外合治代表方，在改善患者炎癥指標（ESR、hs-CRP）等方面療效顯著，內(nèi)外合治可作為AS特色治療，具有較好療效，可作為風濕病的治療手段進行推廣。

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收稿日期：2016-12-14；修回日期：2017-05-11