顧佳蕓 沈 波 吳 炯 戴 謙 曹旻璐 陳曦旻 郭 瑋 潘柏申△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科, 2 腎內(nèi)科 上海 200032)

超敏肌鈣蛋白對(duì)維持性血液透析患者的短期預(yù)后作用

顧佳蕓1沈 波2吳 炯1戴 謙1曹旻璐1陳曦旻1郭 瑋1潘柏申1△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科,2腎內(nèi)科 上海 200032)

目的 探討超敏肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)對(duì)維持性血液透析(maintainance hemodialysis,MHD)患者的短期預(yù)后作用。方法 入組296例MHD患者,回顧性分析其臨床資料,患者血液透析前采集血清檢測(cè)hs-cTnT和相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。隨訪時(shí)間總長(zhǎng)為13個(gè)月,記錄主要終點(diǎn)事件(全因死亡)及發(fā)生時(shí)間;用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)分析比較全因死亡與生存組風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物之間的差異,使用X-tile計(jì)算出hs-cTnT的最佳二分位切點(diǎn),繪制Kaplan-Meier生存曲線,用Logistic回歸分析高危及非高危hs-cTnT之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)比。根據(jù)hs-cTnT健康人群第99百分位點(diǎn)將非高危組細(xì)分為中危組和低危組來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其對(duì)MHD患者短期預(yù)后的影響。結(jié)果 MHD患者生存與全因死亡組的血清hs-cTnT水平分別為0.05 (0.03～0.07)ng/mL和0.07(0.04～0.14)ng/mL (P=0.027);hs-cTnT的最佳二分位切點(diǎn)為0.1 ng/mL;高危組(hs-cTnT>0.1 ng/mL)患者生存率(76.67%)顯著低于非高危組(hs-cTnT≤0.1 ng/mL)患者生存率(96.62%)(P<0.05);高危組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較非高危組患者高7.288倍(P<0.001);在非高危人群組中,中危組(hs-cTnT>0.014 ng/mL)患者生存率低于低危組(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)患者生存率,低危組在隨訪期間無(wú)死亡事件發(fā)生。結(jié)論 hs-cTnT是MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并可作為MHD患者短期的死亡風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和預(yù)后評(píng)估的有力指標(biāo)。

超敏肌鈣蛋白; 維持性血液透析; 危險(xiǎn)分級(jí); 預(yù)后評(píng)估

至2011年我國(guó)終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者人數(shù)已逼近3000萬(wàn),ESRD患者生存期明顯下降,其生存期僅為普通人群的四分之一,年死亡率約為15%～20%[1]。ESRD患者主要死亡原因是心血管疾病,占全部死亡原因的39%～45%[2]。

心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTnT)是心肌損傷的特異性標(biāo)志物,歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和世界心臟聯(lián)合會(huì)(WHF)均將其作為診斷心肌損傷,尤其是急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的重要生物學(xué)標(biāo)志物[3]。第5代超敏肌鈣蛋白T (high-sensitivity cTnT,hs-cTnT)在健康人群第99百分位點(diǎn)處的檢測(cè)靈敏度大大提高[3],可更早地檢出心肌損傷。其在正常人群中也可檢出[4],并與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[58]。但hs-cTnT與維持性血液透析(maintainance hemodialysis,MHD)患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系目前尚未見報(bào)道。我們以需要進(jìn)行MHD的ESRD患者為研究人群,觀察短期全因死亡時(shí)間的發(fā)生情況,并探討hs-cTnT對(duì)MHD患者的短期預(yù)后的作用。

資 料 和 方 法

研究對(duì)象 選取2011年12月至2012年12月就診于上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,被診斷為ESRD并使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或長(zhǎng)期深靜脈導(dǎo)管的穩(wěn)定透析患者共296例,其中男性184例,女性112例?；颊呔袠?biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析,3次/周,4 h/次,透析充分,尿素清除分?jǐn)?shù)Kt/v≥1.3。排除惡性腫瘤,近1個(gè)月內(nèi)患急性炎癥、肝硬化或活動(dòng)性肝病、胃腸道出血,嚴(yán)重心力衰竭及其他危重癥患者。

試劑與儀器 收集患者透析前空腹靜脈血(空腹12 h以上),1 739×g離心分離血清后于<-80 ℃的冰箱中保存。采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)、膽固醇(cholesterol,CHO)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apoproteinA,ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase,AST)、谷氨?；D(zhuǎn)移酶(glutamyl transferase,GGT)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MK,CK-MB)、肌酐(creatinine,CREA)和尿素(urea),腎小球率過濾估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)由MDRD公式計(jì)算得出。采用羅氏Cobas e601型全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)hs-cTnT和B型氨基端利鈉肽原(NT-proBNP)。

隨訪及終點(diǎn)事件記錄 我們將全因死亡作為本研究的終點(diǎn)事件,持續(xù)13個(gè)月,患者每次透析時(shí)均由腎內(nèi)科醫(yī)師隨訪備案,每季度進(jìn)行電話隨訪。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料分布采用M(P5-P 95)表示,計(jì)數(shù)資料采用陽(yáng)性例數(shù)(百分比)表示。正態(tài)分布資料的組間比較采用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布資料的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。最佳切點(diǎn)由X-tile求得。hs-cTnT是否獨(dú)立于其他影響因素與全因死亡事件相關(guān)采用二項(xiàng)Logistic回歸進(jìn)行評(píng)估,用OR值(95%CI)表示,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)高危組(hs-cTnT>0.1 ng/mL)和非高危組(hs-cTnT≤0.1 ng/mL)、非高危組再細(xì)分為中危組(hs-cTnT>0.014 ng/mL)和低危組(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)的隨訪情況分別繪制成Kaplan-Meier生存曲線。

結(jié) 果

MHD患者基本資料及影響預(yù)后的因素 296例MHD患者隨訪13個(gè)月(2013年6月至2014年7月)后,全因死亡16例(5.4%)。表1為研究人群生存組與全因死亡組的基線資料比較。兩組患者在性別、年齡、ALB、PA、AST、GGT、CK-MB、UREA、ApoA、ApoB、CHO及LDL-C等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在eGFR (P<0.001)、CK (P=0.030)、CREA (P=0.010)、LogNT-proBNP (P=0.001)、hs-cTnT (P=0.027)及HDL-C (P=0.026)等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 MHD患者生存組與全因死亡組基線資料比較

aThe data could not be transformed into normal distribution,so that they were shown as M (P25,P75),and then were compared by Mann-Whitney U-test.

hs-cTnT對(duì)MHD患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)示作用 表2的單因素分析和多因素Logistic回歸分析顯示:將表1中的陽(yáng)性結(jié)果(其中hs-cTnT以最佳二分位切點(diǎn)0.1 ng/mL進(jìn)行分組)逐一納入單因素Logistic回歸模型中,CREA、NT-proBNP、hs-cTnT是MHD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。將得到的與MHD患者全因死亡相關(guān)的因素納入多因素非條件Logistic回歸模型中,結(jié)果表明hs-cTnT是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.004)。

表2 MHD患者全因死亡的單因素及多因素Logistic回歸分析

高危組和非高危組生存率比較 hs-cTnT的二分位切點(diǎn):使用X-tile推導(dǎo)出hs-cTnT的最佳切點(diǎn)為0.1 ng/mL。將MHD人群分為高危組和非高危組。比較高危組和非高危組間的生存率,采用Kaplan-meier生存分析法繪制生存曲線(隨訪期最長(zhǎng)為13個(gè)月,圖1)。低危組患者死亡率為3.38%;高危組患者的死亡率逐步上升,在隨訪期間內(nèi)達(dá)到23.33%。

圖1 高危組與非高危組MHD患者的Kaplan-Meier生存曲線

非高危組的進(jìn)一步危險(xiǎn)分層 由于我們使用的是hs-cTnT檢測(cè)方法,具有更高的靈敏度,因此對(duì)非高危組進(jìn)行了進(jìn)一步的危險(xiǎn)分層,以觀察在非高危人群中hs-cTnT是否具有進(jìn)一步區(qū)分亞風(fēng)險(xiǎn)組的能力。我們以hs-cTnT廠商推薦參考區(qū)間上限(健康人群第99th百分位點(diǎn)0.014 ng/mL)繪制二分位生存率曲線(隨訪期最長(zhǎng)為13個(gè)月,圖2)。其中中危組(hs-cTnT>0.014 ng/mL)患者在隨訪期間生存率為96.3%,而低危組(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)的患者在隨訪期間的生存率為100%。這表明,運(yùn)用hs-cTnT檢測(cè)方法或許可以得到更低的切點(diǎn),將非高危人群進(jìn)一步分層(低危組與中危組),可以幫助臨床更好地進(jìn)行MHD患者個(gè)體化隨訪治療(表3)。低危組可以節(jié)約更多的醫(yī)療資源,臨床醫(yī)師須對(duì)中危組保持跟蹤隨訪,而對(duì)于高危組應(yīng)運(yùn)用更多的臨床手段干預(yù),嘗試改善預(yù)后以降低死亡事件的發(fā)生則更為重要。

圖2 中危組與低危組MHD患者的Kaplan-meier生存曲線

Grouphs-cTnT(ng/mL)Case(n)Mean(ng/mL)Survivalrate(%)Highrisk>0.1340.14076.67Moderaterisk≤0.1,>0.0142570.04996.62Lowrisk≤0.01450.010100.00

討 論

需行MHD的ESRD患者發(fā)生全因死亡的概率高于普通人群。本研究最終入組296例患者,隨訪13個(gè)月內(nèi)全因死亡率為5.4%,與其他人群心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果相比[9-10],死亡率較高,這可能與本研究人群為MHD患者有關(guān)。該人群需要進(jìn)行長(zhǎng)期的血液透析治療,對(duì)其進(jìn)行血清標(biāo)志物回顧性分析并研究相關(guān)危險(xiǎn)因素,有助于高死亡風(fēng)險(xiǎn)患者的危險(xiǎn)分層,并為進(jìn)一步制定干預(yù)措施和改善預(yù)后提供有力支持。

cTnT是目前臨床上常用的一項(xiàng)AMI血清標(biāo)記物。2009年以來(lái),新一代hs-cTnT試劑盒逐漸進(jìn)入臨床,極大提高了AMI的診斷敏感性,在健康人中也能檢測(cè)出hs-cTnT[4]。近年來(lái),hs-cTnT以其高度的靈敏性和組織器官特異性及較長(zhǎng)的診斷窗口期在AMI及其他心臟疾病的診斷中顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性,被公認(rèn)為診斷心肌梗死的優(yōu)先指標(biāo)[11]。Giannitsis等[12]研究認(rèn)為,hs-cTnT可被應(yīng)用于AMI的診斷、ACS的危險(xiǎn)分層以及更早發(fā)現(xiàn)那些需要早期侵入治療的患者。這為hs-cTnT的臨床應(yīng)用帶來(lái)進(jìn)一步的可能,可以作為人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的標(biāo)志物。

我們使用瑞士羅氏公司第5代hs-cTnT試劑檢測(cè)入組的患者血清,隨訪發(fā)現(xiàn)hs-cTnT在生存與全因死亡人群組中存在顯著性差異,且是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用X-tile軟件推導(dǎo)出最佳切點(diǎn)0.10 ng/mL,以此區(qū)分出的高危組比低危組患者的死亡率更高。這與Hassan等[13]的研究結(jié)果相似,在其研究中血液透析的患者在短期內(nèi)心肌梗死及其他終點(diǎn)事件的發(fā)生率以及死亡率都隨hs-cTnT升高而升高。

另外,由于此次實(shí)驗(yàn)采用的檢測(cè)方法為hs-cTnT檢測(cè)方法,我們以hs-cTnT廠商推薦參考區(qū)間上限(健康人群第99百分位點(diǎn)0.014 ng/mL)作為非高危人群中的切點(diǎn),將非高危組進(jìn)行了進(jìn)一步的危險(xiǎn)分層,結(jié)果顯示hs-cTnT≤0.014 ng/mL的MHD患者短期死亡率為0?；蛟S可以發(fā)揮類似于D-D二聚體的陰性排除作用。將非高危人群進(jìn)行進(jìn)一步分層,分為中危組與低危組,可以幫助臨床醫(yī)師更好地進(jìn)行MHD患者的個(gè)體化隨訪治療。

在此項(xiàng)研究中,我們選擇透析前的血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),因?yàn)閔s-cTnT會(huì)在血透后有所降低[14]。許多研究表明hs-cTnT的濃度與腎功能負(fù)相關(guān)[15-16]。那些血液透析時(shí)間長(zhǎng)并且高酮體的人群hs-cTnT會(huì)顯著降低。然而,有些學(xué)者對(duì)此仍然存在爭(zhēng)論。我們?cè)诹硪慌巳褐幸舶l(fā)現(xiàn)了透析后hs-cTnT升高[17]。因此相關(guān)研究仍然需要進(jìn)一步地探討和開展。

本研究也存在一些不足之處:首先,本文將全因死亡作為終點(diǎn)事件,而未直接探究心血管終點(diǎn)事件與hs-cTnT之間的關(guān)系,是因?yàn)槲覀冄芯咳巳褐邪l(fā)生心血管終點(diǎn)事件的人數(shù)過少。由于發(fā)生終點(diǎn)事件的人數(shù)為16例,例數(shù)較少,進(jìn)行Logistic回歸時(shí)對(duì)結(jié)果可能也會(huì)造成影響。在下一階段的研究中,我們將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大研究人群的數(shù)量。其次,我們針對(duì)非高危組MHD患者所選取的切點(diǎn)是hs-cTnT廠商推薦參考區(qū)間上限(健康人群第99百分位點(diǎn)0.014 ng/mL),低危組在短期內(nèi)生存率為100%,這證明中危組中仍包括一些全因死亡風(fēng)險(xiǎn)低的患者,可以在下一階段的研究中選取一個(gè)更好的陰性排除切點(diǎn),以提高危險(xiǎn)分層的效率。

hs-cTnT可以作為一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物,將MHD患者區(qū)分為高危、中危和低危人群,以獲得更好的個(gè)體化治療。今后,我們將進(jìn)一步研究hs-cTnT對(duì)MHD患者長(zhǎng)期死亡及心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)期作用,并對(duì)我們所設(shè)立的兩個(gè)切點(diǎn)運(yùn)用前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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The short-term prediction of high-sensitivity cardiac troponin T in patients undergoing maintenance hemodialysis

GU Jia-yun1, SHEN Bo2, WU Jiong1, DAI Qian1, CAO Min-lu1,CHEN Xi-min1, GUO Wei1, PAN Bai-shen1△

(1DepartmentofClinicalLaboratoryMedicine,2DepartmentofNephrology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To evaluate the short-term prediction of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) and other cardiovascular risk biomarkers in patients undergoing maintenance hemodialysis (MHD). Methods We conducted a cohort survey in 296 consecutive MHD patients whose clinical data were retrospectively analyzed.Before MHD,hs-cTnT and other relative cardiovascular biomarkers were detected.The end point (all-cause death) and time of occurring were recorded in the next 13 months.The differences between survival and all-cause death were analyzed byt-test,Mann-Whitney

test andχ2test.The best two percentile cutoff point was calculated by X-tile and the survival rate was calculated by Kaplan-Meier Logistic regression analysis was applied to analyze the odd ratio between high risk and non-high risk hs-cTnT group.Non-high risk group was divided into intermediate risk and low risk group based on the 99thpercentile of hs-cTnT in healthy population,to further evaluate its short-term prediction value for MHD patients.The short-term significance of hs-cTnT was proved to be independently associated with all-cause death by Logistic regression analysis. Results The mean value of serum hs-cTnT in survival group was 0.05 (0.03～0.07) ng/mL,while in the death group it was 0.07 (0.04～0.14) ng/mL,which had statistical significance (P=0.027).The best two percentile cutoff of hs-cTnT in MHD patients was 0.1 ng/mL.The survival rate in high risk group (hs-cTnT>0.1 ng/mL) is lower than it in non-high risk group (hs-cTnT≤0.1 ng/mL) (76.67%vs.96.62%,P<0.05).The odd ratios for high risk group and non-high risk group was 7.288 (P<0.001).Moreover,further grouping the non-high risk group by hs-cTnT=0.014 ng/mL,intermediate risk group (hs-cTnT>0.014 ng/mL) group has lower survival rate than low risk group (hs-cTnT≤0.014 ng/mL),while there wasn’t any death case occurred in the low risk group. Conclusions Hs-cTnT is an independent risk factor to all-cause death.Thus hs-cTnT can be a strong indicator of short-term prediction and prognostic evaluation.

high-sensitivity cardiac troponin T; maintenance hemodialysis; risk stratification; prognostic evaluation

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81572064);上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)重要薄弱學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(2015ZB0201)

R459.5,R446

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.009

2016-09-23;編輯:段佳)

△Corresponding author E-mail:pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81572064) and the Key Developing Disciplines of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (2015ZB0201).