張 慶 李 玲 丁 紅 陳世耀△

(1徐匯區(qū)中心醫(yī)院消化科 上海 200031; 2 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科, 3 超聲診斷科 上海 200032)

超聲造影聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)評估失代償期肝硬化患者門靜脈高壓的臨床價值

張 慶1李 玲2丁 紅3陳世耀2△

(1徐匯區(qū)中心醫(yī)院消化科 上海 200031;2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科,3超聲診斷科 上海 200032)

目的 探討超聲造影聯(lián)合常規(guī)血清學(xué)標(biāo)志物評估失代償期肝硬化患者門靜脈高壓的可行性。方法根據(jù)肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)將54例失代償期肝硬化門靜脈高壓患者分為HVPG<12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和HVPG≥12 mmHg兩組。對血常規(guī)、肝功能、出凝血功能、Child-pugh評分(Child-pugh score,CPS)及肝臟超聲造影定量參數(shù),包括肝動脈到達時間(hepatic artery arrival time,HAAT)、肝靜脈到達時間(hepatic vein arrival time,HVAT)、門靜脈到達時間(portal vein arrival time,PVAT)、肝動脈-肝靜脈渡越時間(hepatic artery to hepatic vein arrive transmit time,HA-HVTT)、門靜脈-肝靜脈渡越時間(portal vein to hepatic vein arrive transmit time,PV-HVTT),進行單因素分析和Logistic回歸分析,篩選出可以診斷門靜脈高壓的無創(chuàng)指標(biāo),并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建診斷模型。通過ROC曲線評價模型的診斷價值并確定界值。結(jié)果 建立診斷模型Y=-0.217×PV-HVTT+1.526×CPS-7.097。當(dāng)模型的預(yù)測概率值≥0.631時,其判斷HVPG≥12 mmHg的敏感性為87.5%,特異性為78.6%,ROC曲線下面積為0.857。結(jié)論 由PV-HVTT和CPS建立的無創(chuàng)診斷模型對評估門靜脈高壓有一定的臨床價值。

肝硬化; 門靜脈高壓; 肝靜脈壓力梯度; 超聲造影; 無創(chuàng)性

門靜脈高壓是失代償期肝硬化的主要表現(xiàn)之一,可導(dǎo)致腹水、脾亢、食管胃靜脈曲張等一系列并發(fā)癥。準(zhǔn)確評估肝硬化患者的門靜脈壓力可判斷疾病轉(zhuǎn)歸,預(yù)測食管靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險,評估降門靜脈高壓藥物的療效,從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師為患者選擇更恰當(dāng)?shù)闹委煼桨竅1-2]。目前肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient,HVPG)為評估門靜脈壓力的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3],然而這一方法為有創(chuàng)檢查,技術(shù)要求高,價格昂貴,尚未能在臨床廣泛展開。因此,尋找一種無創(chuàng)性檢查方法成為當(dāng)下研究的熱點。本研究回顧性分析54例失代償期肝硬化患者的資料,嘗試?yán)脽o創(chuàng)指標(biāo)建立一個診斷門靜脈高壓的模型,以探索無創(chuàng)診斷新方法。

資 料 和 方 法

研究對象 選擇2013年2月至2015年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科收住的54例肝硬化食管胃靜脈曲張擬行內(nèi)鏡治療的患者,其中男性35例,女性19例,年齡25～78歲,平均年齡(55.28±11.59)歲,乙肝肝硬化29例,丙肝肝硬化1例,酒精性肝硬化8例,原發(fā)性膽汁性肝硬化7例,自身免疫性肝炎肝硬化2例,其他類型肝硬化共7例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝性腦病、肝腎綜合征、肝惡性腫瘤、門脈血栓或嚴(yán)重心肺功能不全的患者;(2)既往行脾切、脾動脈栓塞、斷流術(shù)、分流術(shù)、TIPS及2個月內(nèi)行內(nèi)鏡治療的患者;(3)長期規(guī)律口服非選擇性β受體阻滯治療的患者;(4)活動性消化道出血的患者。

一般資料收集 記錄患者年齡、性別、病因、有無腹水、血常規(guī)、肝功能和出凝血功能。

超聲造影檢查

儀器與對比劑 超聲診斷儀(Acuson Sequoia 512,德國西門子公司),4V1-S探頭,造影時探頭頻率1.5～2.5 MHz。第二代超聲對比劑聲諾維(SonoVue,意大利Bracco公司),即注射用六氟化硫微泡。

超聲造影方法 患者檢查前均禁食至少6 h,在超聲造影過程中盡量屏氣或平靜勻速呼吸。超聲選擇同時能顯示肝動脈、門靜脈和肝右靜脈的切面作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。啟動造影程序,造影時保持增益、焦點、深度補償?shù)阮A(yù)設(shè)置始終一致,機械指數(shù)固定為0.19～0.21。對比劑使用前充分振搖,造影時每次用20 G套管針抽取0.6 mL微泡混懸液經(jīng)肘靜脈快速注入,再推注5 mL生理鹽水。啟動系統(tǒng)計時器開始計時,實時超聲造影圖像顯示對比劑最先通過肝動脈,然后經(jīng)門靜脈,最后通過肝靜脈。采集至少1 min的動態(tài)造影數(shù)據(jù)。

超聲造影參數(shù)分析 通過擬合時間-強度曲線(time-intensity curve,TIC)來獲取超聲造影的定量參數(shù):顯影時間 (arrival time,AT)和達峰時間(time to peak,TTP); 根據(jù)不同血管內(nèi)對比劑到達時間差計算肝內(nèi)渡越時間。AT:從注射對比劑開始到ROI內(nèi)對比劑強度增加10%的時間。記錄肝動脈到達時間(hepatic artery arrival time,HAAT)、肝靜脈到達時間(hepatic vein arrival time,HVAT)、門靜脈到達時間(portal vein arrival time,PVAT)肝動脈-肝靜脈渡越時間(hepatic artery to hepatic vein arrive transmit time,HA-HVTT)及門靜脈-肝靜脈渡越時間(portal vein to hepatic vein arrive transmit time,PV-HVTT)。

肝靜脈壓力梯度測定 患者于術(shù)前完成實驗室及超聲造影檢查,向其及家屬解釋此項檢查的必要性,告知注意事項及可能發(fā)生的風(fēng)險并簽署知情同意書。HVPG的測定由我院介入科2位醫(yī)師共同完成,患者測壓前禁食4～6 h。測壓時取右側(cè)頸靜脈為穿刺點,以微穿刺系統(tǒng)穿脈插管引入Fogaty球囊接壓傳感器,導(dǎo)管進入肝靜脈測量肝靜脈游離壓(free hepatic vein pressure,FHVP),擴張Fogaty隨機選擇一支肝靜脈球囊阻塞肝靜脈近端測量肝靜脈楔壓(wedged hepatic vein pressure,WHVP),兩者相減即為HVPG,單位為mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同)。再注射泛影葡胺對比劑,觀察是否存在肝靜脈側(cè)枝循環(huán)、肝動脈-門靜脈瘺、門體分流等情況。再次復(fù)測HVPG,記錄數(shù)據(jù),拔管加壓包扎。

統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。定性資料以構(gòu)成比表示,定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)及四分位間距表示。定量資料兩組樣本的比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗,構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過計算各參數(shù)ROC曲線分析評價其診斷效能。

結(jié) 果

一般情況 根據(jù)HVPG測定結(jié)果將54例患者分為2組:HVPG<12 mmHg組(14例)和HVPG≥12 mmHg組(40例)。兩組患者各指標(biāo)比較見表1、表2。

表1 兩組研究對象基線資料的比較

表2 兩組研究對象血清學(xué)及超聲造影指標(biāo)的比較

CPS:Child-pugh score;HAAT:Hepatic artery arrival time;HVAT:Hepatic vein arrival time;PVAT:Portal vein arrival time;HA-HVTT:Hepatic artery to hepatic vein arrive transmit time;PV-HVTT:Portal vein to hepatic vein arrive transmit time.

模型構(gòu)建 對上述組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、APTT、Alb、CPS、HVAT、HA-HVTT和PV-HVTT做多因素二元Logistic回歸分析,有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為PV-HVTT和CPS,回歸系數(shù)分別為-0.217 (P=0.041)和1.526 (P=0.008),據(jù)此可建立診斷模型的回歸方程Y=-0.217×PV-HVTT+1.526×CPS-7.097。

評估各血清學(xué)指標(biāo)、超聲造影參數(shù)及模型的診斷效能 對上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的各項指標(biāo)及診斷模型進行ROC分析,當(dāng)模型的切點≥0.631時,其判斷HVPG≥12 mmHg的敏感性為87.5%,特異性為78.6%,ROC曲線下面積(area under ROC,AUROC)為0.857。該模型的診斷效能優(yōu)于其他指標(biāo)(圖1,表3)。

圖1 HVPG≥12 mmHg模型的ROC曲線圖

表3 比較兩組間各指標(biāo)的診斷價值

Se:Sensitivity;Sp:Specifivity;PPV:Positive predictive value;NPV:Negative predictive value;LR+:Positive likelihood ratio;LR-:Negative likelihood ratio.

討 論

肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃靜脈曲張破裂出血是臨床常見的危重癥,準(zhǔn)確的評估門靜脈高壓可以預(yù)測食管胃靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險,指導(dǎo)治療方案的選擇,故2015年我國《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》和《Baveno Ⅵ共識:門靜脈高壓的危險分層及個體化治療》中特別強調(diào)HVPG測定的重要性,認(rèn)為其是進行門靜脈高壓分層和風(fēng)險評估最可靠的指標(biāo)[4-5]。盡管HVPG的測定對指導(dǎo)臨床工作有重要作用,但目前球囊導(dǎo)管法測壓為侵入性檢查,價格昂貴、操作復(fù)雜且隨訪困難,從而限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。因此,尋找一種安全、便捷、經(jīng)濟、準(zhǔn)確的無創(chuàng)性診斷門靜脈高壓的方法值得積極探索。本研究探討了常規(guī)實驗室指標(biāo)和超聲造影技術(shù)無創(chuàng)評估失代償期肝硬化患者門靜脈高壓的臨床價值。

肝硬化失代償期,患者肝臟儲備功能下降,既往已有研究表明白蛋白和INR可以用于評估門靜脈高壓[6]。本研究顯示當(dāng)白蛋白≤36 g/L時,判斷HVPG≥12 mmHg的AUROC為0.758,當(dāng)PT≥13.9 s時,判斷HVPG≥12 mmHg的AUROC為0.673,再次驗證了白蛋白和PT (INR)在診斷門靜脈高壓方面的作用。

超聲造影技術(shù)是一項在常規(guī)超聲基礎(chǔ)上加用對比劑的新技術(shù),利用對比劑微泡信號強度與其血液中濃度成線性相關(guān)的原理,通過擬合TIC曲線獲得相應(yīng)定量參數(shù)可以較普通超聲檢查更好地反映組織灌注情況。目前使用的超聲對比劑聲諾維為六氟化硫微泡,平均直徑2.5 μm,穩(wěn)定性好,在肝臟內(nèi)不會被Kupffer細胞吞噬,在血管內(nèi)的行為和紅細胞相似,不會穿透血管壁滲出到組織間隙,是一種理想的血池型示蹤劑[7]。

肝硬化時肝臟彌漫纖維化,再生結(jié)節(jié)及假小葉形成。這些病理變化推動著門靜脈高壓的發(fā)生,從而使肝動脈、門靜脈和肝靜脈失去了正常聯(lián)系,使得肝動脈、門靜脈和肝靜脈彼此間出現(xiàn)短路分流[8],如肝動脈-肝靜脈分流,門靜脈-肝靜脈分流等。通過這些短路分流,肝動脈及門靜脈的血液繞過肝血竇直接進入肝靜脈系統(tǒng),導(dǎo)致肝內(nèi)循環(huán)時間縮短。肝硬化時肝內(nèi)血流動力學(xué)變化是超聲造影技術(shù)評估門靜脈高壓的研究基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)HVAT、HA-HVTT和PV-HVTT隨著HVPG的升高而縮短。當(dāng)HA-HV TT<8 s時,判斷HVPG≥12 mmHg的AUROC為0.711,當(dāng)PV-HVTT<2 s時,判斷HVPG≥12 mmHg的AUROC為0.762,這和國內(nèi)的一些研究結(jié)果相近[9-11];當(dāng)HVAT<24 s時,判斷HVPG≥12 mmHg的AUROC為0.751,Kim等[12]的研究結(jié)果則是:當(dāng)HVAT<14 s時,判斷HVPG≥10 mmHg的AUROC為0.973,這一差異可能與研究人群不同有關(guān),Kim的研究對象為代償期肝硬化患者。當(dāng)肝硬化進展到失代償期時,隨著門靜脈血流量及門靜脈壓力的進一步升高,門靜脈-肝靜脈分流增加,導(dǎo)致肝動靜脈分流相對減少,使得通過肝動靜脈短路維持的HVAT相對推遲[11]。

本研究通過Logistic回歸分析篩選出差異有統(tǒng)計學(xué)意義的多因素變量為PV-HVTT和CPS,建立回歸方程Y=-0.217×PV-HVTT+1.526×CPS-7.097。通過ROC曲線來評價其診斷效能,當(dāng)該模型切點值≥0.780時,其判斷HVPG≥12 mmHg的敏感性為87.5%,特異性為78.6%,AUROC為0.857優(yōu)于任一單因素指標(biāo)。

目前研究診斷肝硬化門靜脈高壓的無創(chuàng)指標(biāo)較多,各研究結(jié)果尚未統(tǒng)一。本研究利用多個無創(chuàng)指標(biāo)建立一種診斷模型,具有一定的臨床應(yīng)用價值。然而本研究為一項回顧性的單中心研究,樣本量少,模型建立后缺少驗證集來驗證,有待在今后的工作中進一步完善。

[1] 曾健,梅浙川.肝靜脈壓力梯度臨床應(yīng)用進展[J].山東醫(yī)藥,2016(23):103-106.

[2] DE FRANCHIS R.Updating consensus in portal hypertension:report of the Baveno Ⅲ Consensus Workshop on definitions,methodology and therapeutic strategies in portal hypertension[J].JHepatol,2000,33(5):846-852.

[3] SUK KT.Hepatic venous pressure gradient:clinical use in chronic liver disease[J].ClinMolHepatol,2014,20(1):6-14.

[4] 丁惠國,徐小元,令狐恩強,等.《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》解讀[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(2):220-222.

[5] DE FRANCHIS R.Expanding consensus in portal hypertension:Report of the Baveno Ⅵ Consensus Workshop:Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension[J].JHepatol,2015,63(3):743-752.

[6] BERZIGOTTI A,GILABERT R,ABRALDES JG,etal.Noninvasive prediction of clinically significant portal hypertension and esophageal varices in patients with compensated liver cirrhosis[J].AmJGastroenterol,2008,103(5):1159-1167.

[7] 李娜.超聲造影定量評估肝纖維化程度的可行性研究及參數(shù)篩選[D].復(fù)旦大學(xué),2010.

[8] 韓磊,李莘,沈亞梅,等.超聲造影在肝硬化定量分析中臨床應(yīng)用研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2015,44(3):331-333.

[9] 張超學(xué),王玲,鄭慧,等.超聲造影及多普勒參數(shù)與乙肝患者門靜脈壓力相關(guān)性研究[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(11):1012-1015.

[10] 張海英,孟繁坤.門靜脈壓力有創(chuàng)及無創(chuàng)檢測方式的相關(guān)性研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2013,42( 4):433-436.

[11] 莊園,丁紅,韓紅,等.超聲造影評價失代償期肝硬化患者門靜脈高壓的臨床價值[J].中華肝臟病雜志,2016,24(4):270-274.

[12] KIM MY,SUK KT,BAIK SK,etal.Hepatic vein arrival time as assessed by contrast-enhanced ultrasonography is useful for the assessment of portal hypertension in compensated cirrhosis[J].Hepatology,2012,56(3):1053-1062.

Clinical value of contrast-enhanced ultrasonography and serum markers in assessing portal hypertension in patients with decompensated liver cirrhosis

ZHANG Qing1, LI Ling2, DING Hong3, CHEN Shi-yao2△

(1DepartmentofGastroenterology,XuhuiCenterHospital,Shanghai200031,China;2DepartmentofGastroenterology,3DepartmentofUltrasound,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To analyze the possibility of assessing portal hypertension in patients with decompensated liver cirrhosis via contrast-enhanced ultrasonography and common serum markers. Methods Fifty-four patients with decompensated liver cirrhosis were divided into two groups according to hepatic venous pressure gradient (HVPG):HVPG<12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) and HVPG≥12 mmHg.The non-invasive index of routine blood test,liver function,coagulation function,Child-pugh score (CPS) and the results of contrast-enhanced ultrasound such as hepatic artery arrival time (HAAT),hepatic vein arrival time (HVAT)、portal vein arrival time (PVAT),hepatic artery to hepatic vein arrive transmit time (HA-HVTT) and portal vein to hepatic vein arrive transmit time (PV-HVTT) were assessed by univariate analysis and multivariate Logistic regression analysis,and then were used to generate a diagnostic model.The receiver operating characteristic curve was also used for analysis. Results The non-invasive model is Y=-0.217×PV-HVTT+1.526×CPS-7.097.When the area under ROC curve (AUROC) was ≥0.857 and the best cutoff value was ≥0.631,and the sensitivity and specificity in judging HVPG≥12 mmHg were 87.5% and 78.6%,respectively.Conclusions The model composed of PV-HVTT and CPS could be used to assess portal hypertension.

liver cirrhosis; portal hypertension; hepatic venous pressure gradient; contrast-enhanced ultrasonography; non-invasion

R657.3+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.012

2016-10-31;編輯:王蔚)

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目(15411950501)

△Corresponding author E-mail:chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Scientific Research Project of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (15411950501).