潘 婷，張金娟，熊 英，李 玲，雷 珊，蘭金芝(貴州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴陽 550025)

舒肝寧注射液對(duì)大鼠酒精性肝纖維化的防治作用研究Δ

潘 婷＊，張金娟，熊 英，李 玲#，雷 珊，蘭金芝(貴州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴陽 550025)

目的:考察舒肝寧注射液對(duì)酒精性肝纖維化(ALF)模型大鼠的防治作用，為其臨床用于酒精性肝病的治療提供實(shí)驗(yàn)參考。方法:取50只大鼠，每天ig 60%乙醇-玉米油-吡唑混懸液復(fù)制ALF模型;另取同批大鼠10只，ig生理鹽水，作為正常對(duì)照組。連續(xù)16周后，將存活的造模大鼠(n=40)隨機(jī)分為模型組、陽性對(duì)照組(安絡(luò)化纖丸0.75 g/kg，ig)和舒肝寧注射液高、中、低劑量組(4.8、2.4、1.2m L/kg，ip)，每組8只。正常對(duì)照組和模型組大鼠ip等體積生理鹽水(5m L/kg)，給藥組大鼠給予相應(yīng)藥物，每天1次，連續(xù)給藥8周，并同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行造模處理。給藥結(jié)束后，稱定大鼠體質(zhì)量，檢測大鼠血清中肝功能指標(biāo)[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]和肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)]水平，測定大鼠肝指數(shù)并觀察肝組織病理變化。結(jié)果:與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠體質(zhì)量顯著降低(P＜0.05);肝指數(shù)以及血清中肝功能指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)水平均顯著升高(P＜0.05或P＜0.01);肝組織出現(xiàn)脂肪變性、肝細(xì)胞空泡化、匯管區(qū)周圍有大量纖維組織沉積等病理改變。與模型組比較，各給藥組大鼠上述變化均顯著改善(P＜0.05或P＜0.01)。結(jié)論:舒肝寧注射液可明顯改善ALF模型大鼠的肝組織損傷，對(duì)酒精性肝病有一定的防治作用。

舒肝寧注射液;酒精性肝纖維化;大鼠

酒精性肝病(A lcoholic liver disease，ALD)是因?yàn)殚L期持續(xù)性攝入酒精引起的肝臟一系列慢性病理改變過程，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，是發(fā)達(dá)國家青壯年死亡的主要原因之一[1]。隨著我國酒精消費(fèi)量的逐年增加，ALD的發(fā)病率也逐漸升高。在ALD患者中，50%可出現(xiàn)酒精性肝纖維化(Alcoholic liver fibrosis，ALF)[2]，ALF是酒精性脂肪肝、肝炎向肝硬化甚至肝癌發(fā)展的必經(jīng)之路，是在酒精及其初級(jí)代謝產(chǎn)物乙醛的慢性持續(xù)損傷作用下，肝臟纖維增生和降解失衡，造成肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellularmatrix，ECM)過度沉積與分布異常的結(jié)果。近年來的研究表明肝纖維化的病理是可逆的，因此對(duì)其進(jìn)行有效的治療可以阻斷病情的發(fā)展，進(jìn)而提高患者的生存率與生命質(zhì)量。

舒肝寧注射液是一種純中藥復(fù)方注射劑，由板藍(lán)根、梔子、茵陳、靈芝等藥物的提取物組成，目前臨床上主要用于治療急、慢性肝炎[3-4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，舒肝寧注射液可以顯著減少肝硬化大鼠腹水[5]，對(duì)順鉑中毒所致小鼠肝臟損傷有明顯的防治作用[6]，對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷亦具有明顯的保護(hù)作用[7]。雖然大量臨床資料和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)舒肝寧注射液有明顯的保肝護(hù)肝作用，但其對(duì)ALF是否有治療作用尚未明確。因此，本研究以ALF模型大鼠為研究對(duì)象，探討舒肝寧注射液對(duì)ALF的防治作用，為其臨床用于酒精性肝病的治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

ELx800-MV型酶標(biāo)儀(美國Bio-Tek公司);IX71型倒置顯微鏡(日本Olympms公司)。

1.2 藥品與試劑

舒肝寧注射液(貴州瑞和制藥有限公司提供，批號(hào): 20150907，規(guī)格:2m L/支);安絡(luò)化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司，批號(hào):1645400，規(guī)格:6 g/袋);丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)測定試劑盒(南京建成有限公司，批號(hào):均為20160911);透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)測定試劑盒(鄭州安圖生物工程股份有限公司，批號(hào):均為20161027)。

1.3 動(dòng)物

健康W istar大鼠60只，♂，體質(zhì)量180～220 g，SPF級(jí)，由遼寧長生生物科技有限公司提供，許可證號(hào): SCXK(遼)2015-0001。

2 方法

2.1 造模、分組與給藥

[8]中方法并加以改進(jìn)后進(jìn)行造模。將50只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，每日上午ig體積比為1 000∶250∶3的60%乙醇-玉米油-吡哇混懸液，第1周劑量為6m L/kg，第2周為8m L/kg，第3周為10m L/kg，第4周為12m L/kg，以后維持12m L/kg直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。另取同批大鼠10只ig生理鹽水，作為正常對(duì)照組。16周后，將存活的造模大鼠(n=40)隨機(jī)分為模型組、陽性對(duì)照組和舒肝寧注射液高、中、低劑量組，每組8只。正常對(duì)照組和模型組大鼠ip生理鹽水，陽性對(duì)照組大鼠ig安絡(luò)化纖丸0.75 g/kg(根據(jù)人臨床常用劑量換算而得，取安絡(luò)化纖丸6 g，完全溶解于40m L重蒸水中，混勻后按5m L/kg給藥)，舒肝寧高、中、低劑量組大鼠分別ip舒肝寧注射液4.8、2.4、1.2m L/kg(根據(jù)人臨床常用劑量的2、1、0.5倍換算而得)，每天給藥1次，連續(xù)8周。給藥期間造模大鼠繼續(xù)造模處理。

2.2 一般情況觀察

實(shí)驗(yàn)期間，觀察大鼠的精神狀態(tài)、活動(dòng)度、皮毛、飲食量、大小便狀況以及大鼠體質(zhì)量變化等一般情況。

2.3 血清中肝功能指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)檢測

末次給藥后，動(dòng)物禁食、禁水12 h，稱定大鼠體質(zhì)量。10%水合氯醛(0.4m L/100 g)麻醉，固定，消毒，打開胸腔，暴露心臟，采血。將血液于室溫放置30m in后，以離心半徑為3 cm、3 000 r/m in離心15m in，取上層血清。按照試劑盒說明書操作，采用微板法檢測血清中肝功能指標(biāo)(ALT、AST)水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清中肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、PⅢNP、Ⅳ-C)水平。

2.4 肝指數(shù)測定

打開大鼠腹腔，取出肝臟，精確稱取肝質(zhì)量并計(jì)算肝指數(shù):肝指數(shù)=肝質(zhì)量(mg)/體質(zhì)量(g)×100%。

2.5 肝組織病理學(xué)變化觀察

將肝組織置于10%中性福爾馬林溶液中固定24 h，經(jīng)脫水、石蠟包埋、切片后，行蘇木精-伊紅(HE)染色和Masson染色，于顯微鏡下觀察大鼠肝組織病理學(xué)改變。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用方差分析和t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般情況觀察結(jié)果

正常對(duì)照組大鼠精神狀態(tài)較好，活動(dòng)自如，被毛干凈有光澤，飲水、進(jìn)食均正常，大小便無異常，體質(zhì)量隨造模時(shí)間的延長而逐漸增加。造模組大鼠ig 60%乙醇-玉米油-吡哇混懸液后初表現(xiàn)為興奮，后進(jìn)入嗜睡狀態(tài);造模3周后活動(dòng)逐漸減少，并出現(xiàn)毛色暗淡、發(fā)黃、脫毛、豎毛等現(xiàn)象，飲水量、進(jìn)食量均減少，出現(xiàn)稀便現(xiàn)象，體質(zhì)量較正常對(duì)照組增長明顯緩慢;給予不同劑量的舒肝寧注射液及安絡(luò)化纖丸后，大鼠的精神狀態(tài)、活動(dòng)情況、被毛、飲水量、進(jìn)食量以及大小便情況均明顯改善，體質(zhì)量增長加快。

3.2 大鼠血清中肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果

與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠血清中ALT、AST水平顯著升高(P＜0.01);與模型組比較，各給藥組大鼠血清中ALT、AST水平顯著降低(P＜0.01)，結(jié)果見表1。

表1 各組大鼠血清中ALT、AST水平測定結(jié)果(±s)Tab 1 Results of ALT，AST levels in serum of rats in each grou(p±s)

表1 各組大鼠血清中ALT、AST水平測定結(jié)果(±s)Tab 1 Results of ALT，AST levels in serum of rats in each grou(p±s)

注:與正常對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01;與模型組比較，##P＜0.01Note:vs.normal control group，＊＊P＜0.01;vs.model group，##P＜0.01

AST，U/L 171.05±16.86 379.33±61.24＊＊251.96±27.66＊##251.42±32.04＊##230.08±15.83＊##241.10±16.19＊##組別正常對(duì)照組模型組陽性對(duì)照組舒肝寧注射液高劑量組舒肝寧注射液中劑量組舒肝寧注射液低劑量組n 10 88888 ALT，U/L 43.60±1.31 153.95±16.45＊＊50.43±7.99##51.99±10.21##48.25±8.11##49.12±7.44##

3.3 大鼠血清中肝纖維化指標(biāo)檢測結(jié)果

與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠血清中HA、LN、PⅢNP、Ⅳ-C水平均顯著升高(P＜0.05或P＜0.01);與模型組比較，各給藥組大鼠血清中HA、LN、PⅢNP、Ⅳ-C水平均顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)，結(jié)果見表2。

表2 各組大鼠血清中HA、LN、PⅢNP和Ⅳ-C水平測定結(jié)果(±s，ng/m L)Tab 2 Results of HA，LN，PⅢNP，Ⅳ-C levels in serum of rats in each grou(p±s，ng/m L)

表2 各組大鼠血清中HA、LN、PⅢNP和Ⅳ-C水平測定結(jié)果(±s，ng/m L)Tab 2 Results of HA，LN，PⅢNP，Ⅳ-C levels in serum of rats in each grou(p±s，ng/m L)

注:與正常對(duì)照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note:vs.normal control group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

Ⅳ-C 0.48±0.17 0.98±0.35＊0.55±0.27#0.60±0.34#0.64±0.25#0.65±0.27#組別正常對(duì)照組模型組陽性對(duì)照組舒肝寧注射液高劑量組舒肝寧注射液中劑量組舒肝寧注射液低劑量組n HA 10 88888 133.74±61.64 419.89±29.80＊＊171.17±84.06#178.75±88.47#170.14±63.49#167.62±89.21#LN 0.15±0.04 0.30±0.08＊＊0.17±0.04##0.16±0.03##0.21±0.07#0.20±0.07#PⅢNP 1.98±0.3 3.02±0.6＊＊2.40±0.44#2.37±0.44#2.39±0.37#2.42±0.36#

3.4 大鼠體質(zhì)量、肝指數(shù)測定結(jié)果

給藥結(jié)束后，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠體質(zhì)量顯著降低、肝指數(shù)顯著升高(P＜0.05或P＜0.01);與模型組比較，各給藥組大鼠體質(zhì)量顯著升高、肝指數(shù)顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)，結(jié)果見表3。

表3 各組大鼠體質(zhì)量、肝指數(shù)測定結(jié)果(±s)Tab 3 Results of body mass and liver index of rats in each grou(p±s)

表3 各組大鼠體質(zhì)量、肝指數(shù)測定結(jié)果(±s)Tab 3 Results of body mass and liver index of rats in each grou(p±s)

注:與正常對(duì)照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note:vs.normal control group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

組別正常對(duì)照組模型組陽性對(duì)照組舒肝寧注射液高劑量組舒肝寧注射液中劑量組舒肝寧注射液低劑量組肝指數(shù)，% 2.50±0.00 3.38±0.49＊＊2.88±0.27#2.80±0.26#2.85±0.22#2.73±0.17##n 10 88888體質(zhì)量，g 406.67±54.64 353.75±21.27＊385.83±35.20#391.62±40.66#394.50±34.22#393.75±48.86#

3.5 大鼠肝組織病理學(xué)觀察結(jié)果

HE染色結(jié)果顯示，正常對(duì)照組大鼠肝組織細(xì)胞排列整齊，細(xì)胞核大而圓，肝細(xì)胞以中央靜脈為中心呈放射狀分布，肝小葉結(jié)構(gòu)完整;模型組大鼠肝組織出現(xiàn)脂肪變性，大量肝細(xì)胞呈現(xiàn)空泡化，并有點(diǎn)、灶狀壞死伴炎癥細(xì)胞浸潤，匯管區(qū)周圍有大量纖維組織沉積，部分肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞;各給藥組大鼠肝組織脂肪變性、肝細(xì)胞壞死、炎癥細(xì)胞浸潤、中央靜脈以及匯管區(qū)的纖維組織沉積均較模型組有不同程度的減輕。Masson染色染色結(jié)果顯示，正常對(duì)照組大鼠肝組織匯管區(qū)有少許膠原纖維存在;模型組大鼠肝組織有大量膠原纖維沉積在匯管區(qū)，破壞了部分肝小葉結(jié)構(gòu);各給藥組大鼠肝組織膠原纖維分布的范圍明顯減小，尤其以舒肝寧高劑量組大鼠纖維化改善程度最為明顯，結(jié)果見圖1。

4 討論

本研究采用60%乙醇-玉米油-吡哇混懸液ig給藥的方式復(fù)制ALF大鼠模型與單獨(dú)采用乙醇相比，縮短了造模時(shí)間，提高了模型制備的成功率[8-9]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，安絡(luò)化纖丸對(duì)肝纖維化具有明確的治療作用，故本文以其為陽性對(duì)照。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠實(shí)驗(yàn)24周后肝組織發(fā)生脂肪變性，大量肝細(xì)胞呈現(xiàn)空泡化，并有點(diǎn)、灶狀壞死伴炎細(xì)胞浸潤，匯管區(qū)周圍有大量纖維組織沉積，部分肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，大量膠原纖維呈綠色沉積在匯管區(qū)，同時(shí)伴隨著血清中ALT、AST、HA、LN、PⅢNP、Ⅳ-C水平的異常升高。上述病理變化與ALF的臨床表現(xiàn)基本符合[10]，表明采用本研究中方法復(fù)制ALF大鼠模型是可行的。

長期飲酒，酒精會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞受損、肝細(xì)胞膜的通透性增加，大量ALT和AST從細(xì)胞中溢出，進(jìn)入血液，使血液中ALT、AST水平及活性顯著升高。通過檢測血清中ALT、AST水平對(duì)診斷ALF或評(píng)判治療是否有效具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，各劑量舒肝寧注射液均可顯著降低造模大鼠血清中ALT、AST水平(P＜0.01)，提示舒肝寧注射液有保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

圖1 各組大鼠肝組織病理學(xué)觀察結(jié)果(×400)Fig 1 Results of pathological observation of liver tissueof rats in each group(×400)

肝纖維化是繼發(fā)于肝臟炎癥或損傷后組織修復(fù)過程中的代償反應(yīng)，以肝內(nèi)ECM過量沉積、結(jié)締組織增生為病理特征。其中ECM的主要成分為膠原，以Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原為主[11]，其他成分還有HA、LN和蛋白多糖等。HA、LN、PⅢNP和Ⅳ-C對(duì)肝纖維化具有良好的診斷價(jià)值[12-13]。其中，HA是糖胺多糖，由間質(zhì)細(xì)胞合成，其能反映肝臟纖維化活動(dòng)程度和肝臟損傷程度，是目前抗肝纖維化藥物中的最佳檢測指標(biāo);LN是基底膜成分中的主要糖蛋白，在肝纖維化發(fā)生時(shí)沉積于肝血竇，使肝血竇毛細(xì)血管化，其含量與肝病纖維化和炎性細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān);PⅢNP反映了Ⅲ型膠原的代謝情況，其與肝纖維化的程度呈密切正相關(guān)[14]，對(duì)肝纖維化早期診斷有著特殊的意義;Ⅳ-C與LN是構(gòu)成基底膜的主要成分，正常肝組織中Ⅳ型膠原含量很少，當(dāng)肝纖維化發(fā)生時(shí)，Ⅳ型膠原過量合成。本研究結(jié)果顯示，各劑量舒肝寧注射液均可以明顯降低造模后大鼠血清中異常升高的HA、LN、PⅢNP、Ⅳ-C水平(P＜0.05或P＜0.01)，提示舒肝寧注射液有抗肝纖維化的作用。

ALF特征性的病理改變有中心靜脈纖維化、肝細(xì)胞周圍纖維化以及匯管區(qū)稠密化。本研究病理結(jié)果顯示，舒肝寧注射液各劑量組大鼠與模型組比較中央靜脈以及匯管區(qū)膠原纖維增生明顯減少，相鄰血竇之間的纖維聯(lián)絡(luò)基本消失，提示舒肝寧注射液能明顯減輕ALF模型大鼠肝組織病理改變，對(duì)ALF的發(fā)生發(fā)展具有阻止或者逆轉(zhuǎn)的作用。

綜上所述，舒肝寧注射液能減輕肝組織病理損傷，減輕肝細(xì)胞的變性、壞死，保護(hù)肝細(xì)胞以及抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積等，提示舒肝寧注射液有防治ALF的作用。然而，舒肝寧注射液作為中藥復(fù)合制劑成分復(fù)雜，其作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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Study on the Preventive and Therapeutic Effect of Shuganning Injection on A lcoholic Liver Fibrosis in Rats

PAN Ting，ZHANG Jinjuan，XIONG Ying，LI Ling，LEI Shan，LAN Jinzhi(Basic Medical College of Guizhou Medical University，Guiyang 550025，China)

OBJECTIVE:To investigate the preventive and therapeutic effect of Shuganning injection on alcoholic liver fibrosis (ALF)in model rats，and provide experimental basis for its clinical application for alcoholic liver disease.METHODS:50 rats were enrolled and intraperitoneally given m ixed liquid of 60%alcohol-corn oil-pyrazole to reduce ALFmodel.Another 10 rats were enrolled and intraperitoneally given normal saline，as normal control group.After 16 weeks，survived model rats(n=40)were random ly divided into model group，positive control group(Anluo huaxian pill 0.75 g/kg，ig)，Shuganning injection high-dose，medium-dose，low-dose groups(4.8，2.4，1.2 m L/kg，ip)，8 in each group.Normal control group and model group were intraperitoneally injected equal volume of normal saline(5 m L/kg)，adm inistration groups were given relevantmedicines，once a day，for 8 weeks;and modeling was contiuously conducted at the same time.After administration，body mass of rats was weighed，and the levels of liver function indexes[aspartate aminotransferase(AST)，alanine aminotransferase(ALT)]and liver fibrosis indexes[hyaluronic acid(HA)，lam inin(LN)，typeⅢprocollagen(PⅢNP)，typeⅣcollagen(Ⅳ-C)]in serum of rats were detected.Liver index of rats was determined and pathological changes of liver tissue were observed.RESULTS:Compared w ith normal control group，body mass of rats in model group was significantly decreased(P＜0.05);liver index，and liver function index，liver fibrosis index levels in serum were significantly increased(P＜0.05 or P＜0.01).Liver tissue showed steatosis，hepatocyte vacuolization，a large number of fibrous tissue deposition around portal areas and other pathological changes.Compared w ith model group，above-mentioned changes were improved significantly in administration groups(P＜0.05 or P＜0.01).CONCLUSIONS:Shuganning injection can obviously improve liver tissue damage ofmodel ratsw ith ALF，show ing certain preventive and therapeutic effect on alcoholic liver disease.

Shuganning injection;Alcoholic liver fibrosis;Rats

R285

A

1001-0408(2017)19-2624-04

2017-01-09

2017-04-30)

(編輯:林 靜)

貴州省科技計(jì)劃課題(No.黔科合重大專項(xiàng)字〔2011〕6019號(hào))

＊碩士研究生。研究方向:中藥藥理。E-mail:1172359936@qq. com

#通信作者:教授，碩士。研究方向:中藥藥理。E-mail: 354529962@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.09