關(guān)星葉，李紅權(quán)，肖 勤

（1.河北農(nóng)業(yè)大學海洋學院，河北 滄州 061100；2.河北大學醫(yī)學院)

海洋天然活性物質(zhì)的藥用研究進展

關(guān)星葉1，李紅權(quán)2，肖 勤1

（1.河北農(nóng)業(yè)大學海洋學院，河北 滄州 061100；2.河北大學醫(yī)學院)

海洋天然活性物質(zhì)；抗腫瘤；鎮(zhèn)痛；抗心血管疾病；抗菌；抗病毒

海洋水體的高鹽、高壓、缺氧、低（恒）溫、低（無）光照及寡營養(yǎng)環(huán)境造就了海洋生物特殊的生長繁殖方式、適應機制，與陸地生物有明顯差異，其中存在著大量復雜多樣、結(jié)構(gòu)新穎、活性獨特的天然活性物質(zhì)[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，海洋生物中的活性物質(zhì)對人類多種疾病具有良好的療效。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)海洋生物來源的天然產(chǎn)物超過2.5萬種，并且這一數(shù)目還在以平均每年1000種的數(shù)量增長[2-3]。海洋已成為藥物資源最豐富、保存最完整、最具開發(fā)潛力的新領(lǐng)域之一。

研究證明，海洋藥物具有顯著的藥理穩(wěn)定性和強效性，另外，毒副作用也低于人工合成的化合物[4]。目前，已經(jīng)有8個海洋藥物經(jīng)過美國FDA批準上市，20余種進入臨床試驗的不同階段[1-2,5]。我國對于海洋藥物的研發(fā)與應用發(fā)展緩慢，目前鮮有達到臨床應用階段的海洋藥物，因此，仍需要投入大量的人力、物力，加快研究的步伐。本文就近年來海洋活性物質(zhì)的研究進展及藥用價值進行綜述，以期為我國的海洋藥物開發(fā)提供參考。

1 抗腫瘤方面

1.1 膜海鞘素B和去氫膜海鞘素B 膜海鞘素是Rinehart等[6]從地中海被囊動物膜海鞘(tri-didemnum soidum)中首先分離發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性成分，屬環(huán)肽類化合物，它的作用機制是依賴于蛋白酪氨酸激酶誘導的細胞凋亡，具有很強的細胞毒性。作為第一個進入臨床研究的海洋藥物，膜海鞘素B（Didemnun B）最終因體內(nèi)代謝半衰期短、毒副作用高而退出臨床研究。而膜海鞘素B的類似物去氫膜海鞘素B（Aplidin）毒性低，且生物活性更高，2004年被FDA指定用于罕見病多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和急性淋巴性白血病的治療[7]，目前已進入Ⅲ期臨床研究階段[8]。

1.2 角鯊胺 (MSI-1256F) 自從Zasloff等[9]從白斑角鯊（Squalus acanthias）肝臟中分離得到了具有抗菌活性的甾體化合物-角鯊胺（Squalamine）以后，Sills等[10]發(fā)現(xiàn)其可通過選擇性地抑制H+/Na+離子交換發(fā)揮抗血管生成作用，可以降低腫瘤中的血管密度，從而導致腫瘤細胞因缺少營養(yǎng)而死亡，但對正常細胞無影響，這種特殊的抗癌機制，使其具有重要的醫(yī)藥應用價值。Ι期臨床試驗結(jié)果也顯示角鯊胺耐受性良好，目前正處于II期臨床試驗階段。

1.3 Ecteinascidin 743 Ecteinascidin 743是從加勒比海海鞘(Ecteinascidia turbinata)提取物中分離的活性成分，為具有抗癌活性的四氫異喹啉生物堿類化合物[11]。其作用機理是使DNA雙螺旋小溝處的鳥嘌呤的N-2發(fā)生烷基化，阻斷DNA的復制與合成，選擇性地抑制細胞生長的關(guān)鍵基因和致癌基因的表達，通過抑制腫瘤細胞的分裂與生長、遺傳修復途徑、細胞周期等導致細胞凋亡，對直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和軟組織肉瘤等有顯著的療效[11-12]。研究還發(fā)現(xiàn)，Ecteinascidin 743比目前臨床上使用廣泛的抗腫瘤藥物紫杉醇、喜樹堿、多柔比星（阿霉素）、絲裂霉素、依托泊苷等的作用活性高出1-3個數(shù)量級（IC50＝0.1-1 nmol/L），并且對耐受喜樹堿及依托泊苷的癌細胞也顯示出很好的抗腫瘤活性[13]。

海洋抗腫瘤活性物質(zhì)一直是海洋藥物研究的重點，表1列舉了近年來主要的海洋抗腫瘤活性物質(zhì)。

表1 抗腫瘤的海洋活性物質(zhì)

2 鎮(zhèn)痛作用

具有神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用的海洋活性物質(zhì)主要是一些海洋毒素，如海豚毒素、?？舅?、石房蛤毒素、芋螺毒素、海蛇毒素等，大多通過阻滯離子通道的功能起到鎮(zhèn)痛作用。具有非成癮性鎮(zhèn)痛作用的ω-芋螺毒素 MVIIA(ω-MVIIA)是從幻芋螺(C.magus)毒液中分離出的肽類毒素，可高選擇性地阻滯傳遞疼痛信號的N型電壓敏感性鈣通道，從而抑制神經(jīng)信號的傳遞，達到鎮(zhèn)痛的作用。動物模型實驗證明，大鼠鞘內(nèi)注射給藥可有效提高嚴重慢性神經(jīng)疼痛的痛閾，鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡[35]。齊考諾肽（Ziconotide）是其合成產(chǎn)物，已經(jīng)作為鎮(zhèn)痛藥應用于臨床[36-37]。

河豚毒素（ttX）隸屬于小分子非蛋白類神經(jīng)毒素，通過與Na+通道受體結(jié)合，阻斷Na+通道，進而阻斷動作電位，導致與該動作電位相關(guān)的生理活動受阻。ttX的麻醉作用是普魯卡因（Procaine）的4000倍，可代替嗎啡、杜冷丁起鎮(zhèn)痛作用，且無成癮性,并有解痙、降壓、抗心律失常等作用[38]。目前，正在將其用于治療晚期癌癥疼痛的臨床實驗，初期結(jié)果顯示河豚毒素能夠明顯減輕疼痛反應[39]。

?？舅兀ˋnthoplerin toxin)是來自腔腸動物海葵（Sea anemone）的一種多肽類神經(jīng)毒素，可與神經(jīng)、心臟上的離子通道受體發(fā)生特異性結(jié)合，并改變離子通道功能[40]。另外，來源于自膝溝藻（Gonyaulax catenella）的石房蛤毒素（Saxitoxin，StX）是典型的Na+通道阻滯劑，可特異地阻斷電壓依賴性Na+通道，使Na+內(nèi)流受阻，動作電位被抑制，因其局麻作用比普魯卡因強10萬倍，有望開發(fā)成為一類新型的海洋藥物局麻藥[41]。

3 抗心血管疾病方面

海洋天然活性物質(zhì)也有許多用于治療心血管疾病。其中章魚毒素是Ghitetti等[42]從商烏賊(Sepia officinalis)、大腕蛸(Octopus racropus)和麝香蛸(Eledonemoschata)的唾液腺和唾液中分離出的一種有毒的活性蛋白成分，靜脈注射可提高人血纖維蛋白溶解活性，防止血栓形成。章魚毒素血管舒張作用是硝酸甘油的103-104倍，有望開發(fā)成為抗心絞痛藥物。另外，研究表明，光裸星蟲具有保護心腦血管系統(tǒng)的作用，其可通過多種途徑抑制血栓形成或溶解已形成的血栓，具有很好的抗血栓作用。劉欣等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，裸體方格星蟲(Sipunculus nudus linnaeus)的提取物能抑制血小板聚集，抗血液凝固，增強纖維蛋白溶解活性，清除氧自由基等。

還有許多海洋天然活性物質(zhì)應用于心血管疾病方面的治療，表2總結(jié)了主要抗心血管疾病的海洋活性物質(zhì)。

表2 抗心血管疾病的海洋活性物質(zhì)

4 抗菌、抗病毒方面

李元銘等[49]從中國特有紅樹植物海南海桑內(nèi)生真菌Bionectriaochroleuca HHS111023次生代謝產(chǎn)物中分離鑒定了7個化合物，其中(R)-de-O-methyllasiodiplodin、Lasiodiplodin分別對白色念珠菌和青枯雷爾氏菌具有抗菌活性。從岡村凹頂藻(Laurencia okamurai)中分離得到的Debromolaurinterol，對無乳鏈球菌和鰻弧菌表現(xiàn)出特異性抑制活性。雖然抗菌效果較抗生素稍弱，但它是純天然抑菌小分子物質(zhì)，且低毒，具有抗生素所不具備的優(yōu)點。另外，Debromolaurinterol在凹頂藻屬海藻中含量高且制備容易，具有廣泛的應用前景[50]。對柳珊瑚 (Echinogorgia rebekka) 中分離獲得的共附生鏈格孢霉菌Alternaria sp. (WZL003)的發(fā)酵產(chǎn)物進行分離純化，得到蒽醌類化合物Macrosporin，Macrosporin對鰻弧菌V.anguillarum具有較強抑制活性，其抑菌機制是破壞鰻弧菌的細胞壁和細胞膜，從而導致細胞的通透性增加，胞內(nèi)大量內(nèi)容物外泄，最終導致菌體死亡[51]。

許多海洋天然活性物質(zhì)具有抗病毒的功能，特別是抗HIV方面。如從貪婪倔海綿（Dysidea avara）中分離到的海洋萜類化合物Avarol及其氧化物Avarone可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，對病毒的裝配和釋放有阻斷作用[4]。從海洋足蟲(Chaetopterus variopedatus)中提取出來的半乳糖凝集素β-galactose-specific lectin能阻斷感染HIV細胞間的融合過程，抑制HIV-1進入宿主細胞，從而達到抗HIV的效果[52]。

5 小結(jié)與展望

目前，已經(jīng)有多種海洋藥物進入臨床應用階段，如用于治療霍杰金淋巴瘤（HL）的泊仁妥西凡多汀Brentuximab vedotin、SGN-35（商品名：Adcetris，上市時間2011）[17]，治療乳腺癌的甲磺酸艾日布林(E7389)（商品名：Halaven，上市時間2010）[53]，以及用于治療軟組織肉瘤、復發(fā)性卵巢癌的曲貝替定(trabectedin,Et-743)（商品名：Yondelis，上市時間2009）[17]等。

但是海洋藥物的開發(fā)也存在一些尚待解決的問題：①對海洋天然產(chǎn)物中的活性結(jié)構(gòu)和作用機理的解析仍需深入，以期確保其精準的治療效果；②大多具有活性的化合物在海洋生物體內(nèi)的含量非常少，分離純化復雜，難以工業(yè)化，且由于海洋生物的游動性和海洋生態(tài)系統(tǒng)的多變性，導致在某一局部區(qū)域大量采集目標生物非常困難。因此，開發(fā)可再生的、對環(huán)境無破壞的、穩(wěn)定的、經(jīng)濟的藥源已成為海洋天然產(chǎn)物研究的重要課題。另外，對于我國來說，由于研究與開發(fā)基礎(chǔ)較為薄弱，技術(shù)與品種積累相對較少，海洋藥物產(chǎn)業(yè)目前仍處于孕育期，隨著研究的深入與技術(shù)的不斷發(fā)展，相信我國越來越多的海洋藥物將造福于人類。

[1]劉宸暢,徐雪蓮,孫延龍,等.海洋小分子藥物臨床研究進展[J].中國海洋藥物,2015,34(1):73-89.

[2]彭吉星,張曉敏,朱天驕,等.海洋天然產(chǎn)物立體構(gòu)型研究進展[J].國際藥學研究雜志,2015,42(6):762-772.

[3]Blunt JW,Copp BR,Κeyzers RA.Marine natural products[J].Nat Prod Rep,2014,31(2):160-258.

[4]黃建設,龍麗娟,張偲.海洋天然產(chǎn)物及其生理活性的研究進展[J].海洋通報,2001,20(4):83-91.

[5]喬梁,劉延凱.6個上市的小分子海洋藥物的全合成方法[J].中國海洋藥物,2015,34(6):95-108.

[6]王燕,喬善義,Mlinski tF,等.海洋天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)[J].國際藥學研究雜志,2009,36(4):307-309.

[7]王思明,王于方,李勇,等.天然藥物化學史話:來自海洋的藥物[J].中草藥,2016,47(10):1629-1642.

[8]胡楠,卞筱泓,許激揚.抗腫瘤活性多肽的研究現(xiàn)狀[J].中國現(xiàn)代應用藥學,2015,32(9):1155-1160.

[9]Moore ΚS,Wehrli S,Roder H,et al.Squalamine: an aminosterol antibiotic from the shark[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1993,90(4): 1354-1358.

[10]Sills AΚ,Williams JI,Tyler BM,et al.Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature[J]. Cancer Res,1998,58(13):2784-2792.

[11]馬滿玲,康傳哲,楊麗杰.海洋抗腫瘤藥物Ecteinascidin-743的研究新進展[J].中國生化藥物雜志,2014,34(1):147-149.

[12]D’Angelo D, Borbone E, Palmieri D, et al. The impairment of the High Mobility Group A (HMGA) protein function contributes to the anticancer activity of trabectedin[J].Eur J Cancer, 2013,49(5): 1142-1151.

[13]丁肇衛(wèi),湯華,張文.Et-743,現(xiàn)代海洋藥物研究的成功典范[J].藥學服務與研究,2011,11(5):325-329.

[14]程林友.玻璃海鞘多肽的分離純化及抗腫瘤機制研究[D].山東:中國科學院研究生院（海洋研究所）,2012.

[15]宋龍,呂律,王遠紅,等.羅氏海盤車(Asterias rollestoni)中2種生物堿的分離純化及其抗腫瘤活性研究[J].中國海洋藥物,2016,35(1):50-54.

[16]Simmons TL, Andrianasolo E, McPhail Κ, et al. Marine natural products as anticancer drugs[J]. Mol Cancer Ther,2005,4(2):333-342.

[17]張書軍,焦炳華.世界海洋藥物現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[J].中國海洋藥物,2012,31(2):58-60.

[18]時長淮.海洋天然藥物Kahalalide F研究進展[J].中國老年保健醫(yī)學,2013,11(1):52-53.

[19]Simmons TL,Nogle LM, Media J, et al. Desmethoxymajusculamide C, a cyanobacterial depsipeptide with potent cytotoxicity in both cyclic and ring-opened forms[J].J Nat Prod,2009,72(6):1011-1106.

[20]Gerwick WH, Hamel E, White JD, et al. Integrating disciplines in the natural products sciences: The story of Curacin A[J]. PLANTA MED,2012,78(11):1034.

[21]李艷青,陸園園,邢瑩瑩.海洋動物來源活性物質(zhì)的研究新進展[J].藥學進展,2015,39(12):905-914.

[22]陳學清,王靜,石云,等.Bryostatin-1調(diào)節(jié)tNF-α激活的樹突狀細胞免疫功能[J].免疫學雜志,2010,26(5):386-390.

[23]Bae SY,Song J,Shin Y,et al.Anti-proliferative effect of (19Z) halichondramide from the sponge Chondrosia corticata via G2/ M cell cycle arrest and suppression of mTOR signaling in human lung cancer cells[J].Cancer Res,2014,74(19):4235.

[24]Jordan MA,Κamath Κ,Manna T,et al.The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth[J].Mol Cancer Ther,2005,4(7):1086-1095.

[25]曹錦花,楊鳳,袁洪,等.海綿抗腫瘤活性成分的臨床試驗研究進展[J].中南藥學,2013,11(6):447-450.

[26]Feling RH,Buchanan GO,Mincer TJ,et al.Salinosporamide A:a highly cytotoxic proteasome inhibitor from a novel microbial source,a marine bacterium of the new genus salinospora[J]. Angew Chem Int Ed Engl,2003,42(3):355-357.

[27]Niewerth D,Jansen G,Riethoff LF,et al.Antileukemic activity and mechanism of drug resistance to the marine Salinispora tropica proteasome inhibitor salinosporamide A (Marizomib)[J]. Mol Pharmacol,2014,86(1):12-19.

[28]Ma Y,Qu L,Liu Z,et al.Synthesis of salinosporamide A and its analogs as 20S proteasome inhibitors and SAR summarization[J]. Curr Top Med Chem,2011,11(23):2906-2922.

[29]Moushumi Priya A,Jayachandran S.Induction of apoptosis and cell cycle arrest by Bis (2-ethylhexyl) phthalate produced by marine Bacillus pumilus MB 40[J].Chem Biol Interact, 2012,195(2):133-143.

[30]林逸君.我國海洋抗腫瘤藥物的產(chǎn)業(yè)化出路[J].中國生物工程雜志,2014,34(12):129-136.

[31]Pietras RJ,Weinberg OΚ. Antiangiogenic steroids in human cancer therapy[J].Evid Based Complement Alternat Med,2005,2(1):49-57.

[32]Tian F,Zhang X,Tong Y,et al.PE,a new sulfated saponin from sea cucumber,exhibits anti-angiogenic and anti-tumor activities in vitro and in vivo[J].Cancer Biol Ther,2005,4(8):874-882.

[33]劉治東.革皮氏海參皂苷抗腫瘤活性及其作用機制的研究[D].青島:中國海洋大學,2009.

[34]尹一恒,章翔,程光.海參皂苷抑制人腦膠質(zhì)母細胞瘤U251細胞生長實驗研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2009,8(1): 19-22.

[35]Wang S,Ding M,Wu D,et al.omega-Conotoxin MVIIA inhibits amygdaloid kindled seizures in Sprague-Dawley rats[J].Neurosci Lett,2007,413(413):163-167.

[36]于海鵬,房立叢,沈立姿,等.具有鎮(zhèn)痛活性的芋螺毒素的研究進展[J].海南大學學報(自然科學版),2012,30(2):174-179.

[37]邴暉,高炳淼,于海鵬.海洋生物毒素研究新進展[J].海南大學學報(自然科學版),2011,29(1):78-85.

[38]郭瑞霞,李力更,王磊,等.天然藥物化學史話:河豚毒素[J].中草藥,2014,45(9):1330-1335.

[39]Hagen NA,Lapointe B,Ong-Lam M,et al.A multicentre open-label safety and effcacy study of tetrodotoxin for cancer pain[J].Curr Oncol,2011,18(3):109-116.

[40]朱曉鵬,長孫東亭,羅素蘭.?？窠?jīng)毒素研究進展[J].生物技術(shù)通報,2007,(4):45-50.

[41]孟憲梅,盧士英,閻東明.石房蛤毒素研究及應用進展[J].食品科技,2010,35(8):150-154.

[42]傅余強,顧謙群,方玉春,等.海洋生物中蛋白質(zhì)、肽類毒素的研究新進展[J].中國海洋藥物,2000,15(2):45-50.

[43]劉欣,唐于平,劉睿,等.光裸星蟲提取物對血栓形成的影響[J].中國海洋藥物,2013,32(2):17-25.

[44]李春霞,孫楊,管華詩,等.海洋藥物藻酸雙酯鈉研究進展及啟示[J].生命科學,2012,24(9):1019-1025.

[45]李榮鋒.水母毒素的分離純化及蛋白質(zhì)組學研究[D].山東：中國科學院研究生院（海洋研究所）,2012.

[46]傅余強,顧謙群,方玉春,等.海洋生物中蛋白質(zhì)、肽類毒素的研究新進展[J].中國海洋藥物,2000,74(2):45-50.

[47]李濤,吉愛國.褐藻多糖硫酸酯的藥理活性及作用機制研究進展[J].中國生化藥物雜志,2008,29(3):216-219.

[48]陳士國.幾種海洋動物酸性多糖的結(jié)構(gòu)和活性研究[D].山東：中國海洋大學,2010.

[49]李元銘,郭志凱,王佩,等.海南海桑內(nèi)生真菌Bionectria ochroleuca HHS111023次生代謝產(chǎn)物的研究[J].中國海洋藥物,2016,35(2):1-6.

[50]楊欣欣,談吉,蔡厚才,等.中國東海岡村凹頂藻的化學成分及其生物活性研究[J].中國海洋藥物,2015,34(6):28-34.

[51]王亞楠,鄭彩娟,邵長倫,等.柳珊瑚共附生真菌Alternaria sp.(WZL003)抑菌化合物的分離及其作用機制初步研究[J].中國海洋藥物,2015,34(2):10-16.

[52]Wang JH,Κong J,Li W,et al.A beta-galactose-specific lectin isolated from the marine worm Chaetopterus variopedatus possesses anti-HIV-1 activity[J].Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol, 2006,142(2):111-117.

[53]楊青.抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌新藥甲磺酸艾日布林[J].中國新藥雜志,2012,21(1):3-25.

R282.77

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1004-6879（2017）04-0332-05

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