馬勇 司譽(yù)豪 徐力立 郭楊 曹魯梅

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨傷科，江蘇 南京 210029 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)骨傷研究所 骨傷修復(fù)與重建新技術(shù)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023 3. 南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是由多種原因所致的骨密度及骨質(zhì)量的下降，骨細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨的脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身代謝性骨病[1]。有研究[2]表明，2010～2016年我國(guó)60歲以上人口中OP總體發(fā)病率為36%，其中男性為23%，女性為49%，是我國(guó)老年人群的多發(fā)病，給患者造成痛苦的同時(shí)也大大增加了社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。而骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥，常發(fā)生在脊柱、髖部和橈骨遠(yuǎn)端[3]。OP患者的骨密度減低、骨小梁數(shù)量減少、骨皮質(zhì)變薄、骨骼顯微結(jié)構(gòu)異常、微細(xì)損傷積累等特點(diǎn)導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松性骨折的高并發(fā)癥發(fā)生率(19% ～ 25%)、高致殘率(31.4%) 以及高病死率(20%～25%) 的特點(diǎn)[4,5]。目前國(guó)內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折的治療大多采用手術(shù)治療內(nèi)固定，但由于患者骨質(zhì)疏松，內(nèi)固定效果往往并不理想，加之內(nèi)固定會(huì)加重骨折處的骨吸收，造成骨折延遲愈合或不愈合，二次骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)骨質(zhì)疏松性壓縮骨折也有諸如臥床休息、鎮(zhèn)痛、腰背功能鍛煉等傳統(tǒng)保守治療方法，但無法逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松進(jìn)程，仍然無法降低二次骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，無論是手術(shù)治療或保守治療，均需同時(shí)積極治療原發(fā)病，配合使用抗骨質(zhì)疏松藥物。強(qiáng)骨膠囊是治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)疏松性骨折的中藥二類新藥，維生素D是骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)用藥，本研究收集國(guó)內(nèi)已發(fā)表的強(qiáng)骨膠囊與維生素D治療骨質(zhì)疏松性骨折的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，對(duì)強(qiáng)骨膠囊與維生素D治療骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 對(duì)象

1.1.1研究類型：公開發(fā)表的RCT文獻(xiàn)。

1.1.2研究對(duì)象：由原發(fā)性骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折患者。年齡大于50歲，性別不限。符合《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)有一處或多處骨質(zhì)疏松性骨折。排除有其他骨代謝疾病、半年內(nèi)服用過影響骨代謝的藥物、其他系統(tǒng)重大疾病患者，妊娠、哺乳期婦女，以及相關(guān)藥物過敏患者。

1.1.3干預(yù)措施：治療組患者采用強(qiáng)骨膠囊口服；對(duì)照組患者采用維生素D口服。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：①骨折愈合時(shí)間；② 治療后BMD；次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：非公開發(fā)表的文獻(xiàn)、非RCT文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)研究、綜述、個(gè)案報(bào)道以及重復(fù)報(bào)道的研究等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of science、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限均為建庫(kù)以來至2017年1月27日。檢索主題詞有“強(qiáng)骨膠囊”、“骨質(zhì)疏松”、“骨折”。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由兩位研究人員獨(dú)立依據(jù)預(yù)先制訂的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索的文獻(xiàn)信息進(jìn)行篩選，提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、研究方法、診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)、治療組與對(duì)照組的治療措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)等。剔除明顯不合格和重復(fù)的文獻(xiàn)，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀復(fù)篩。如果文獻(xiàn)中提供的信息不全面，或有疑問和爭(zhēng)議，則與文獻(xiàn)作者取得聯(lián)系仔細(xì)詢問后決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時(shí)由第三位研究人員協(xié)助解決。

納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Cochrane 手冊(cè)5.1.0版針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)、計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)統(tǒng)計(jì)，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α=0.1。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)進(jìn)行分析；如果P<0.10，I2>50%，表明各個(gè)研究之間存在明顯異質(zhì)性，先探究異質(zhì)性的來源，如異質(zhì)性對(duì)結(jié)果無實(shí)質(zhì)性影響則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析(randomized effects model)；如存在明顯異質(zhì)性則進(jìn)行描述性分析。此外，采用敏感性分析檢測(cè)本研究分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖(funnel plot)分析可能存在的發(fā)表偏倚。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本信息

初檢得相關(guān)文獻(xiàn)146篇，經(jīng)逐層篩選最后納入3篇文獻(xiàn)[9-11]，均為中文，合計(jì)510名患者。其中治療組256例，對(duì)照組254例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Table 1 Characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)

3項(xiàng)研究均采用隨機(jī)對(duì)照平行試驗(yàn)，2項(xiàng)采用按性別相同、年齡相近、骨折部位和類型相同、身高和體重相近、骨折復(fù)位固定方法相同的原則隨機(jī)分配[9,10]，其余1項(xiàng)未描述隨機(jī)方法[11]；3項(xiàng)研究均未提及是否采用盲法，也均未提到了病例的撤出或退出，病例數(shù)據(jù)報(bào)告均完整。偏倚風(fēng)險(xiǎn)具體見圖2，納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1骨折愈合時(shí)間：3項(xiàng)研究均報(bào)道了骨折愈合時(shí)間，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.10，I2=57%)，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后未發(fā)現(xiàn)各研究的臨床和方法差異對(duì)結(jié)果存在實(shí)質(zhì)性影響，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果表明，治療組患者的骨折愈合時(shí)間顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.68，95%CI(-4.60，-2.76)，P<0.00001]。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Quality evaluation of included studies

圖2 各研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總Fig.2 Risk of bias summary of included studies

圖3 兩組患者骨折愈合時(shí)間的Meta分析森林圖Fig.3 Forrest plots of fracture healing time between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

2.3.2治療后BMD：3項(xiàng)研究均報(bào)道了治療后股骨頸BMD值，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.89，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者治療后股骨頸BMD顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.03，95%CI(0.01，0.04)，P=0.0002]。

圖4 兩組患者股骨頸骨密度Meta分析森林圖Fig.4 Forrest plots of femoral neck bone mineral density between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

圖5 兩組患者輕度不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)Meta分析森林圖Fig.5 Forrest plots of adverse reactions between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

2.3.3安全性：3項(xiàng)研究均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，只報(bào)道了輕度的不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者輕度不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=23.89，95%CI(4.56，125.11)，P=0.0002]。

2.3.4發(fā)表偏倚分析：由于符合標(biāo)準(zhǔn)的納入文獻(xiàn)較少，故無法準(zhǔn)確評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2.3.5敏感性分析：對(duì)治療后股骨頸BMD與輕度不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)的Meta分析結(jié)果使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示本研究Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

強(qiáng)骨膠囊的主要成分是從水龍骨科多年生蕨類植物槲蕨的根莖中提取的骨碎補(bǔ)總黃酮，具有補(bǔ)腎、強(qiáng)骨、止痛的功效，常用于腎陽虛所致的骨痿，骨脆易折、腰背或四肢關(guān)節(jié)疼痛、畏寒肢冷或抽筋、下肢無力、夜尿頻多；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨量減少見上述癥狀者[12,13]。有研究表明，強(qiáng)骨膠囊抗骨質(zhì)疏松作用明顯，除了能夠增加患者BMD，提高骨骼的抗沖擊能力以外，還可調(diào)節(jié)諸如血鈣、血磷、甲狀旁腺素、降鈣素、堿性磷酸酶等骨代謝指標(biāo)，既抑制骨吸收，又可促進(jìn)骨形成[14-16]。同時(shí)，其一定的性激素樣作用對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥也有效果。其抗炎鎮(zhèn)痛、改善血液微循環(huán)的作用能夠用于骨關(guān)節(jié)疾病和部分腎性疾病。

本研究應(yīng)用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了在口服強(qiáng)骨膠囊與維生素D在治療骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性。結(jié)果表明，強(qiáng)骨膠囊組的患者骨折愈合時(shí)間較維生素D組短(P<0.00001)，且治療后股骨頸BMD顯著優(yōu)于維生素D組(P=0.0002)。安全性方面，3篇文獻(xiàn)均未報(bào)道明顯藥物不良反應(yīng)，只報(bào)道了輕微的胃腸道不適，但可通過飲食調(diào)理恢復(fù)。結(jié)果表明強(qiáng)骨膠囊較維生素D更易造成患者胃腸道輕微不適(P=0.0002)。從本研究可以看出，強(qiáng)骨膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折的療效顯著，且療效優(yōu)于維生素D，雖然部分患者服用強(qiáng)骨膠囊會(huì)出現(xiàn)消化道不適的癥狀，但通過適當(dāng)?shù)娘嬍痴{(diào)理后即可緩解，并不影響治療，其安全性較為令人滿意。因此，我們推薦臨床醫(yī)生在治療骨質(zhì)疏松性骨折時(shí)使用強(qiáng)骨膠囊，同時(shí)關(guān)注少部分患者可能出現(xiàn)的惡心、嘔吐等癥狀，告知患者并及時(shí)處理，提高療效，促進(jìn)醫(yī)患關(guān)系。

不得不說，本研究不可避免的存在一些局限性。目前單獨(dú)使用強(qiáng)骨膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折的臨床試驗(yàn)比較少，且均為中文文獻(xiàn)，無文獻(xiàn)描述分配隱藏方法和盲法的實(shí)施過程，本研究納入的3項(xiàng)研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，入組病例少，無多中心大樣本的試驗(yàn)等因素會(huì)影響本Meta分析的證據(jù)強(qiáng)度；各研究納入患者的基礎(chǔ)疾病不清楚，可能會(huì)影響我們研究結(jié)論的推廣；不同研究給予患者維生素D的劑量存在一些細(xì)微差異，也可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上，現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，與維生素D相比，強(qiáng)骨膠囊可以縮短骨質(zhì)疏松性骨折患者的骨折愈合時(shí)間，增強(qiáng)骨密度，但需注意胃腸道的不良反應(yīng)。由于目前這方面的臨床研究較少，故未來應(yīng)進(jìn)行更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證本研究結(jié)論。