呂然然，王淑敏，肖 燕，高 影，謝曉娜

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春130021)

胰島素自身免疫綜合征研究進(jìn)展

呂然然，王淑敏，肖 燕，高 影*，謝曉娜*

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春130021)

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome IAS)又稱自身免疫性低血糖癥，是一種臨床罕見導(dǎo)致低血糖癥的疾病之一。IAS最早由日本學(xué)制平田(Hirata)報道，故又名Hirata病。在日本IAS是以嚴(yán)重低血糖為主要癥狀的第三位因素，前兩位分別是胰島素瘤、胰腺外腫瘤所致。IAS主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性低血糖，血中胰島素、胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)水平升高，常合并其他自身免疫性疾病，發(fā)病前多有服用特殊藥物病史。臨床上與其它導(dǎo)致低血糖癥的疾病鑒別較為困難，容易造成誤診及漏診，因此對本病的認(rèn)知極其重要，本文將從其流行病學(xué)特點、發(fā)病機制、診斷、治療及預(yù)后方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特點

截至目前，全球報道IAS病例400余例，其中以日本發(fā)病率最高，非亞洲人群報道較少。研究顯示至2015年，非亞洲人群報道70例，多來自西歐、美洲，英國有1例報道[3]。國內(nèi)首例IAS于1985年由上海瑞金醫(yī)院報道，截至2015年報道僅有90余例[19]。隨著近年自身免疫性疾病尤其是與IAS高度相關(guān)的Graves病發(fā)病率的升高及甲巰咪唑應(yīng)用的越發(fā)廣泛，IAS的發(fā)病率有升高趨勢。在日本，IAS發(fā)病年齡多以40歲以上為主，60-69歲患者比例更高，而我國一項回顧性分析顯示我國發(fā)病年齡更為年輕，多以30-39歲患者為主[6]，國內(nèi)外的報道均顯示IAS患病率無明顯性別差異。但因目前缺乏大樣本流行病學(xué)資料，多為個案報道或回顧性病例研究，故其流行病學(xué)特點有待進(jìn)一步的研究證實。2 發(fā)病機制

前IAS的確切發(fā)病機制尚不明確，但被廣泛認(rèn)可的是在遺傳易感基因的背景下，與免疫缺陷、服用含巰基藥物致使機體產(chǎn)生胰島素自身抗體相關(guān)。機體分泌的胰島素與胰島素自身抗體結(jié)合，并以異常方式進(jìn)行解離，而導(dǎo)致高胰島素血癥，臨床表現(xiàn)多為反復(fù)發(fā)作低血糖癥狀。

2.1 易感基因及遺傳易感性

IAS遺傳易感性已經(jīng)被證實，研究表明，IAS與人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相關(guān)，主要是HLA-DR4/ DQ3，其遺傳易感基因在不同種族有所不同。因其在日本首次被報道，在日本發(fā)病率最高，目前關(guān)于其遺傳易感性的研究在日本更多。在日本，IAS與HLA-DR4/ DQ3高度相關(guān)。HLA-DR4包括DRB1*0406、 DRB1*0403、0 DRB1*0407 3種，HLA-DQ包括DQA1*0301和DQB1*0302 3種[1]。從種族分布上來看，DRB1*0403擁有更廣泛的種族分布，其分布幾乎涵蓋了DRB1*0406、DRB1*0407的種族分布，故可以認(rèn)為DRB1*0403是后兩者的原始基因[2]。DRB1*0406在東亞人種中患病率較高，其中中國達(dá)2.6%，日本達(dá)3.5%，朝鮮人則可達(dá)5.4%。而DRB1*0403和DRB1*0407在歐亞大陸患病率較低，DRB1*0407在北美新墨西哥的祖尼人中患病率較高，可達(dá)6.0%[2]。日本IAS患病人群的易感傾向與DRB1*0406有更強烈相關(guān)性，DRB1*0406、DRB1*0403、DRB1*0407 三者OR值分別為56.6，1.6 ，1.1。DRB1*0406與DRB1*0403、DRB1*0407 三者等位基因核苷酸序列非常相似，三者74號位點密碼子編碼產(chǎn)生的氨基酸均為谷氨酸，不同的只是在第37位和第86位密碼子所編碼產(chǎn)生的氨基酸，在DRB1*0403、DRB1*0407第37位密碼子編碼的氨基酸為酪氨酸，而DRB1*0406為絲氨酸[2]，而DRB1*0403、DRB1*0406第86位密碼子編碼產(chǎn)生的氨基酸為纈氨酸，而DRB1*0407第86位密碼子編碼氨基酸為甘氨酸，上述基因編碼的不同及IAS病人遺傳易感傾向與DRB1*0406的相關(guān)性說明三者74號位點編碼的谷氨酸對IAS的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用，而DRB1*0406絲氨酸則增加了IAS的易感性。因此，攜帶DRB1*0406基因的人群有更高發(fā)生IAS的風(fēng)險。

2.2 自身免疫缺陷

有研究表明，IAS與多種自身免疫性疾病相關(guān)，這些疾病包括Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗中性粒細(xì)胞相關(guān)性腎小球腎炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性硬化病等，亞洲病人以Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡較為常見。在非亞洲人群，IAS多于風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)。有一些檢出有IAA的患者可能存在潛在疾病如單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤等[25]。強直性脊柱炎誘發(fā)IAS病例于2015年由Raizada N等首次報道[7]。

2.3 含巰基藥物

截至2003年，多種藥物被證實與IAS發(fā)病相關(guān)，這些藥物主要有甲巰咪唑、卡托普利、青霉胺、肼苯噠嗪、谷胱甘肽、蛋氨酸、吡硫醇、氯吡格雷、硫金代葡萄糖、青霉素G、亞胺培南、地爾硫卓等[3]，多數(shù)為含巰基藥物。但也有極少數(shù)因應(yīng)用外源性胰島素或胰島素類似物所致IAS報道，首例外源性胰島素所誘發(fā)的自身免疫性低血糖于1960年報道[30]。 2003年，α-硫辛酸所致IAS于日本首次報道[4]。2004年，α-硫辛酸作為一種抗氧化劑被獲準(zhǔn)應(yīng)用，現(xiàn)今被全世界廣泛應(yīng)用糖尿病患者及健康人群[21]。2011年Bresciani E報道了首例因α-硫辛酸誘發(fā)的白種人IAS病例[5]。據(jù)文獻(xiàn)報道，至2015年，日本有17例因α-硫辛酸所致IAS，歐洲高加索人中有7例報道[22]?？梢娪搔?硫辛酸所誘發(fā)IAS病例逐漸增多，可能與其為非處方藥物而更容易為患者獲得，應(yīng)用較為廣泛有關(guān)，所以臨床上要注意其可能誘發(fā)IAS可能性，警惕由α-硫辛酸誘發(fā)的IAS。我國一項胰島素自身免疫綜合征的薈萃分析報道71例患者中有50 例有用明顯誘發(fā)藥物，占70.42% ( 50 /71) ，其中服用甲巰咪唑31 例，占43.66%( 31 /71)[17]，我國多數(shù)患者發(fā)生IAS多與服用含巰基藥物相關(guān)，這與之前報道的亞洲人種患 IAS多與藥物誘發(fā)相關(guān)一致，可能與我國Graves病發(fā)病率較高，多數(shù)甲狀腺功能亢進(jìn)患者首選口服甲巰咪唑相關(guān)。目前被廣泛認(rèn)可的發(fā)病機制是含巰基藥物與胰島素中二硫鍵相互作用，使胰島素免疫源性發(fā)生改變，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素自身抗體，大多數(shù)患者IAA于服用含巰基藥物后數(shù)周出現(xiàn)。但也有部分患者無服用含巰基藥物，2013年首次報道一例因服用多種保健品所致胰島素自身免疫綜合征，這些保健品中不含巰基類藥物[16]，因病例數(shù)較少，目前這些藥物或保健品所致IAS的作用機制研究較少，作用機制目前尚不明確，但在臨床工作中需引起警惕。

2.4 胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)的作用

胰島素抗體(insulin antibody IA)陽性主要見于以下三種情況：① 1型糖尿病患者接受胰島素治療之前，因感染或某些原因不明的機制使胰島β細(xì)胞的自身免疫損傷，于未應(yīng)用外源性胰島素之前出現(xiàn)IAA等胰島相關(guān)抗體；② IAS：此類患者常無外源性胰島素應(yīng)用史，多有服用含巰基藥物史，可伴有其他自身免疫性疾病。③ 外源性胰島素誘發(fā)機體產(chǎn)生IA[8]。Goswami R等人研究顯示，IAA在部分Graves病早期患者體內(nèi)檢出，此時患者尚未應(yīng)用含巰基藥物，一些患者于應(yīng)用藥物后IAA轉(zhuǎn)陰[26]。IAS患者產(chǎn)生的IAA與應(yīng)用外源性胰島素時產(chǎn)生的抗體不同，Devenda等[13]用噬菌體展示技術(shù)證明上述三種疾病產(chǎn)生的胰島素抗體具有不同的抗原決定簇，但目前臨床上常用的放射免疫法或ELISA夾心法不能檢測出其不同之處，噬菌體技術(shù)尚不能實現(xiàn)在臨床上的推廣，故臨床上對于胰島素自身抗體來源的檢測技術(shù)有限，不能僅僅依靠胰島素自身抗體進(jìn)行判斷其來源。IAS患者表現(xiàn)為低血糖癥的最終階段是胰島素自身抗體(IAA)的產(chǎn)生。IAA可分為單克隆型和多克隆型，根據(jù)一項日本51例病人的檢測報告發(fā)現(xiàn)，有50例為多克隆抗體[11]，由此可見在日本人群中，IAA多為多克隆抗體，而非亞裔人群中IAA多為單克隆型。Scatchard 分析法顯示 IAS患者IAA有即低親和力/高結(jié)合容量型和高親和力/低結(jié)合容量型兩種類型[10]，進(jìn)餐或口服葡萄糖后人體血糖濃度升高，刺激胰島素分泌，此時高親和力/低結(jié)合容量型IAA與胰島素在體內(nèi)大量結(jié)合，以致在胰島素不能釋放，引起血糖顯著升高，而后其結(jié)合位點轉(zhuǎn)變?yōu)榈陀H和力/高結(jié)合容量型，此時胰島素與IAA結(jié)合的復(fù)合物在體內(nèi)不穩(wěn)定，隨著胰島素與IAA的解離，胰島素釋放增加，出現(xiàn)低血糖癥狀[12，14]。這一假說是被廣泛認(rèn)可的IAS發(fā)病機制，但關(guān)于胰島素與胰島素自身抗體結(jié)合及解離的具體機制還需進(jìn)一步研究證實。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

IAS為自身免疫性疾病，最主要且常見的臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的低血糖癥，故無應(yīng)用胰島素制劑及其他降糖藥物反復(fù)發(fā)作低血糖癥時需考慮該病，對于合并其他自身免疫性疾病，并有應(yīng)用含巰基藥物史的患者應(yīng)尤為重視，多數(shù)患者于應(yīng)用含巰基藥物4-6周后出現(xiàn)低血糖癥狀[20]，IAS患者低血糖癥狀可發(fā)生于空腹、餐后、運動后等任何時段，無明確發(fā)作時間特征，發(fā)作時血糖濃度<2.8 mmol/l。低血糖癥狀可極為嚴(yán)重，初起可僅表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮癥狀，重者可有抽搐甚至昏迷。但也有少數(shù)患者以高血糖、糖尿為起病癥狀，這可能是由于進(jìn)食或口服葡萄糖后早期高親和力/低結(jié)合容量型IAA與胰島素在體內(nèi)大量合，引起胰島素不能正常釋放，出現(xiàn)血糖升高。2014年P(guān)hilippon M[9]等人應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)證實IAS患者可表現(xiàn)為高血糖與餐間低血糖的交替性變化。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)可以作為IAS病人診斷及治療的有效監(jiān)測工具，但受到經(jīng)濟條件及患者自身意愿等因素的限制，目前臨床上未獲得廣泛推廣。當(dāng)患者合并其他自身免疫性疾病或有應(yīng)用含巰基藥物史時需高度警惕本病，而少數(shù)初診1型糖尿病、多內(nèi)分泌腺病患者亦可能出現(xiàn)該病，該類患者往往無典型低血糖癥狀。

3.2 輔助檢查

① 血中IAA濃度明顯升高，以低血糖發(fā)作時更明顯；② 免疫活性胰島素水平顯著升高是該病最顯著的特征[27]，常大于1 000 mU/L；③ C-肽水平也顯著升高，但遠(yuǎn)低于胰島素濃度，呈胰島素和C肽分離現(xiàn)象[29]；④ OGTT實驗可有糖耐量減低；⑤ 病理組織學(xué)可見胰島肥大增生。

3.3 鑒別診斷

本病主要以低血糖為主要臨床表現(xiàn)，且一般無應(yīng)用外源性胰島素病史，臨床上主要與其它引起低血糖的疾病鑒別。

① 胰島素瘤：臨床上主要表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，即反復(fù)發(fā)生的空腹低血糖癥狀、發(fā)作時血糖<2.8 mmol/l、進(jìn)食或者補充葡萄糖后癥狀迅速緩解。胰島素瘤患者也可有胰島素水平的升高，但其升高水平遠(yuǎn)低于IAS，胰島素瘤亦可產(chǎn)生IAA，目前臨床常用檢測方法不能明確IAA來源，故僅依靠IAA尚不能鑒別。目前鑒別胰島素瘤與IAS主要通過影像學(xué)檢查及其低血糖發(fā)作的時間、既往病史，多數(shù)胰島素瘤可通過影像學(xué)檢查初步明確，但少數(shù)胰島素微腺瘤影像學(xué)檢查不能檢出，且胰島素自身免疫綜合征患者胰腺影像學(xué)檢查也可能存在異常，此時往往需要進(jìn)一步行胰腺病理檢查，此時兩者鑒別就更為困難。

② 糖尿?。禾悄虿』颊叩脱前Y狀多出現(xiàn)在空腹或餐后，但患者多有糖尿病家族史、肥胖或超重，多飲、多食、多尿、體重減輕等癥狀，且OGTT試驗一般可以明確診斷，患者胰島素水平一般不升高，易于鑒別。

③ B型胰島素抵抗：該病國內(nèi)較為罕見，多見于非洲或加勒比海地區(qū)的中年黑人婦女[24]，此病患者臨床上亦表現(xiàn)為低血糖癥狀，但其起病前常有高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗等臨床表現(xiàn)，依據(jù)其臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果多數(shù)可以鑒別。

④ 其他藥物、酒精性低血糖：這些患者多有用藥或酒精攝入史，臨床上較易鑒別，但對于反復(fù)發(fā)作低血糖患者仍需警惕。

4 治療及預(yù)后

IAS最終的治療目的是消除IAA，減少內(nèi)源性胰島素與IAA的結(jié)合[15]。IAS患者一般預(yù)后較好，大多數(shù)于治療后1-3個月內(nèi)可好轉(zhuǎn)[18]。因藥物誘發(fā)的IAS，約80%患者可于停用相關(guān)藥物后3個月內(nèi)不再出現(xiàn)低血糖癥狀，但再次應(yīng)用可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，故對有明確藥物誘因的患者，應(yīng)停止用藥。雖然少數(shù)患者在停用巰基類藥物后仍不能糾正低血糖癥狀，但多數(shù)經(jīng)飲食治療后可恢復(fù)[16]。對于停藥或飲食控制仍不能改善癥狀者，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、甚至血漿置換治療，極少數(shù)患者需行手術(shù)治療，目前不推薦積極的手術(shù)治療。日本多數(shù)患者停藥或經(jīng)飲食治療后可好轉(zhuǎn)，與日本相比，國內(nèi)患者多數(shù)需要應(yīng)用激素控制，這可能與目前對該病的認(rèn)識不足及患者病情嚴(yán)重程度不同相關(guān)[23]。糖皮質(zhì)激素多首選強的松，初始劑量一般為30-60 mg/d，逐漸減量至IAA為陰性，IAA轉(zhuǎn)陰的時間為2周-1年。目前應(yīng)用較為廣泛的α-葡萄糖苷酶抑制劑是阿卡波糖，阿卡波糖主要是抑制腸道對來自于碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收，進(jìn)而降低餐后高胰島素血癥的發(fā)生,使血糖值較為穩(wěn)定，并降低平均血糖值[28]。有研究表明，應(yīng)用α-葡萄糖苷酶抑制劑、血漿置換的患者相較于應(yīng)用皮質(zhì)激素或單純的飲食控制者，其血糖波動較小[9]。

總結(jié)：胰島素自身免疫綜合征臨床上較為少見，診斷困難，對于以反復(fù)低血糖為主要表現(xiàn)，尤其是有服用含巰基類藥物病史、伴隨其他自身免疫系統(tǒng)疾病患者應(yīng)考慮行胰島素自身抗體檢測，提高診治水平。

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吉林省科技廳科研基金資助課題(20070929-02)

1007-4287(2017)07-1281-04

呂然然(1990-)，女，山東菏澤，在讀碩士研究生，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。

2016-11-23)

*通訊作者