王蔚莎，侯鐵英，劉素玲，李正康

(廣東省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州510080)

心臟手術(shù)后真菌感染病原學(xué)特征與危險(xiǎn)因素分析

王蔚莎，侯鐵英*，劉素玲，李正康

(廣東省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州510080)

目的 分析心臟外科術(shù)后真菌感染的發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素，為預(yù)防術(shù)后真菌感染提供科學(xué)依據(jù)。方法 收集某三甲醫(yī)院心臟外科手術(shù)病區(qū)2011年1月至2015年12月心臟手術(shù)后真菌感染患者32例的臨床資料，隨機(jī)抽取同期心臟術(shù)后無(wú)真菌感染患者188例作為對(duì)照組，運(yùn)用卡方檢驗(yàn)及二分類Logistic回歸分析方法，探索心臟手術(shù)后真菌感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 對(duì)32例真菌感染患者的病原菌特點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，主要感染的真菌為念珠菌(90.6%，29/32)，其中白假絲酵母菌占56.3%(18/32)，近平滑念珠菌占18.8%(6/32))；感染來(lái)源以血液感染為主，占87.5%(28/32)；9例發(fā)生真菌合并細(xì)菌感染；死亡7例，病死率21.9%。對(duì)真菌感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，住院時(shí)間≥30天、使用碳青霉烯類藥物、使用萬(wàn)古霉素、使用抗菌藥物≥7天與術(shù)后真菌感染相關(guān)(P值均小于0.05)，經(jīng)多因素logistic 回歸調(diào)整后，僅發(fā)現(xiàn)住院時(shí)間≥30天和使用抗菌藥物≥7天是術(shù)后真菌感染的危險(xiǎn)因素，其風(fēng)險(xiǎn)比分別為4.98(P=0.001)和6.68(P<0.001)。 結(jié)論 住院時(shí)間和抗菌藥物使用時(shí)間延長(zhǎng)是心臟術(shù)后真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；念珠菌在術(shù)后真菌血流感染病原菌中占主導(dǎo)地位；術(shù)后真菌感染病死率高，應(yīng)引起臨床重視。

心臟手術(shù)；真菌感染；危險(xiǎn)因素

(ChinJLabDiagn,2017,21:1137)

感染是外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和康復(fù)情況。由于多數(shù)心臟手術(shù)患者術(shù)前的病程較長(zhǎng)且常合并各種慢性疾病，再加上術(shù)中的異物植入，術(shù)后侵入性操作和較長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)護(hù)，術(shù)后較易發(fā)生各類感染[1-2]。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)[3],心外科術(shù)后感染發(fā)生率為5.0%-21.0%。近年來(lái)侵襲性真菌感染(IFI)在心臟外科術(shù)后危重病患者中發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[4]，真菌感染已成為心臟術(shù)后患者死亡的重要病因。因此，本研究將對(duì)心臟手術(shù)后真菌感染的發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，從而為改善心臟術(shù)后患者的預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究人群 采用回顧性分析方法，選取廣東省人民醫(yī)院2011年1月至 2015年12月心臟手術(shù)后的患者作為研究對(duì)象，排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入院時(shí)合并有真菌感染或者手術(shù)前已有真菌感染者；(2)無(wú)菌體液外培養(yǎng)到真菌，存在真菌定植者。最后共有32例術(shù)后真菌感染患者納入標(biāo)準(zhǔn)，作為病例組，同時(shí)采用單純隨機(jī)抽樣方法抽取188例術(shù)后無(wú)真菌感染患者作為對(duì)照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2005年中國(guó)侵襲性真菌感染工作組制定的《關(guān)于真菌感染的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者出現(xiàn)感染的癥狀和體征，并具備以下之一者，即可診斷。(1)血液、清潔中段尿、腦脊液、漿膜積液、靜脈留置導(dǎo)管及其他體內(nèi)留置物標(biāo)本的真菌鏡檢和(或)培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性；(2)痰、大便等直接鏡檢陽(yáng)性(見菌絲)或>2次培養(yǎng)均可見同一菌株生長(zhǎng)；(3)病理證實(shí)為真菌感染。主要內(nèi)容有臨床特征(發(fā)熱、咳嗽、咳痰、腹瀉、口腔黏膜白斑及尿路刺激征等)和輔助檢查(血尿常規(guī)、胸片、體液真菌培養(yǎng)及涂片鏡檢等)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的比較，采用二分類多因素Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，以P<0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 32例真菌感染者中，22例為男性；年齡≥60歲患者13例，占40.6%；手術(shù)方式以瓣膜置換術(shù)為主，占56.3%；在9例合并細(xì)菌感染中有5例預(yù)后不良，占55.6%；32例真菌感染者中死亡7例，病死率21.9%，見表1。

表1 心臟術(shù)后真菌感染者臨床資料構(gòu)成比

2.2 病原菌分布 32例真菌感染者患者無(wú)菌體液中檢出真菌32株，其中念珠菌檢出率90.6%(29/32)，其中白假絲酵母菌占56.3%(18/32)；近平滑念珠菌6株，占18.8%(16/32)，見表2。感染標(biāo)本來(lái)源以血液為主，占87.5%(28/32)。

表2 感染病原菌分布構(gòu)成比(%)

2.3 發(fā)生術(shù)后真菌感染的單因素分析 將年齡、性別、高血壓、糖尿病、機(jī)械通氣、氣管插管、留置尿管和住院時(shí)間等變量進(jìn)行單因素分析， 結(jié)果顯示感染組在住院時(shí)間≥30天、使用碳青霉烯類藥物、使用萬(wàn)古霉素和使用抗菌藥物≥7天的比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均小于0.05。見表3。

2.4 發(fā)生術(shù)后真菌感染的多因素Logistic回歸分析 對(duì)單因素分析兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的4個(gè)變量納入進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)調(diào)整后只有住院時(shí)間≥30天 和使用抗菌藥物≥7天這兩個(gè)變量仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其風(fēng)險(xiǎn)比分別為4.98(95%CI:1.991-12.449，P=0.001)和6.68(95%CI:2.687-16.625，P<0.001)，這兩者是引起術(shù)后真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表3 心臟手術(shù)后有無(wú)真菌感染患者的單因素分析比較

3 討論

術(shù)后感染是影響患者預(yù)后的重要因素，同時(shí)也增加病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有報(bào)道[6]指出，術(shù)后感染組較術(shù)后未感染組患者的平均住院天數(shù)顯著延長(zhǎng)，并且術(shù)后感染組的經(jīng)濟(jì)損失和死亡率遠(yuǎn)高于術(shù)后未感染組。心臟外科屬于醫(yī)院感染和臨床高風(fēng)險(xiǎn)科室[7]，患者經(jīng)歷大手術(shù)后免疫功能受損，抵抗力低下，一旦出現(xiàn)感染，對(duì)患者是致命的打擊。心臟術(shù)后真菌感染危害嚴(yán)重，本研究中術(shù)后真菌感染的總病死率高達(dá)21.9%，稍高于早年文獻(xiàn)報(bào)道[8],一方面反映心臟術(shù)后合并真菌感染的嚴(yán)重性；另一方面也反映了術(shù)后感染病死率可能存在上升趨勢(shì)，但由于本研究樣本量相對(duì)較少，結(jié)果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。真菌血流感染合并細(xì)菌感染對(duì)于預(yù)后的感染鮮有報(bào)道。本研究中32例真菌感染患者有9例合并細(xì)菌感染，且有5例預(yù)后不良，一方面反映真菌血流感染常繼發(fā)于需要廣譜抗生素治療的細(xì)菌感染；另一方面反映有相當(dāng)一部分患者在證實(shí)真菌血流感染發(fā)生時(shí)，仍難以停用抗細(xì)菌治療[9]。此類患者治療困難，預(yù)后差，病死率高。臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類患者的篩查與診療，及早干預(yù)，預(yù)防不良結(jié)局的發(fā)生。

無(wú)菌體液中檢出真菌對(duì)于確診真菌感染意義重大。本研究中感染標(biāo)本來(lái)源包括全血、導(dǎo)管血、心包液和骨髓。其中全血28例，占87.5%。念珠菌(29株，90.6%)是術(shù)后真菌感染占主導(dǎo)地位的病原體，這與目前大多數(shù)研究報(bào)道的結(jié)論基本一致[10]。本研究中念珠菌以白假絲酵母菌為主，占56.3%(18/32),其次為近平滑念珠菌，占18.8%(6/32)，還有熱帶念珠菌，占6.3%(2/32)，與國(guó)外報(bào)道[11]引起真菌血癥的病原體中，最常見的為白念珠菌(占44．7%)，其次為近平滑念珠菌(占29．1%)、光滑念珠菌(占11．5%)、熱帶念珠菌(占8．2%)結(jié)果有些差異，這可能是念珠菌血流感染的病原體譜與地域的差異、抗真菌藥物的使用習(xí)慣，以及抗生素的使用情況不同相關(guān)。白假絲酵母菌不僅可分泌多種蛋白水解酶直接損傷機(jī)體細(xì)胞，還可以抑制淋巴細(xì)胞的活化、增殖，降低機(jī)體抵抗力，且其菌落轉(zhuǎn)換后可產(chǎn)生更強(qiáng)的毒力和抗藥性，故成為主要的致病菌[12]。隨著抗真菌藥物的應(yīng)用，真菌血流感染的病原體譜也發(fā)生著變遷，近年來(lái)研究報(bào)道的非白念珠菌比例不斷升高。有報(bào)道調(diào)查顯示世界范圍內(nèi)以近平滑念珠菌為代表的非白念珠菌在臨床上已呈現(xiàn)逐漸增多趨勢(shì)，且血液是近平滑念珠菌最常見的感染部位[13]。2012 年中國(guó)醫(yī)院侵襲性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHIF-NET)中的數(shù)據(jù)顯示近平滑念珠菌占念珠菌總數(shù)的18.4%，僅次于白念珠菌位居第二位[14]。本研究中近平滑念珠菌占15.6%(5/32)，僅次于白假絲酵母菌，與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，住院時(shí)間≥30天，使用碳青霉烯類藥物，使用萬(wàn)古霉素，使用抗菌藥物≥7天與真菌感染相關(guān)，單因素分析發(fā)現(xiàn)這些因素顯著高于對(duì)照組，提示此類因素與術(shù)后真菌感染有關(guān)聯(lián)，應(yīng)引起注意。對(duì)上述因素進(jìn)行多因素Logistic回歸調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，住院時(shí)間≥30天，使用抗菌藥物≥7天是引起術(shù)后真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。住院時(shí)間≥30天和使用抗菌藥物≥7的患者均為24例，占75%。長(zhǎng)期使用抗菌藥物醫(yī)院真菌感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著住院時(shí)間的延長(zhǎng)而增大。然而在相同的條件下，住院時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)使醫(yī)院真菌感染的發(fā)生率增加[15]。因?yàn)殚L(zhǎng)期住院的患者除了大部分會(huì)接受氣管插管或留置尿管等侵入性操作，還長(zhǎng)期使用抗菌藥物，在兩種因素的共同影響下進(jìn)一步增加感染的幾率。一旦發(fā)生醫(yī)院感染，又勢(shì)必會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間。同時(shí)不合理使用抗菌藥物造成菌群失調(diào)，也是引起感染的主要原因。抗菌藥物的正確使用可預(yù)防或控制感染的發(fā)生，但使用不當(dāng)可導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生，加重感染。有報(bào)道認(rèn)為應(yīng)用廣譜抗菌藥物后中性粒細(xì)胞釋放過(guò)氧化物會(huì)減少，不能有效地破壞真菌菌絲細(xì)胞壁及DNA[16]，使真菌感染機(jī)會(huì)增加。同時(shí)廣譜抗菌藥物特別是第三代頭孢霉素、喹諾酮類抗菌藥物及碳青酶烯類抗菌藥物的長(zhǎng)期使用，殺滅了大量敏感細(xì)菌及腸道厭氧菌，破壞了腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，導(dǎo)致機(jī)體重要菌群失調(diào)，使得真菌大量繁殖而致病[17]。

本研究中并未發(fā)現(xiàn)接受侵入性操作和高齡是術(shù)后真菌感染的危險(xiǎn)因素，這與以往的報(bào)道[18]不一致。一方面可能是由于樣本量相對(duì)較少，需要進(jìn)一步的驗(yàn)證；另一方面可能是由于術(shù)后真菌感染是由多種因素相互作用決定，接受侵入性操作和高齡可能為術(shù)后真菌定植的危險(xiǎn)因素，在患者免疫力低下、應(yīng)激狀態(tài)等內(nèi)平衡狀態(tài)被打破的情況下，真菌定植可進(jìn)展為感染，故本研究中接受侵入性操作和高齡未被發(fā)現(xiàn)是術(shù)后真菌感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，但此推斷需要大數(shù)據(jù)、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)行進(jìn)一步論證。

綜上所述，心臟外科手術(shù)中真菌感染病原菌以念珠菌屬為主。住院時(shí)間≥30天和使用抗菌藥物≥7天是真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此嚴(yán)格遵守抗菌藥物使用原則，減少抗菌藥物的使用和降低患者的住院時(shí)間可減少心臟術(shù)后真菌感染，改善患者的預(yù)后。

[1]李 暉，賈 明，侯曉彤，等.心臟術(shù)后機(jī)械循環(huán)輔助患者醫(yī)院感染調(diào)查分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21(13):2697.

[2]史 松，易金玲.心臟術(shù)后中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，16(8):1082.

[3]袁 輝.心血管內(nèi)科患者院內(nèi)感染的臨床特征及對(duì)策[J].菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校學(xué)報(bào),2014,26(2):46.

[4]張 蔚，朱光發(fā)，劉 雙，等.卡泊芬凈治療心臟術(shù)后侵襲性真菌病20例臨床分析[J].心肺血管病雜志，2012，31(2):146.

[5]中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組.侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志，2006，26(8):697.

[6]侯鐵英,江飛舟,張友平,等.心臟手術(shù)后醫(yī)院感染經(jīng)濟(jì)損失的前瞻性隊(duì)列研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2010,20(10):1401.

[7]范 文，段六生，雷鴻斌，等.心胸外科手術(shù)患者醫(yī)院感染病原菌分布及耐藥性[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(21):5357.

[8]許衛(wèi)江,劉 彬,梁艷娥.心臟術(shù)后合并真菌感染51例臨床分析[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2007,16(4):377.

[9]張 黎,劉正印,徐英春,等.70例真菌血癥的臨床特點(diǎn)分析[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(12):952.

[10]Córdoba S,Vivot W,Bosco-Borgeat ME,et al.Species distribution and susceptibility profile of yeasts isolated from blood cultures:results of a multicenter active laboratory-based surveillance study in Argentina[J].Revista Argentina De Microbiología,2011,43(3):176.

[11]Pemán J,Cantón E,Miana JJ,et al.[Changes in the epidemiology of fungaemia and fluconazole susceptibility of blood isolates during the last 10 years in Spain:results from the FUNGEMYCA study].[J].Revista iberoamericana de micología,2011,28(2):91.

[12]Horn F,Heinekamp T,Kniemeyer O,et al.Systems biology of fungal infection[J].Frontiers in Microbiology,2012,3:108.

[13]劉焱斌,呂曉菊.近平滑念珠菌的流行病學(xué)及致病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2016,13(2):33.

[14]Wang H,Xiao M,Chen SCA,et al.In Vitro Susceptibilities of Yeast Species to Fluconazole and Voriconazole as Determined by the 2010 National China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net (CHIF-NET) Study[J].Journal of Clinical Microbiology,2012,50(12):3952.

[15]吳 媛,陳 濤,盧金星.某醫(yī)院不同住院患者醫(yī)院內(nèi)真菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2011(1):199.

[16]Christin L,Wysong DR,Meshulam T,et al.Mechanisms and target sites of damage in killing of Candida albicans hyphae by human polymorphonuclear neutrophils[J].Journal of Infectious Diseases,1997,176(6):1567.

[17]Lasker BA.Evaluation of performance of four genotypic methods for studying the genetic epidemiology of Aspergillus fumigatus isolates[J].Journal of Clinical Microbiology,2002,40(8):2886.

[18]張 超,高致炳,高建朝.心臟外科患者手術(shù)后感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014(19):4833.

Etiology and Risk Factors of Fungal Infection in Patients After cardiac surgery

WANGWei-sha,HOUTie-ying,LIUSu-ling,etal.

(DepartmentofLaboratoryMedicine,GuangdongGeneralHospital,Guangzhou510080,China)

Objective To explore the risk factors of fungal infection in patients under going cardiac surgery.Methods 32 patients who had fungal infection after cardiac surgery were chosen as fungal infection group and 188 patients after cardiac surgery with no fungal infection were simultaneously selected as the control group at random from January 2011 to December 2015 in a Certain Grade-three General Hospital.The SPSS 17.0 statistical software was used for the chi-square and the Multivariate Logistic regression analysis of risk factors after cardiac surgery.Results The pathogen was main candida(90.6%，29/32)，Among them，Candida albicans,accounting for 56.3%(18/32),followed by Candida parapsilosi,accounting for 18.8%(6/32)；The main Infection Sources were blood,accounting for 87.5%(28/32)；Co-infections occurred in 9 fungous infection；and 7 cases died,with the mortality rate of 21.9%.One way analysis of variance showed that hospital stay time≥ 30 days，specific antibiotics use，broad-spectrum antibiotics use time ≥7 days is associated with postoperative fungal infection(P<0.05).Logistic regression revealed that the high risk factors of fungal infection mainly included：hospital stay time≥ 30 days，broad-spectrum antibiotics use time ≥7 days.The hazard ratio were 4.98 (P=0.001) and 6.68 (P<0.001),respectively.Conclusion Long-term hospitalization and long-term use antibacterial drugs were independent risk factors for postoperative fungal infection；candida plays a vital role in fungal bloodstream infection；It is always an important thing with high fatality that doctors concerned.

Cardiac surgery；Fungal infection；Risk factors

廣東省協(xié)同創(chuàng)新與平臺(tái)環(huán)境建設(shè)專項(xiàng)基金(項(xiàng)目編號(hào)：2015A050502033)

1007-4287(2017)07-1137-04

R446.5

A

王蔚莎(1986-)，檢驗(yàn)技師，主要從事臨床微生物檢驗(yàn)工作。

2016-12-10)

*通訊作者