武亞運(yùn)+++張志+++王進(jìn)++董曉強(qiáng)+++何宋兵

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)Livin在胃癌中的表達(dá)及與臨床相關(guān)性。 方法 從PubMed、Embase、Corchrane library、Web of science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫檢索公開發(fā)表的關(guān)于不同病理參數(shù)（年齡、性別、腫瘤直徑、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度）胃癌中Livin表達(dá)的文獻(xiàn)（對(duì)被檢索的文獻(xiàn)時(shí)間無限制），依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)以及質(zhì)量評(píng)價(jià)原則，納入符合要求的文獻(xiàn)，利用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共20篇文獻(xiàn)1802例患者納入研究。Meta分析結(jié)果顯示：Livin在低分化組表達(dá)高于中高分化組（OR=0.19，95%CI 0.15～0.25，P < 0.05）；Livin在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中表達(dá)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（OR=3.15，95%CI 2.28～4.36，P < 0.05）；Livin在漿膜以外侵犯組表達(dá)高于局限漿膜層以內(nèi)侵犯組（OR=2.72，95%CI 1.80～4.10，P < 0.05）；Livin在直徑超過5 cm的實(shí)體瘤患者組表達(dá)高于5 cm以下組（OR=1.62，95%CI 1.16～2.28，P < 0.05）；Livin在不同性別胃癌患者中表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.19，95%CI 0.95～1.49，P > 0.05）；Livin在不同年齡組胃癌患者中表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.32，95%CI 1.00～1.74，P=0.05）。 結(jié)論 Livin在胃癌患者中的表達(dá)水平與腫瘤的大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)深度有明顯相關(guān)性。Livin可作為評(píng)價(jià)胃癌惡性程度及進(jìn)展期的指標(biāo)之一。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；胃腫瘤；胃惡性腫瘤；Livin；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（b）-0073-07

Department of General Surgery， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Jiangsu Province， Suzhou 215006， China

[Abstract] Objective To systematically assess the expression and clinical relevance of Livin in gastric cancer. Methods Published studies regarding the expression of Livin in gastric cancer with different pathological parameters （age， gender， differentiation， lymph node metastasis， invasion depth， tumor diameter） were searched （no time limit on literature） from PubMed， Embase， Corchrane library， Web of science， CBM， Wanfang and CNKI. Eligible studies were selected according to the inclusion/exclusion criteria and principle of quality evaluation， and Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 20 studies with 1802 patients were included. The results of Meta analysis showed that Livin expression levels in patients with poorly differentiation were higher than those with moderately and highly differentiation （OR=0.19， 95%CI 0.15-0.25，P < 0.05）. Livin expression levels in patients with lymphnode metastasis were higher than those without lymph node metastasis （OR=3.15， 95%CI 2.28-4.36， P < 0.05）. Livin expression levels in patients with serosa and serosa outside invasion were higher than those with only subserosa invasion （OR=2.72， 95%CI 1.80-4.10， P < 0.05）. Livin expression levels in patients with tumor diameter ≥5 cm were higher than those with tumor diameter <5 cm （OR=1.62， 95%CI 1.16-2.28， P < 0.05）. Livin expression in male and female had no significant difference （OR=1.19， 95%CI 0.95-1.49， P > 0.05）. Livin expression in patients aged ≥60 years and aged <60 years had no significant difference （OR=1.32， 95%CI 1.00-1.74， P=0.05）. Conclusion Livin expression in gastric cancer is obviously related to the size of tumor， differentiation， lymph node metastasis and invasion depth. Livin can be used as an indicator for evaluation of malignant degree and progression of gastric cancer.

[Key words] Gastric cancer； Stomach neoplasm； Cancer of stomach； Livin； Meta analysis

胃癌是臨床最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2012年全球有72.31萬人死于胃癌，新發(fā)病例95.16萬人。中國及東亞的一些國家和地區(qū)是胃癌的高發(fā)區(qū)[1]，2015年我國有新發(fā)胃癌病例67.91萬人，死亡病例49.80萬人[2]，是僅次于肺癌的惡性腫瘤，預(yù)后差，5年生存率僅為7%～34%[3]，已經(jīng)成為危害人民群眾生命健康的重大疾病。

Livin蛋白是凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosisfamilyofproteins，IAPs）成員，又稱KIAP，ML-IAP，Birc7 protein，其基因定位于人染色體20q13.3，全長(zhǎng)4.6 kb，包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子，2000年前后4個(gè)實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跤谕粫r(shí)間發(fā)現(xiàn)了Livin的存在[4-7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，Livin與多種人類惡性腫瘤密切相關(guān)，如急性非淋巴細(xì)胞白血病[8]、腎癌[9]、前列腺癌[10]、食管癌[11]、乳腺癌[12]、肺癌[13]等。2003年Yajihashi等[14]通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）和Western blot技術(shù)，發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清中存在Livin過表達(dá)，首次發(fā)現(xiàn)了Livin與胃癌的關(guān)系。本文擬通過收集有關(guān)Livin在人類胃癌實(shí)體瘤中表達(dá)的相關(guān)研究，進(jìn)行Meta分析，分析不同病理參數(shù)的胃癌患者Livin表達(dá)特點(diǎn)，進(jìn)一步了解Livin的臨床相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫

中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Corchrane library、Web of science。檢索文獻(xiàn)時(shí)間無限制，未檢索灰色文獻(xiàn)，無國別及語種限制。英文關(guān)鍵詞為：“birc7”“Livin”“kiap”“ml-iap”“Neoplasm，Stomach”“Stomach Neoplasm”“Gastric Neoplasm”“Neoplasm，Gastric”“Gastric Cancer”“Cancer，Gastric”“Stomach Cancer”“Cancer，Stomach”；中文關(guān)鍵詞為：“殘胃癌”“殘胃腫瘤”“胃癌”“胃腺癌”“胃部惡性腫瘤”“賁門癌”“胃腫瘤”和“Livin”“kiap”“ml-iap”“birc7”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入研究設(shè)計(jì)類型均為觀察性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表；②中文文獻(xiàn)要求所登刊物為核心期刊（包括中文核心期刊或中國科技核心期刊）；③中文文獻(xiàn)要求樣本量不得低于50例，英文文獻(xiàn)樣本量不低于40例；④研究?jī)H涉及人類胃癌，且檢測(cè)對(duì)象為胃癌實(shí)體瘤組織；⑤檢測(cè)方法統(tǒng)一為免疫組織化學(xué)染色法。排除標(biāo)準(zhǔn)：①學(xué)位論文、會(huì)議論文或摘要、綜述；②檢測(cè)對(duì)象為血液標(biāo)本；③通過單純PCR或Western blot檢測(cè)RNA或蛋白表達(dá)的文獻(xiàn)（可能存在方法學(xué)異質(zhì)性，故予以排除）；④無詳細(xì)病理參數(shù)或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表，涉及相同作者或質(zhì)量較低、時(shí)間較久遠(yuǎn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)于觀察性研究，應(yīng)采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale量表）對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取全體入選文獻(xiàn)的各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)資料，如果滿足1項(xiàng)給予1分，若滿足8項(xiàng)給予9分；經(jīng)評(píng)價(jià)后所有入選文獻(xiàn)評(píng)分均在6分以上，認(rèn)為可進(jìn)行薈萃分析。

1.4 資料提取

文獻(xiàn)的篩選和剔除由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，必要時(shí)請(qǐng)第3名研究者進(jìn)行參與決策。通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行提取。提取內(nèi)容包括：年齡、性別、腫瘤直徑、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、分化程度等不同參數(shù)下胃癌中Livin表達(dá)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane Library專用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件RevMan 5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析。先對(duì)納入的研究采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，異質(zhì)指數(shù)I2值超過25%、50%、75%時(shí)，提示研究具有低度、中度、高度異質(zhì)性。一般認(rèn)為I2>50%存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)關(guān)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的觀點(diǎn)，認(rèn)為I2<50%可進(jìn)行Meta分析。依據(jù)同質(zhì)性好壞采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于二分類變量的計(jì)數(shù)資料，以比值比（OR值）及95% CI作為效應(yīng)量評(píng)價(jià)不同病理參數(shù)胃癌患者Livin表達(dá)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)各納入文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行合并，繪制森林圖，并繪制漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索與篩選

納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2008～2016年，文獻(xiàn)檢索流程詳見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)原則，納入Meta分析文獻(xiàn)20篇，共1802例經(jīng)病理確診的胃癌患者[15-34]。納入研究一般情況見表1。

2.3 不同病理參數(shù)胃癌組織中Livin表達(dá)

2.3.1 性別 共納入18篇研究，納入研究中男1018例，女521例。Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，菱形覆蓋無效線。結(jié)果顯示，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.19，95%CI 0.95～1.49，P > 0.05）。即可認(rèn)為L(zhǎng)ivin在不同性別胃癌患者中Livin表達(dá)無差異。見圖2。

2.3.2 年齡 共納入14篇研究，其中≥60歲組497例，<60歲組493例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，菱形覆蓋無效線。結(jié)果顯示，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.32，95%CI 1.00～1.74，P=0.05）。即可認(rèn)為L(zhǎng)ivin在不同年齡胃癌患者中表達(dá)無差異。見圖3。

2.3.3 腫瘤直徑 共納入7篇研究，其中腫瘤直徑≥5 cm組289例，<5 cm組248例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.24，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，菱形位于無效線右側(cè)。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.62，95%CI 1.16～2.28，P < 0.05）。即可認(rèn)為L(zhǎng)ivin在實(shí)體瘤直徑≥5 cm組和<5 cm組胃癌患者組織中表達(dá)存在顯著差異，且腫瘤直徑較大者存在高表達(dá)可能。見圖4。

2.3.4 分化程度 初始共納入17篇研究，其中，中高分化636例，低分化794例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P=0.0001，I2=65%）（圖5）。進(jìn)行敏感性分析，找到異質(zhì)性來源（排除文獻(xiàn)Chung CY 2013[34]）（圖6），共納入16篇研究，中高分化576例，低分化705例。最終Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.26，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，菱形位于無效線左側(cè)。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.19，95%CI 0.15～0.25，P < 0.05）。即可認(rèn)為L(zhǎng)ivin在中高分化與低分化胃癌中表達(dá)存在顯著性差異，且低分化組高表達(dá)。

2.3.5 浸潤(rùn)深度 初始共納入13篇研究，其中，漿膜外侵犯814例，漿膜內(nèi)568例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P=0.001，I2=62%）（圖7）。進(jìn)行敏感性分析，找到異質(zhì)性來源（排除文獻(xiàn)Chung CY 2013[34]）（圖8），此時(shí)共納入12篇研究，漿膜外侵犯748例，漿膜內(nèi)485例。最終Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.03，I2=49%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，菱形位于無效線右側(cè)。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.72，95%CI 1.80～4.10，P < 0.05）。即可認(rèn)為L(zhǎng)ivin在不同浸潤(rùn)深度胃癌中表達(dá)存在顯著性差異，且漿膜外侵犯高表達(dá)。

2.3.6 淋巴轉(zhuǎn)移 初始共納入19篇研究，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1024例，無淋巴轉(zhuǎn)移721例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P=0.0009，I2=58%）（圖9）。進(jìn)行敏感性分析找到異質(zhì)性來源（排除文獻(xiàn)Chung CY 2013[34]）（圖10），此時(shí)共納入18篇研究，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移958例，無淋巴轉(zhuǎn)移638例。最終Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.02，I2=45%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，菱形位于無效線右側(cè)。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.15，95%CI 2.28～4.36，P < 0.05）。即可認(rèn)為L(zhǎng)ivin在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌中表達(dá)存在顯著性差異，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高表達(dá)。

2.4 檢測(cè)發(fā)表偏移

分別以納入文獻(xiàn)的OR值為橫坐標(biāo)，以SE[log（OR）]為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示對(duì)6種參數(shù)（性別、年齡、腫瘤直徑、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移）進(jìn)行研究時(shí)，繪制出的倒漏斗圖基本對(duì)稱，各研究基本位于95%可信區(qū)間內(nèi)，提示納入研究的文獻(xiàn)沒有發(fā)表偏倚或發(fā)表偏移較小。見圖11。

3 討論

Livin作為一種重要的凋亡抑制基因，近年來一直是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。大量研究發(fā)現(xiàn)，Livin與多種人類惡性腫瘤相關(guān)。對(duì)于Livin與胃癌的關(guān)系，也一直有學(xué)者嘗試去探索。早在2004年就有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)ivin可能是一種提示胃癌患者有較差預(yù)后的標(biāo)志物[35]。Chen等[36]用siRNA沉默的方法證明了Livin基因在胃癌細(xì)胞中的作用。余曉萍等[37]構(gòu)建含有針對(duì)Livin基因的siRNA的真核細(xì)胞表達(dá)載體轉(zhuǎn)染BGC-823胃癌細(xì)胞株，采用半定量RT-PCR、Western blot分別檢測(cè)Livin mRNA和蛋白表達(dá)，激酶活性檢測(cè)試劑盒檢測(cè)胱冬肽酶-3（Caspase-3）的活性，發(fā)現(xiàn)BGC823細(xì)胞中Livin的表達(dá)受到抑制，Caspase-3的活性增加，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡率上升。2015年楊彬等[38]通過免疫組化技術(shù)檢測(cè)不同胃部病變組織中Livin表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Livin在慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎無腸上皮化生、慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生以及胃癌中表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為L(zhǎng)ivin有可能成為診斷早期胃癌的標(biāo)志物。最新的研究還發(fā)現(xiàn)Livin可能參與胃癌患者的化療耐藥性[39]。

本研究納入20篇文獻(xiàn)1802例胃癌患者進(jìn)行了不同參數(shù)下Livin表達(dá)的Meta分析，發(fā)現(xiàn)Livin在低分化、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑較大、浸潤(rùn)較深的胃癌患者中高表達(dá)（P < 0.05）。但是在初始研究分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度這3種參數(shù)時(shí)，本研究均納入了同一篇文獻(xiàn)即Chung CY 2013[34]，且在納入文獻(xiàn)后均發(fā)現(xiàn)I2>50%，Meta分析存在明顯的異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析時(shí)，排除該研究后，異質(zhì)性均明顯下降。通過仔細(xì)閱讀該研究發(fā)現(xiàn)，該研究將免疫組織化學(xué)染色的Livin陽性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置極高，該篇研究認(rèn)為只有當(dāng)超過染色評(píng)分>4分才可定義為陽性。因此，陽性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置過高很可能是導(dǎo)致該篇文獻(xiàn)異質(zhì)性較大的根本來源，但也不排除國別的因素，由于納入的國外文獻(xiàn)僅此一篇，無法進(jìn)行亞組分析。在排除該篇文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果并未發(fā)生改變，說明本研究Meta分析的結(jié)果的相對(duì)可靠性。通過本研究Meta分析也發(fā)現(xiàn)，Livin在胃癌中表達(dá)水平與年齡、性別無明顯相關(guān)，但是謹(jǐn)慎起見，不排除由于納入文獻(xiàn)中相應(yīng)的指標(biāo)病例數(shù)較少，造成結(jié)果偏差的可能，尚待進(jìn)一步研究證明。此外，根據(jù)合并結(jié)果，繪制出的漏斗圖較直觀顯示，未檢測(cè)出明顯的發(fā)表偏移。

綜上所述，通過本研究對(duì)胃癌中Livin表達(dá)有了一定認(rèn)識(shí)，Livin作為一種新的凋亡抑制因子，在腫瘤治療領(lǐng)域擁有廣闊的前景，Livin有可能成為新的胃癌治療分子靶點(diǎn)為胃癌患者帶來福音。針對(duì)此次Meta分析，由于有關(guān)Livin在胃癌中表達(dá)的外文文獻(xiàn)相對(duì)較少，部分又存在明顯的方法學(xué)異質(zhì)性或臨床異質(zhì)性，故納入的20篇文獻(xiàn)多數(shù)來自國內(nèi)已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，影響了資料的全面性，可能存在發(fā)表偏倚和選擇性偏倚，為了提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量，還需要盡可能地多搜集一些高質(zhì)量、大樣本的文獻(xiàn)，以便對(duì)Livin在胃癌患者中的表達(dá)做出更客觀的評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2017-01-18 本文編輯：程 銘）