王瀚 叢文銘

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

雙表型肝細(xì)胞癌新亞型的臨床病理學(xué)研究進(jìn)展*

王瀚 叢文銘

雙表型肝細(xì)胞癌（dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC）是近年報(bào)道的肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的一種新亞型，以組織學(xué)上為典型的肝細(xì)胞癌但同時(shí)表達(dá)肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的基因標(biāo)志物為特征，因其具有HCC和ICC的雙重生物學(xué)行為，惡性程度更高，臨床預(yù)后差，因而正確診斷十分重要。CK19是DPHCC診斷的重要標(biāo)志物之一，可以通過多種途徑參與DPHCC的發(fā)生和惡性生物學(xué)行為的調(diào)控。本文擬從DPHCC的臨床病理特點(diǎn)、免疫組織化學(xué)標(biāo)記、組織起源發(fā)生等方面對(duì)DPHCC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

雙表型肝細(xì)胞癌 診斷 CK19 組織發(fā)生 腫瘤異質(zhì)性

雙表型肝細(xì)胞癌（dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC）是2011年報(bào)道的肝細(xì)胞癌（hepa?tocellular carcinoma，HCC）的一種新亞型，發(fā)生率約占HCC的10%［1］。DPHCC是指在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為典型的HCC，但以同時(shí)表達(dá)任意HCC標(biāo)志物（如Hep Par-1、pCEA、GPC-3等）和任意肝內(nèi)膽管癌（intrahe?patic cholangiocarcinoma，ICC）標(biāo)志物（如CK19/CK7、MUC-1、CA19-9等）為基本特征，因具有HCC和ICC的雙重生物學(xué)行為，微血管侵犯和肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高，臨床預(yù)后更差，因此正確診斷十分重要。本文擬從DPHCC的診斷、免疫組織化學(xué)特點(diǎn)、組織起源等方面對(duì)DPHCC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DPHCC的臨床病理特點(diǎn)

與普通型HCC患者的一般臨床表現(xiàn)相比，DPHCC患者在發(fā)病年齡、HBV感染病史、血清AFP含量升高等方面無顯著差異。但由于DPHCC細(xì)胞同時(shí)開放HCC看家基因AFP和ICC看家基因CA19-9，因而部分DPHCC患者可出現(xiàn)血清AFP和CA19-9含量同時(shí)升高的獨(dú)特現(xiàn)象，提示DPHCC的可能，而DPHCC患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床預(yù)后更差。在病理學(xué)上，DPHCC在組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)上呈現(xiàn)出典型的HCC特征，如癌細(xì)胞呈多邊形，胞漿豐富嗜酸性，排列成肝板樣梁索狀結(jié)構(gòu)，梁索間有血竇相隔。因而，DPHCC的診斷主要依賴于免疫組織化學(xué)檢查，當(dāng)腫瘤具有單一的HCC成分，同時(shí)強(qiáng)表達(dá)任意一種HCC和ICC蛋白標(biāo)志物的癌細(xì)胞數(shù)量＞15%時(shí)，可診斷為DPHCC［1］。從理論上講，術(shù)前肝穿刺組織做免疫組織化學(xué)檢查有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)DPHCC，但由于HCC具有高度的腫瘤異質(zhì)性，因此穿刺小組織標(biāo)本診斷DPHCC可能會(huì)有較高的假陰性。

需要提出的是，DPHCC在一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)僅表現(xiàn)出單一的HCC組織學(xué)成分，但DPHCC細(xì)胞呈雙向分化和雙向基因開放的特點(diǎn)，因此可同時(shí)表達(dá)HCC和ICC的蛋白標(biāo)志物［1-4］。這不同于經(jīng)典的肝細(xì)胞癌-膽管癌混合型肝癌（combined hepatocellular chol?angiocarcinoma，CHC），后者是指在一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)含有明確的HCC和ICC兩種組織學(xué)成分，并分別表達(dá)HCC和ICC的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物［5］。DPHCC的診斷和鑒別診斷要點(diǎn)見表1。

2 CK19在DPHCC發(fā)生中的意義

免疫組織化學(xué)標(biāo)記是診斷DPHCC的主要方法，相比較于CK7和MUC-1等膽管細(xì)胞標(biāo)志物，CK19顯示出較高的敏感性和特異性，是病理學(xué)診斷膽管癌和DPHCC的最常用標(biāo)志物之一。從對(duì)DPHCC的檢測(cè)結(jié)果看，Hep Par-1和pCEA的陽(yáng)性率分別為89.7%和91.0%；CK19、MUC-1和CA19-9的陽(yáng)性率分別為80.6%、38.7%和20.7%，可以酌情組合使用上述標(biāo)志物以提高 DPHCC 的檢出率［1，6］。Kim 等［6］對(duì) 137 例HCC組織微陣列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，92%的CK19陽(yáng)性HCC細(xì)胞共表達(dá)至少1種肝臟祖細(xì)胞（hepatic progenitor cells，HPC）標(biāo)志物，而其他HPC標(biāo)志物如EpCAM、ckit、CD133等蛋白單獨(dú)表達(dá)更為常見，提示CK19較其他HPC標(biāo)志物的特異性更高。目前也有研究試圖探索 DPHCC 的術(shù)前診斷，Kawai等［7］發(fā)現(xiàn)CK19陽(yáng)性HCC細(xì)胞與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter-1，GLUT1）的表達(dá)和脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）的蓄積呈正相關(guān)，CK19可以通過TGFβ/Smad通路及其下游的靶基因GLUT1來調(diào)控HCC細(xì)胞對(duì)18FFDG的攝取。因此，設(shè)想可采用18F-FDG-PET影像學(xué)檢測(cè)方法來評(píng)估HCC組織中CK19的表達(dá)狀況，進(jìn)而為建立CK19陽(yáng)性HCC的新型靶向治療策略提供依據(jù)。

表1 DPHCC、HCC、ICC和CHC的診斷和鑒別診斷要點(diǎn)Table 1 Diagnostic and differential diagnosis of DPHCC,HCC,ICC,and CHC

CK19不僅是診斷DPHCC的重要標(biāo)志物，同時(shí)也是提示DPHCC惡性生物學(xué)行為和不良預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究組對(duì)1 530例手術(shù)切除HCC樣本的觀察發(fā)現(xiàn)，DPHCC占HCC的10.1%，且DPHCC相比于普通型HCC的分化程度更差，包膜侵犯（61.3%vs.34.0%）、衛(wèi)星灶（65.2%vs.29.9%）和癌栓（54.2%vs.30.2%）發(fā)生率更高。DPHCC患者的總生存期（over?all survival，OS）為（30.4±3.7）個(gè)月，無瘤生存期（recur?rence-free survival，RFS）為（13.2±2.0）個(gè)月，均分別顯著低于普通型HCC的（43.6±3.9）個(gè)月和（23.4±2.5）個(gè)月。相比于其他ICC標(biāo)志物，CK19的表達(dá)是OS和RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。Feng等［8］對(duì)一組多中心346例HCC標(biāo)本的分析發(fā)現(xiàn)，CK19陽(yáng)性HCC占19.94%，具有更加惡性的生物學(xué)行為，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（44.92%vs.23.1%）、微血管侵犯（62.32%vs.41.16%）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（10.14%vs.2.53%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（11.59%vs.1.08%）更為常見，OS和累積RFS更短。Fatourou等［9］對(duì)89例HCC樣本的研究發(fā)現(xiàn)，CK19陽(yáng)性HCC占10.11%，CK19表達(dá)與否與微血管侵犯的發(fā)生（87.5%vs.51.6%）呈正相關(guān)，同時(shí)也是OS（OR=3.845）和RFS（OR=7.84）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，Miltiadous等［10］對(duì)132例超米蘭標(biāo)準(zhǔn)接受肝移植患者的研究顯示，CK19陰性的HCC肝移植患者與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植患者的術(shù)后5年生存率無顯著差異，但CK19陽(yáng)性患者相比于CK19陰性患者的5年生存率要更低（19.4%vs.53.1%），這一研究結(jié)果也為HCC患者肝移植適應(yīng)證和受體的科學(xué)選擇提供了新指標(biāo)。

CK19可以通過多條途徑參與DPHCC惡性生物學(xué)行為的調(diào)控。Kim等［5］通過對(duì)43例HCC的實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR的研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)CK19 mRNA的HCC的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transi?tion，EMT）相關(guān)基因（如Snail、Twist）和侵襲相關(guān)基因（如uPAR、MMP2）的mRNA表達(dá)量更高，并與CK19 mRNA表達(dá)水平呈正相關(guān)。Govaere等［11］報(bào)道，CK19陽(yáng)性的HCC過表達(dá)侵襲/轉(zhuǎn)移相關(guān)標(biāo)志物（如VASP、TACSTD2、LAMB1）、膽管上皮細(xì)胞/HPC相關(guān)標(biāo)志物（如CD133、GSTP1、NOTCH2）以及miRNA 200家族成員（如miR-141、miR-200c），而且CK19陽(yáng)性HCC細(xì)胞的侵襲性和化療藥物抵抗性更強(qiáng)，敲除CK19基因的HCC細(xì)胞株的侵襲性則會(huì)明顯降低，對(duì)5-氟尿嘧啶、多柔比星和索拉非尼的耐藥性也會(huì)隨之顯著下降。Kawai等［12］通過對(duì)外源增強(qiáng)CK19基因表達(dá)的人HCC細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，這類HCC細(xì)胞表現(xiàn)出高增殖活性和對(duì)5-氟尿嘧啶耐藥性，將這類HCC細(xì)胞移植到免疫抑制小鼠體內(nèi)，能促進(jìn)EMT和TGFβ/Smad通路的激活，也可通過CK19基因敲除或TGFβR1抑制劑治療而抑制該通路的活性，因而CK19可能是一個(gè)有潛在治療價(jià)值的分子靶點(diǎn)。Takano等［13］通過3種人HCC細(xì)胞系（HepG2、Huh-7和PLC/PRF5）的研究發(fā)現(xiàn)，人HCC細(xì)胞系在CK19基因沉默后可上調(diào)E-cadherin基因的表達(dá)、下調(diào)血管生成相關(guān)基因（如VASH1、VASH2、FGFR1）的表達(dá)，提示EMT和血管生成相關(guān)基因可能是CK19陽(yáng)性HCC的重要治療靶點(diǎn)。

3 DPHCC的起源

從目前研究結(jié)果看，DPHCC的起源可能主要涉及兩種起源方式：HPC起源模式和HCC去分化模式。

3.1 HPC起源模式

鑒于DPHCC同時(shí)表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志物和膽管上皮細(xì)胞標(biāo)志物，因此DPHCC可能來源于具有雙向分化潛能的 HPC［1，3］。HPC（在嚙齒類動(dòng)物中稱為卵圓細(xì)胞）是肝臟的儲(chǔ)備細(xì)胞，具有肝細(xì)胞與膽管上皮細(xì)胞雙向分化潛能，主要在肝臟損傷時(shí)發(fā)揮修復(fù)作用［14-16］，已有許多研究顯示，HPC與HCC的發(fā)生密切相關(guān)［17-19］。

Lee等［20］通過對(duì)小鼠HPC、成熟肝細(xì)胞與人HCC細(xì)胞系的基因表達(dá)數(shù)據(jù)的交叉對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，部分過表達(dá)HPC標(biāo)志物CK7和CK19的HCC細(xì)胞與小鼠在13～16天胚胎發(fā)育期的HPC基因表達(dá)相同，提示表達(dá)CK19的HCC細(xì)胞可能來源于具有雙向分化潛能的HPC。HCC組織中肝細(xì)胞核因子-1β（hepato?cyte nuclear factor-1beta，HNF-1β）的表達(dá)程度與CK7和CK19的表達(dá)程度呈正相關(guān)，而HNF-1β是骨橋蛋白（osteopontin，OPN）基因表達(dá)的調(diào)控因子，OPN則是HPC增殖、遷移、分化與癌變的重要調(diào)節(jié)因子［21，22］。因此，推測(cè)HPC有可能在HNF-1β和OPN的調(diào)控下形成CK19陽(yáng)性HCC。Govaere等［23］對(duì)18例HCC的分析發(fā)現(xiàn)，層粘蛋白laminin-332存在于形態(tài)學(xué)上類似HPC的HCC細(xì)胞周圍，能夠提高HCC細(xì)胞CK19的表達(dá)。鑒于laminin是構(gòu)成HPC細(xì)胞外微環(huán)境的重要細(xì)胞外基質(zhì)蛋白并對(duì)HPC表型的維持起到重要作用，也提示CK19陽(yáng)性HCC可能起源于HPC。

3.2 HCC去分化模型

腫瘤異質(zhì)性是腫瘤在生長(zhǎng)過程中，子代腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)了基因或者表觀遺傳學(xué)等發(fā)面的變異，從而使腫瘤的生長(zhǎng)速度、侵襲能力、藥物抗性等方面發(fā)生顯著差異［24］。腫瘤異質(zhì)性也普遍存在于HCC中［25］，DPHCC組織中并非所有癌細(xì)胞均表達(dá)CK19等ICC標(biāo)志物，也說明DPHCC同樣存在顯著的腫瘤異質(zhì)性。

Kowalik等［26］對(duì)肝細(xì)胞抵抗型（resistant-hepato?cyte，R-H）和膽堿-甲硫氨酸缺乏型（choline-methio?nine deficient，CMD）兩種大鼠HCC模型的研究發(fā)現(xiàn)，CK19陽(yáng)性HCC中表達(dá)CK19的細(xì)胞并非HPC（卵圓細(xì)胞）克隆擴(kuò)增的結(jié)果，而是癌前病變中的成熟肝細(xì)胞在惡性轉(zhuǎn)化和生物侵襲性增強(qiáng)的過程中逐漸表達(dá)CK19。他們觀察到，盡管HCC表達(dá)CK19，但是其癌前病灶的CK19是陰性的，只是在HCC發(fā)展的過程中，部分HCC細(xì)胞開始表達(dá)CK19，提示CK19的表達(dá)是HCC去分化的結(jié)果而不是HPC的標(biāo)志物。另外，CK19陰性的HCC癌前病灶與HPC的基因表達(dá)譜不同。Lai等［27］對(duì)57例HCC經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（trans?catheter arterial chemoembolization，TACE）后手術(shù)切除樣本的研究發(fā)現(xiàn)，TACE治療部位的HCC細(xì)胞過表達(dá)低氧標(biāo)志物CAIX，同時(shí)也表達(dá)CK19，但未治療腫瘤區(qū)域的癌細(xì)胞則不表達(dá)CAIX和CK19，提示TACE造成的低氧環(huán)境，能夠誘導(dǎo)CK19陰性HCC細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CK19陽(yáng)性HCC細(xì)胞，提示CK19陽(yáng)性HCC是因HCC在經(jīng)歷了低氧打擊后經(jīng)去分化途徑轉(zhuǎn)變而來。因此，DPHCC的發(fā)生也有可能是在HCC內(nèi)部存在高度異質(zhì)性的背景下，部分HCC細(xì)胞發(fā)生去分化的結(jié)果，對(duì)此還需要進(jìn)一步開展深入研究。

4 結(jié)論

DPHCC作為HCC的一種新亞型，因其高度惡性的生物學(xué)特性與不良的預(yù)后而具有重要的臨床診治意義。DPHCC的精細(xì)分型可為臨床提高對(duì)HCC亞型的認(rèn)識(shí)和治療水平提供重要的病理學(xué)依據(jù)。ICC標(biāo)志物CK19基因的開放和表達(dá)是DPHCC的重要分子特征，CK19參與了DPHCC相關(guān)信號(hào)通路的激活與抑制，增強(qiáng)了DPHCC的增殖活性和侵襲與轉(zhuǎn)移能力，是判斷HCC惡性程度、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估臨床預(yù)后的重要生物標(biāo)志物。由于CK19與藥物的耐藥性和敏感性相關(guān)，CK19有可能成為DPHCC分子靶向治療的重要靶點(diǎn)。

綜上所述，DPHCC是研究HCC異質(zhì)性、克隆起源、組織發(fā)生、分子分型和靶向治療的重要病理模型，值得關(guān)注。今后應(yīng)在DPHCC的生物學(xué)行為特點(diǎn)、起源發(fā)生機(jī)制和臨床治療策略等方面開展深入研究，以進(jìn)一步豐富DPHCC的理論認(rèn)識(shí)和提高臨床HCC亞型的診治水平。

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（2017-01-18收稿）（2017-04-23修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：武斌）

Research progress on clinicopathology in dual-phenotype hepatocellular carcinoma

Han WANG,Wenming CONG

Wenming CONG;E-mail:wmcong@smmu.edu.cn
Department of Pathology,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Second Military Medical University;Key Laboratory of Signaling Regulation and Targeting Therapy of Liver Cancer,Second Military Medical University,Ministry of Education;Shanghai Key Laboratory of Hepatobiliary Tumor Biology,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Shanghai 200438,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81472278)and Funds for Creative Research Groups of National Natural Science Foundation of China(No.81521091)

Dual-phenotype hepatocellular carcinoma(DPHCC)is a novel subtype of hepatocellular carcinoma(HCC).DPHCC presents the classical morphology of HCC but simultaneously expresses the biomarkers of HCC and intrahepatic cholangiocarcinoma(ICC).Accurate diagnosis of DPHCC is necessary because of its combined biological behaviors of HCC and ICC,highly malignant degree,and infaust clinical prognosis.CK19 is an important marker of DPHCC and regulates the clonal origin and biological behavior of DPHCC in various pathways.In this paper,we reviewed the research progress of DPHCC focusing mainly on its clinicopathological features,immunohistochemical biomarkers,and histogenesis.

DPHCC,diagnosis,CK19,histogenesis,tumor heterogeneity

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.12.071

第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科，教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（肝癌分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與靶向干預(yù)），上海市肝膽腫瘤生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院）（上海市200438）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81472278）和國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體基金（編號(hào)：81521091）資助

叢文銘 wmcong@smmu.edu.cn

王瀚 專業(yè)方向?yàn)楦文懩[瘤病理學(xué)。

E-mail：ehbhwanghan@126.com