燕朝均，于鳳旭，廖 斌

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

血清尿酸與風(fēng)濕性心臟病患者心房顫動的關(guān)系

燕朝均，于鳳旭，廖 斌

目的 通過分析風(fēng)濕性心臟病(風(fēng)心病)合并心房顫動(房顫)患者的血清尿酸水平(尿酸)，探討血清尿酸水平與風(fēng)濕性心臟病患者心房顫動的關(guān)系。 方法 回顧性分析334例住院的風(fēng)濕性心臟病患者，根據(jù)有無房顫分為風(fēng)心病房顫組(240例)、風(fēng)心病竇性心律組(94例)，比較2組的一般資料、臨床資料、心臟彩超數(shù)據(jù)。 結(jié)果 風(fēng)心病伴房顫組的血清尿酸、肌酐、尿素、左心房內(nèi)徑(LAD)均明顯高于風(fēng)心病竇性心律組(P<0.05)，白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、性別比例、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均明顯低于風(fēng)心病竇性心律組(P<0.05)。逐步logistic回歸分析矯正了尿酸、肌酐、尿素、LAD、性別比例、白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇及LVEF的影響后，尿酸(OR:1.008;95%CI:1.004～1.012;P<0.001)、肌酐(OR:1.038;95%CI:1.008～1.070;P=0.012)、左心房內(nèi)徑(OR:1.040;95%CI:1.006～1.075;P=0.019)、左心室射血分?jǐn)?shù)(OR:0.952;95%CI:0.909～0.998;P=0.040 )與風(fēng)心病患者房顫的發(fā)生顯著相關(guān)。 結(jié)論 血清尿酸水平升高是風(fēng)濕性心臟病患者心房顫動發(fā)生的高危險因素，重視早期控制尿酸水平，對預(yù)防心房重塑及房顫的發(fā)生和發(fā)展有一定的臨床指導(dǎo)作用。

血清尿酸；風(fēng)濕性心臟??；心房顫動

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常，具有較高的發(fā)病率[1]、致殘率和死亡率[2]，已成為全球公共的健康問題[3]，對房顫危險因素的監(jiān)測和治療顯得十分重要。房顫的發(fā)病機(jī)制至今仍未明確，可能和分子遺傳學(xué)、心房電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等因素相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激和炎癥激活可能是房顫的發(fā)病機(jī)制之一[4-6]。研究表明血清尿酸通過氧化應(yīng)激和炎癥激活參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，是心血管疾病的危險因素[7]，也是高血壓、心力衰竭、冠心病及心房顫動發(fā)生或者死亡的獨(dú)立高危因素[8-12]。目前國內(nèi)外關(guān)于尿酸和房顫關(guān)系的研究主要集中于非瓣膜性心血管疾病，尿酸和瓣膜性心臟病的研究甚少。風(fēng)濕性心臟病(風(fēng)心病)是一種自身免疫系統(tǒng)性疾病，因風(fēng)濕熱導(dǎo)致心臟瓣膜及其附屬結(jié)構(gòu)的異常或者功能異常，主要累及二尖瓣及主動脈瓣；同時發(fā)生心房顫動時，伴發(fā)心房血栓、腦卒中事件明顯增多，使致殘率及死亡率明顯增加，嚴(yán)重危害患者的身心健康和生活質(zhì)量，影響瓣膜病的發(fā)展和預(yù)后。本文就血清尿酸和風(fēng)心病患者房顫之間的關(guān)系進(jìn)行研究，并探討房顫發(fā)生的可能機(jī)制及干預(yù)手段。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2014年4月至2016年11月我院胸心外科風(fēng)心病住院患者資料，結(jié)合心臟彩超及術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診為風(fēng)心病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠心病、先天性心臟??；創(chuàng)傷性心臟瓣膜病、感染性心臟瓣膜病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、肺源性心臟病；左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%、合并高血壓病、糖尿病；既往心臟手術(shù)、腫瘤、心肌病、腎炎、腎功能衰竭、炎癥性疾病及痛風(fēng)病史。符合條件的風(fēng)心病患者334例，男89例，女245例，其中風(fēng)心病房顫組240例(男79例，女161例)，風(fēng)心病竇性心律組94例(男10例，女84例)。

1.2 研究指標(biāo)

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 術(shù)前隔夜禁食12h以上靜脈血，測白蛋白、球蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素、血清尿酸、肌酐、C反應(yīng)蛋白、抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子、纖維蛋白原及白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.2 心律失常檢查 所有患者經(jīng)Holter監(jiān)測并自動分析記錄或十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查記錄房顫的發(fā)生情況。1.2.3 心臟彩超 患者取左側(cè)臥位平靜呼吸，按常規(guī)從胸骨左緣切面及心尖四腔切面測量左心室收縮末期左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、心室間隔舒張末期厚度(IVS)、左心室后壁舒張末期厚度(LVPW)。

1.2.4 用藥情況 結(jié)合病歷資料及住院醫(yī)師詳細(xì)詢問用藥史，記錄利尿劑、地高辛、β受體阻滯劑、他汀類藥物使用情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較 2組患者的年齡、球蛋白、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、C反應(yīng)蛋白、抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及纖維蛋白原差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；風(fēng)心病房顫組的尿酸、肌酐、尿素均明顯高于風(fēng)心病竇性心律組(P<0.05)，白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、性別比例均明顯低于風(fēng)心病竇性心律組(P<0.05)。見表1。

2.2 超聲心動圖各項(xiàng)指標(biāo)比較 風(fēng)心病房顫組的左房內(nèi)徑(LAD)明顯高于風(fēng)心病竇性心律組(P=0.001)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯低于風(fēng)心病竇性心律組(P=0.030)。見表2。

2.3 用藥情況比較 2組患者在利尿劑、地高辛、β受體阻滯劑及他汀類藥物使用情況上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 風(fēng)心病患者房顫影響因素的逐步logistic回歸分析 以研究對象有無房顫為因變量，以尿酸、肌酐、尿素、白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、女性比例、LAD、LVEF為自變量做logistic回歸分析后顯示，患者的尿酸、肌酐、LAD、LVEF與風(fēng)心病患者房顫的發(fā)生顯著相關(guān)。見表4。

表1 334例風(fēng)濕性心臟病患者的一般情況比較

項(xiàng)目風(fēng)心病房顫組(n=240)風(fēng)心病竇性心律組(n=94)χ2/t值P值年齡(歲)48 46±7 5348 31±8 40-0 1510 880女性[n(%)]161(65 70)84(89 40)17 151<0 001白蛋白(g/L)41 04±4 1042 91±4 953 2610 001球蛋白(g/L)28 05±4 5028 53±4 660 8550 394總膽固醇(mmol/L)4 10±1 084 42±1 032 5710 011三酰甘油(mmol/L)1 30±0 621 43±0 741 5830 116高密度脂蛋白(mmol/L)1 09±0 341 35±0 375 813<0 001低密度脂蛋白(mmol/L)2 64±0 932 71±0 770 7180 473尿素(μmol/L)6 10±1 975 46±1 56-3 0940 020尿酸(μmol/L)428 44±116 12325 93±75 64-9 474<0 001肌酐(μmol/L)70 04±14 1159 54±9 87-7 684<0 001C反應(yīng)蛋白(mg/L)5 21±9 903 19±4 91-2 4740 140抗鏈球菌溶血素O(IU/ml)79 19±87 8473 55±63 87-0 6490 517類風(fēng)濕因子(IU/ml)10 96±20 269 15±11 60-1 0170 310白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)6 76±1 886 20±1 65-2 6960 080纖維蛋白原(mmol/L)3 08±1 002 95±0 78-1 2390 217

表2 334例風(fēng)濕性心臟病患者的超聲心動圖各項(xiàng)指標(biāo)比較

心臟彩超數(shù)據(jù)風(fēng)心病房顫組(n=240)風(fēng)心病竇性心律組(n=94)t值P值LAD(mm)55 20±7 7351 60±9 52-3 2740 001LVPW(mm)8 72±1 118 89±1 111 2780 203IVST(mm)9 09±1 299 31±1 481 2680 207LVEDD(mm)50 21±6 4149 96±7 27-0 2930 770LVEF(%)55 66±6 3958 15±6 973 0040 030

表3 334例風(fēng)濕性心臟病患者的用藥情況比較[n(%)]

用藥情況風(fēng)心病房顫組(n=240)風(fēng)心病竇性心律組(n=94)χ2值P值利尿劑106(44 2)34(36 2)1 7740 218地高辛29(12 1)8(8 5)0 8750 440β受體阻滯劑90(37 5)34(36 2)0 0510 900他汀類74(30 8)21(22 3)2 3940 139

表4 風(fēng)心病患者房顫影響因素的逐步logistic回歸分析

因素偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤OR值(95%CI)χ2值P值尿酸0 0080 0201 008(1 004～1 012)16 406<0 001肌酐0 0380 0151 038(1 008～1 070)6 2680 012LAD0 0390 0171 040(1 006～1 075)5 4740 019LVEF-0 0490 0240 952(0 909～0 998)4 2390 040

2.5 風(fēng)心病患者尿酸與尿素的相關(guān)性分析 風(fēng)心病房顫患者，隨著尿酸水平升高，尿素有升高趨勢，經(jīng)檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.186，雙側(cè)檢驗(yàn)概率P=0.073，尿酸與尿素的相關(guān)性較差，見圖1。風(fēng)心病竇性心律患者，隨著尿酸水平升高，尿素有升高趨勢，經(jīng)檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.438，雙側(cè)檢驗(yàn)概率P<0.001，尿酸與尿素中度相關(guān)，見圖2。

圖1 風(fēng)心病房顫組的尿酸與尿素的散點(diǎn)分布圖

圖2 風(fēng)心病竇性心律組的尿酸與尿素的散點(diǎn)分布圖

2.6 風(fēng)心病患者尿酸與肌酐的相關(guān)性分析 風(fēng)心病房顫患者，隨著尿酸水平升高，肌酐有升高趨勢，經(jīng)檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.418，雙側(cè)檢驗(yàn)概率P<0.001，尿酸與肌酐中度相關(guān)，見圖3。風(fēng)心病竇性心律患者，隨著尿酸水平升高，肌酐有升高趨勢，經(jīng)檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.445，雙側(cè)檢驗(yàn)概率P<0.001，尿酸與肌酐中度相關(guān)，見圖4。

圖3 風(fēng)心病房顫組的尿酸與肌酐的散點(diǎn)分布圖

圖4 風(fēng)心病竇性心律組的尿酸與肌酐的散點(diǎn)分布圖

3 討 論

尿酸水平和體內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激標(biāo)志物呈正相關(guān)，且血尿酸水平可反應(yīng)心房組織水平黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase，XO)激活和活性氧簇水平升高，而炎癥和氧化應(yīng)激是房顫發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，因此炎癥和氧化應(yīng)激可能是兩者聯(lián)系的核心環(huán)節(jié)。在心房顫動患者體內(nèi)可檢測到高濃度的XO[9]，它的激活可導(dǎo)致體內(nèi)活性氧簇產(chǎn)生增加，參與心房重構(gòu)和心房顫動的發(fā)生、發(fā)展。在快速心房起搏豬的模型中，心房快速起搏可導(dǎo)致左心耳NADPH氧化酶及XO活性增高，以XO抑制劑(別嘌呤醇)處理后，過氧化物產(chǎn)生顯著減少[13]。

目前研究認(rèn)為，血清尿酸是高血壓、心力衰竭、冠心病及心房顫動發(fā)生或者死亡的獨(dú)立高危因素。Bombelli等[8]對2045例受試者隨訪16年，研究表明血清尿酸能獨(dú)立的預(yù)測高血壓的發(fā)生、長期的心血管病死亡率及全因死亡率。與單純性心力衰竭患者比較，心力衰竭合并房顫患者血清尿酸水平明顯升高，且與房顫的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[9]。Ndrepepa等[10]對8149例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerosis heart disease,CAD)患者1年的隨訪研究，提出血尿酸升高是PCI術(shù)后穩(wěn)定型CAD 1年死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。

我國學(xué)者認(rèn)為，風(fēng)心病是房顫發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險因素[14]。血清尿酸在風(fēng)心病患者房顫中的研究較少，國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為血清尿酸可能引起心房擴(kuò)張、心房重構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)風(fēng)心病房顫的發(fā)生和發(fā)展。目前對血清尿酸和房顫的研究多以非瓣膜性房顫為研究對象，可能因?yàn)榘昴ば约膊”旧砜芍卵趸瘧?yīng)激，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，對房顫的發(fā)生、發(fā)展及尿酸水平存在影響，故本研究以風(fēng)心病為研究對象，排除瓣膜性疾病本身對心房肌的影響，探討尿酸在風(fēng)心病患者中的意義。

本研究結(jié)果顯示，在風(fēng)心病患者中房顫的發(fā)生與尿酸升高、肌酐升高、LAD擴(kuò)大、LVEF降低顯著相關(guān)，其中尿酸與房顫相關(guān)性最顯著。

尿酸是嘌呤在人體內(nèi)最終的代謝產(chǎn)物，嘌呤水解脫氨生成次黃嘌呤或黃嘌呤，次黃嘌呤進(jìn)一步氧化生成黃嘌呤，黃嘌呤再氧化生成尿酸，后兩步不可逆的氧化過程都是由XO催化，可見 XO是機(jī)體尿酸生成的關(guān)鍵酶。機(jī)體在缺血、血氧或損失的情況下，XO活性增高，尿酸合成量增加。XO利用氧分子生成超氧化物自由基，氧自由基的增多可損害線粒體、溶酶體的功能，進(jìn)而加劇氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[15]。氧化應(yīng)激和炎癥均參與了房顫的發(fā)生和維持[4-6]，尿酸水平敏感的反應(yīng)了心房的氧化應(yīng)激水平。2011年美國一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究ARIC研究[12]入選了年齡45～64歲無AF病史的社區(qū)人群15382名，隨訪18年，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平升高(>7 mg/dL)人群房顫發(fā)生風(fēng)險顯著高于血尿酸水平正常者(<5 mg/dL)(HR=1.74，P<0.001)，基線血尿酸水平是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險因素，且這種相關(guān)關(guān)系在黑人和女性人群中更加明顯。Nyrnes等[11]對6308例進(jìn)行了11年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，基線水平的尿酸與房顫的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，本研究結(jié)果顯示尿酸升高和風(fēng)心病患者房顫的發(fā)生顯著相關(guān)，與該報(bào)道結(jié)果類似。

房顫時心房有效收縮作用消失，心房收縮期對左心室充盈的貢獻(xiàn)顯著減少或者消失，致左心室充盈量下降，心排血量減少，LVEF下降。本研究結(jié)果也得出LVEF降低與風(fēng)心病患者房顫的發(fā)生顯著相關(guān)。

房顫本身可引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、糖原積累、排列方向紊亂、肌纖維溶解、肌漿網(wǎng)碎裂、線粒體增大等一系列病理改變，最終導(dǎo)致心房增大。2002年Koide等[16]報(bào)道了LAD≥40 mm，預(yù)測陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)為持續(xù)性房顫的敏感性為60%，特異性為76%。2004年P(guān)arkash等[17]發(fā)現(xiàn)LAD和慢性房顫進(jìn)展有關(guān)。2005年Wozakowska-Kapon[18]的研究發(fā)現(xiàn)，LAD的擴(kuò)大和房顫相關(guān)，即是房顫的原因，也是房顫的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示LAD擴(kuò)大和風(fēng)心病患者房顫的發(fā)生顯著相關(guān)和上述研究結(jié)果類似。

鑒于本研究僅為回顧性研究及樣本量的限制，尚需大樣本、多臨床中心的臨床研究進(jìn)一步深入研究風(fēng)心病、房顫及尿酸之間的因果關(guān)系。綜上所述，本研究提示，在風(fēng)心病人群中，尿酸水平升高是房顫發(fā)生的高危險因素，但不一定會導(dǎo)致明顯的心臟結(jié)構(gòu)改變，也許在早期僅表現(xiàn)為心房肌的重塑。但這些結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)師更謹(jǐn)慎的對待風(fēng)心病合并尿酸升高的患者，重視早期控制尿酸水平，可能對預(yù)防心房重塑及房顫的發(fā)生和發(fā)展有一定的臨床指導(dǎo)作用。

[1] Iguchi Y,Kimura K,Aoki J,etal.Prevalence of atrial fibrillation in community-dwelling Japanese aged 40 years or older in Japan: analysis of 41,436 non-employee residents in Kurashiki-city [J]. Circ J,2008,72(6):909-913.

[2] Numa S,Hirai T,Nakagawa K,etal.Hyperuricemia and transesophageal echocardiographic thromboembolic risk in patients with atrial fibrillation at clinically low-intermediate risk [J]. Circ J,2014,78(7):1600-1605.

[3] Ferrari R，Bertini M，Blomstrom-Lundqvist C,etal.An update on atrial fibrillation in 2014: From pathophysiology to treatment [J]. Int J Cardiol,2016,203(1)：22-29.

[4] 易 茜，蹇 朝，李 勇，等.氧化應(yīng)激標(biāo)志物在房顫患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)中的變化及意義 [J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2015,37(1)：55-59.

[5] Hu YF,Chen YJ,Lin YJ,etal.Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation [J]. Nat Rev Cardiol,2015,12(4)：230-243.

[6] Harada M,Van Wagoner DR,Nattel S.Role of inflammation in atrial fibrillation pathophysiology and management [J]. Circ J,2015,79(3)：495-502.

[7] Feig DI，Kang DH，Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk [J]. N Engl J Med,2008,359(17)：1811-1821.

[8] Bombelli M, Ronchi I, Volpe M,etal. Prognostic value of serum uric acid: new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality [J]. J Hypertens, 2014,32(6):1237-1244.

[9] Tekin G,Tekin YK,Erbay AR,etal.Serum uric acid levels are associated with atrial fibrillation in patients with ischemic heart failure [J]. Angiology,2013,64(4)：300-303.

[10] Ndrepepa G, Braun S, King L,etal. Association of uric acid with mortality in patients with stable coronary artery disease [J]. Metabolism, 2012,61(12):1780-1786.

[11] Nyrnes A,Toft I,Mathiesen EB,etal.Uric acid is associated with future atrial fibrillation: an 11-year follow-up of 6308 men and women--the Tromso Study [J]. Europace,2014,16(3)：320-326.

[12] Tamariz L, Agarwal S, Soliman EZ,etal. Association of serum uric acid with incident atrial fibrillation (from the Atherosclerosis Risk in Communities [ARIC] study) [J]. Am J Cardiol, 2011,108(9):1272-1276.

[13] Dudley SC,Hoch NE,McCann LA,etal.Atrial fibrillation increases production of superoxide by the left atrium and left atrial appendage: role of the NADPH and xanthine oxidases [J]. Circ J,2005,112(9)：1266-1273.

[14] Liu Y,Liu H,Dong L,etal.Prevalence of atrial fibrillation in hospitalized patients over 40 years old: ten-year data from the People’s Hospital of Peking University [J]. Acta Cardiol,2010,65(2)：221-224.

[15] Letsas KP, Korantzopoulos P, Filippatos GS,etal.Uric acid elevation in atrial fibrillation [J]. Hellenic J Cardiol,2010,51(3)：209-213.

[16] Koide Y，Yotsukura M，Sakata K,etal.Investigation of the predictors of transition to persistent atrial fibrillation in patients with paroxysmal atrial fibrillation [J]. Clin Cardiol,2002,25(2)：69-75.

[17] Parkash R,Green MS,Kerr CR,etal.The association of left atrial size and occurrence of atrial fibrillation: a prospective cohort study from the Canadian Registry of Atrial Fibrillation [J]. Am Heart J,2004,148(4)：649-654.

[18] Wozakowska-Kapon B.Changes in left atrial size in patients with persistent atrial fibrillation: a prospective echocardiographic study with a 5-year follow-up period [J]. Int J Cardiol,2005,101(1)：47-52.

(本文編輯：葉華珍)

四川省科技廳項(xiàng)目(Z14018)

646000瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科

廖 斌,E-mail:LiaoBindr@tom.com

燕朝均，于鳳旭，廖 斌.血清尿酸與風(fēng)濕性心臟病患者心房顫動的關(guān)系[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(3): 293-297.

R605;R453;

B

1672-271X(2017)03-0293-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.03.018

2017-02-15;

2017-03-23)