黃靈

【關(guān)鍵詞】 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；發(fā)病機(jī)制；治療；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.030

癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）屬于危重病，臨床首選治療藥物為苯二氮卓類，主要用于早期階段，其次采取靜脈注射丙戊酸鈉、磷苯妥英以及苯巴比妥，主要用于形成階段。使用上述藥物進(jìn)行治療之后，癲癇依然繼續(xù)發(fā)作，具有較高難治性，這時(shí)就需麻醉藥物維持，此狀態(tài)稱之為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）。進(jìn)行24小時(shí)全身麻醉后仍存在癲癇持續(xù)狀態(tài)或不斷復(fù)發(fā)，就是超級(jí)RSE。持續(xù)癇性發(fā)作既能影響細(xì)胞正常代謝，使患者產(chǎn)生供能障礙，最終損傷腦神經(jīng)元，同時(shí)還可因?yàn)檠h(huán)衰竭、繼發(fā)感染以及內(nèi)環(huán)境失衡等誘發(fā)死亡。筆者分析了RSE的新近相關(guān)研究，現(xiàn)作如下綜述。

1 RSE概況

1.1 RSE發(fā)病率、病因與臨床預(yù)后

多項(xiàng)回顧性研究表明，RSE占所有SE患者31.0%～43.0%，可是于華等人[1]對(duì)SE患者予以一線治療藥物或者抗痙攣藥物后，僅有23.0% 左右發(fā)展成RSE。該結(jié)果可能與所選研究對(duì)象存在較大差異性相關(guān)。病因是影響預(yù)后的關(guān)鍵獨(dú)立因素，包括急性和慢性兩種，急性病因一般是因?yàn)榻K止抗癲癇藥物使用引起，預(yù)后情況比較好，對(duì)于慢性病因，比如快速進(jìn)展相應(yīng)原發(fā)性腦腫瘤、腦炎以及大卒中等具有較差預(yù)后。除此之外，患者年齡、具體臨床表現(xiàn)等也會(huì)影響到RSE預(yù)后，患者短期死亡率處于16.0%～39.0%范圍內(nèi)，總死亡率為非RSE 的3倍多，其中39.1%為嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者，13.0%為輕度神經(jīng)功能障礙者。

1.2 RSE具體發(fā)病機(jī)制

以往與SE以及RSE病理機(jī)制相關(guān)研究主要源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并且推測(cè)RSE具體發(fā)病機(jī)制可能和下列因素存在聯(lián)系：①GABAa受體明顯減少。建立動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間SE能促進(jìn)GABAa型受體快速內(nèi)化，使得神經(jīng)元表面所存GABAa受體大量減少，最終對(duì)苯二氮卓類以及巴比妥類藥物形成耐藥性[2]。②機(jī)體N-甲基D天冬氨酸（NMDA）類相關(guān)興奮性受體所具活性提升。最近有研究表明，反復(fù)癲癇發(fā)作能夠讓NMDA受體由原來(lái)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)到細(xì)胞表面，同時(shí)提高活性，推測(cè)這有可能是SE變成RSE的一個(gè)關(guān)鍵影響因素[3]。③發(fā)生炎癥反應(yīng)以及免疫反應(yīng)。通常邊緣系統(tǒng)腦炎或者抗NMDA受體腦炎會(huì)并發(fā)RSE，該類患者體內(nèi)均存在針對(duì)神經(jīng)元相關(guān)抗體，同時(shí)采取免疫抑制療法一般能夠中止該類患者RSE，表明炎癥免疫異常極有可能和RSE存在聯(lián)系。④神經(jīng)肽表達(dá)障礙。SE時(shí)海馬神經(jīng)肽Y、強(qiáng)啡膚、生長(zhǎng)抑素或者甘丙肽等將會(huì)耗減，對(duì)于興奮性神經(jīng)肽，包括神經(jīng)激肽B、速激肽以及P物質(zhì)等表達(dá)將會(huì)增加，該類改變可能支撐SE的維持。

1.3 RSE早期治療依據(jù)

相關(guān)研究顯示[4～5]，在SE發(fā)作持續(xù)時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)的條件下，所獲得的臨床療效也就越差。對(duì)RSE患者采用第1種抗癲癇藥可獲得55.0%治療有效率，予以第2以及第3種藥物所獲得的治療有效率低于10.0%。經(jīng)過(guò)對(duì)邊緣系統(tǒng)進(jìn)行反復(fù)電刺激誘發(fā)SE大鼠研究顯示[6]，在癲癇發(fā)作初期采用苯二氮卓類或者苯妥英鈉可以獲得顯著療效，可是隨著時(shí)間不斷推移，SE將會(huì)對(duì)該類藥物產(chǎn)生抵抗作用，而對(duì)NMDA受體拮抗劑越來(lái)越有效。SE對(duì)各種藥物敏感性轉(zhuǎn)化結(jié)果說(shuō)明，整個(gè)SE進(jìn)展階段會(huì)失去自我控制。也有體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[7]，γ-氨基丁酸受體可以內(nèi)化達(dá)到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，對(duì)于有效抗癲癇藥而言，其藥理干預(yù)窗口期非常短，主要為苯二氮類卓藥物。

2 RSE的臨床治療

2.1 一旦確診需要及時(shí)控制發(fā)作

控制目標(biāo)主要包含有臨床發(fā)作以及臨床上腦電圖。臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如果發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，那么發(fā)作控制難度將提升[8]。癲癇發(fā)作一旦持續(xù)達(dá)到20 分鐘，大腦皮質(zhì)氧分壓就會(huì)降低，傷害腦細(xì)胞；如果持續(xù)狀態(tài)在一小時(shí)以上，大腦皮質(zhì)中間層、海馬、丘腦或者杏仁核將出現(xiàn)永久性細(xì)胞損害現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，全面驚厥性SE患者于發(fā)作最初半小時(shí)內(nèi)80%左右處理有效，可若發(fā)作持續(xù)2小時(shí)及以上，40%以上患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)[9]。有意識(shí)障礙并發(fā)癥非驚厥性SE以及部分輕微SE患者由于發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)，采取一線抗癲癇藥物治療有效率低于15%；對(duì)于全面驚厥性SE患者，因?yàn)榘Y狀典型，并且診治及時(shí)，55%左右可得以有效控制[10]。另外，也有研究顯示，對(duì)一線抗癲癇藥物耐藥的病人二線或者三線抗癲癇藥物治療有效率不到10%。RSE病人，尤其是全面性驚厥發(fā)作病人，時(shí)間延長(zhǎng)的同時(shí)系統(tǒng)并發(fā)癥出現(xiàn)率隨之增加，主要包括肺水腫、腦水腫、橫紋肌溶解癥以及心律失常等，上述并發(fā)癥可能導(dǎo)致新繼發(fā)性癲癇產(chǎn)生。

2.2 藥物治療

2.2.1 全身麻醉藥物

若患者進(jìn)入RSE，說(shuō)明采取常規(guī)抗癲癇藥物不能獲得較好療效，大部分患者必須立即予以靜脈麻醉誘導(dǎo)昏迷，從而及時(shí)控制發(fā)作。現(xiàn)階段，臨床常用麻醉藥主要包括硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達(dá)唑侖，這三種麻醉藥物都能對(duì)NMDA受體產(chǎn)生作用，促進(jìn)GABA受體結(jié)合降低神經(jīng)元興奮性而發(fā)揮藥效。丙泊酚以及咪達(dá)唑侖具有起效迅速、半衰期短等優(yōu)點(diǎn)，并且耐受性較好，其中丙泊酚過(guò)量將誘發(fā)丙泊酚輸注綜合征，應(yīng)對(duì)血液代謝物進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，同時(shí)慎用于患兒。長(zhǎng)時(shí)間予以咪達(dá)唑侖，能夠延長(zhǎng)半衰期，而不會(huì)嚴(yán)重抑制腦或者心肺功能，其中聯(lián)合使用解毒劑氟馬西尼以及丙泊酚最為常見(jiàn)。盡管硫噴妥鈉可獲得良好短期療效，但存在嚴(yán)重心肺抑制與不斷積累藥物傾向，一般給另外兩種麻醉沒(méi)有療效的病人使用。對(duì)硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達(dá)唑侖臨床治療RSE進(jìn)行綜合對(duì)比之后發(fā)現(xiàn)，患者癲癇發(fā)作控制療效、臨床病死率、機(jī)體遺留功能缺失均與各個(gè)麻醉藥物使用組相近，但存在并發(fā)癥差異，若采取硫噴妥鈉進(jìn)行治療，必須機(jī)械輔助呼吸時(shí)間相對(duì)于其他藥物治療方式更長(zhǎng)，并且容易出現(xiàn)低血壓[11]?，F(xiàn)今國(guó)內(nèi)外還未明確麻醉藥物選擇規(guī)范指南，臨床實(shí)踐中主要結(jié)合藥理作用機(jī)制以及不良反應(yīng)，考慮患者實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇[12]。

2.2.2 其他藥物

氯胺酮具備NMDA受體拮抗作用，擁有較好的血流動(dòng)力學(xué)。經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其能夠?qū)笃赗SE產(chǎn)生顯著療效，可是治療RSE臨床效果報(bào)道不統(tǒng)一，有待進(jìn)一步研究[13]。當(dāng)前新型抗癲癇藥物主要有：拉科酰胺、托吡酯、左乙拉西坦以及普瑞巴林等，具體作用機(jī)制存在差異，采取靜脈或者口服（鼻飼）給藥，用于輔助治療能夠較好地控制RSE的發(fā)展。最近幾年也有報(bào)道指出，生酮飲食治療能夠成功治療兒童RSE。在RSE病例免疫因素以及炎癥因素日益被發(fā)現(xiàn)的條件下，臨床上開(kāi)始對(duì)RSE予以免疫抑制療法，同時(shí)也有報(bào)道顯示，大劑量予以甲潑尼龍或者靜脈注射丙種球蛋白可有效治療RSE。

2.3 手術(shù)治療

2.3.1 手術(shù)治療機(jī)制與重要性

采取手術(shù)方案治療RSE主要是利用手術(shù)切除存在的致病灶或徹底切斷致病灶和附近皮質(zhì)的聯(lián)系，獲得中止RSE或緩解RSE發(fā)作程度的療效。術(shù)前一般利用CT診斷、MRI診斷等多類影像學(xué)檢查方式及腦電圖檢測(cè)結(jié)果明確致病灶所處位置，并在手術(shù)過(guò)程中通過(guò)皮層腦電檢測(cè)方法進(jìn)一步定位患者致癇灶。現(xiàn)階段，外科手術(shù)還未普遍應(yīng)用于RSEI治療中，相關(guān)文獻(xiàn)[14～15]也只限于病例報(bào)道或者小樣本回顧性研究，未對(duì)手術(shù)急診應(yīng)用達(dá)成共識(shí)。然而，在其他有效治療方法比較少的情況下，如果RSE患者影像學(xué)診斷結(jié)果以及電生理學(xué)診斷明確顯示出了局部病灶位置，則早期予以手術(shù)治療可能屬于一種有效救命方法，需要早期實(shí)施手術(shù)搶救措施，從而改善預(yù)后。

2.3.2 手術(shù)方法的選擇

現(xiàn)階段，行手術(shù)治療RSE病人一般病情重，并且大部分經(jīng)影像學(xué)或者電生理學(xué)能夠明確存在致癇灶，并且致痛灶多具有局限性。臨床上部分性癲癇相對(duì)常見(jiàn)，患者合并或不合并意識(shí)障礙。一般行腦葉切除術(shù)或者是局灶切除術(shù)治療這種病例。弱病灶所處位置在功能區(qū)或者相對(duì)廣泛，則無(wú)法完全切除，需要行胼胝體切除以及軟膜下橫切術(shù)。除此之外，對(duì)RSE伴隨Rasmusseu腦炎患兒實(shí)施半球切除術(shù)，一般可獲得較好預(yù)后。

2.3.3 手術(shù)時(shí)機(jī)

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界還未統(tǒng)一認(rèn)定RSE患者具體手術(shù)治療時(shí)機(jī)。有研究報(bào)道表示[16]，手術(shù)時(shí)間最好是8天到2個(gè)月。此外，也有學(xué)者建議，一旦RSE超過(guò) 2周，應(yīng)該考慮實(shí)施手術(shù)療法，可是由于RSE危害重，同時(shí)發(fā)作時(shí)間越長(zhǎng)，各種不良并發(fā)癥出現(xiàn)概率會(huì)升高，影響預(yù)后[17]。如果患者存在確切病灶，需及時(shí)行手術(shù)治療，若未明確患者病灶定位，應(yīng)該對(duì)利弊進(jìn)行全面考慮后合理選擇是否實(shí)施手術(shù)治療。

2.4 神經(jīng)調(diào)控治療

對(duì)難治性癲癇進(jìn)行臨床治療時(shí)所采取的迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）屬于比較成熟并且有效的神經(jīng)調(diào)控手段，其主要利用迷走神經(jīng)傳入纖維產(chǎn)生抗癲癇作用?？墒乾F(xiàn)階段還沒(méi)有足夠依據(jù)證實(shí)VNS治療RSE可獲得確切療效。文獻(xiàn)報(bào)道顯示[18]，對(duì)10例RSE病例急診實(shí)施VNS療法并開(kāi)機(jī)刺激，全部病例RSE均中止，進(jìn)行1～5年隨訪發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作徹底消失的有4例，癲癇發(fā)作降低50%的有5例，失訪者有1例。說(shuō)明VNS對(duì)于RSE臨床治療存在潛在應(yīng)用價(jià)值，可是仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。由于VNS手術(shù)具有微創(chuàng)性，同時(shí)電極能夠取出，故如果對(duì)RSE患者采取多種治療措施依然無(wú)效，則可考慮試行VNS術(shù)，獲得中止或緩解發(fā)作程度的療效，改善預(yù)后情況[19]。其他神經(jīng)調(diào)控手段，比如電休克、腦深部刺激以及經(jīng)顱磁刺激等亦出現(xiàn)有效中止RSE報(bào)道，盡管病例數(shù)不多，可是在RSE機(jī)制逐漸得以闡明與各種神經(jīng)調(diào)控方法研究逐步深入的條件下，該類神經(jīng)調(diào)控治療方法有可能對(duì)RSE治療產(chǎn)生重要作用。

2.5 亞低溫治療

亞低溫治療是一個(gè)廣泛運(yùn)用于臨床的醫(yī)學(xué)方法，如心臟驟停、新生兒缺氧缺血性腦病、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)等[20]。亞低溫的作用包括： 亞低溫對(duì)腦血流有調(diào)節(jié)作用，降低腦氧代謝率和改善細(xì)胞能量代謝，減少興奮性氨基酸的釋放、氧自由基的生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載，增加神經(jīng)元泛素的合成，減少神經(jīng)元壞死和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的恢復(fù)，減少腦梗死的面積，減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓等。這些機(jī)制能影響并抑制RSE的發(fā)作。有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)[21]，40個(gè)RSE的病人接受亞低溫治療，采用常用的目標(biāo)溫度在33℃，持續(xù)平均48小時(shí)。結(jié)果顯示62.5%發(fā)作停止、15%發(fā)作減少、22.5%治療失敗，兩個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中被確認(rèn)有效，說(shuō)明亞低溫治療能控制RSE的發(fā)作，而使用亞低溫治療RSE是一個(gè)非常有前景的研究。

3 預(yù)后

RSE病死率高達(dá)30%～50%，常見(jiàn)死亡原因是不良并發(fā)癥引發(fā)心臟驟停。有60%左右患者幸存，并且隨時(shí)間推移，機(jī)體功能將會(huì)趨向穩(wěn)定或各種功能狀態(tài)慢慢得到改善。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，年齡、APACHE-2評(píng)分、癲癇持續(xù)狀態(tài)以及癲癇病史并不能獲得可靠結(jié)局預(yù)測(cè)結(jié)果，并且對(duì)患者予以麻醉藥物不會(huì)嚴(yán)重影響結(jié)局[22～23]。有學(xué)者對(duì)RSE進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，心肺并發(fā)癥以及麻醉昏迷時(shí)間增加和預(yù)后不良存在緊密聯(lián)系[24]。

4 結(jié)語(yǔ)

SE能夠轉(zhuǎn)變?yōu)镽SE，大部分患者必須麻醉才能控制癲癇發(fā)作。臨床治療過(guò)程中，需積極查找RSE隱藏病因，同時(shí)采取合理治療措施，否則SE就有可能發(fā)展為難治性。RSE患者極易產(chǎn)生各種并發(fā)癥，促使病情惡化。盡管RSE病程不一，一般為數(shù)周或者是數(shù)月，如果持續(xù)狀態(tài)得以中止，那么隨時(shí)間推移就能恢復(fù)機(jī)體功能狀態(tài)，故應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持治療。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2016-12-30 修回日期：2017-01-19）

（編輯：梁明佩）