李京(通訊作者) 張玉秀 王淑珍 安存蓮

733000甘肅省武威腫瘤醫(yī)院

卵巢癌圍手術(shù)期綜合治療的療效觀察

李京(通訊作者) 張玉秀 王淑珍 安存蓮

733000甘肅省武威腫瘤醫(yī)院

目的：探討卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)、熱灌注化療(HIPEC)、腹腔灌注銅綠假單胞菌注射液的療效和安全性。方法：收治卵巢癌患者80例，隨機(jī)分兩組。研究組行CRS、HIPEC聯(lián)合銅綠假單胞菌注射液綜合治療，對照組單純行CRS，對兩組患者1、3、5年生存率，中位生存期，對治療安全性進(jìn)行比較。結(jié)果：研究組患者1、3、5年生存率分別為93.33%及78.66%、43.65%，中位生存期86.5；對照組分別為89.33%及68.33%、32.16%，中位生存期59.6；兩組3年、5年生存率及中位生存期比較，研究組優(yōu)于對照組(P＜0.05)。結(jié)論：圍手術(shù)期卵巢癌綜合治療能改善卵巢癌患者預(yù)后，安全可行。

卵巢癌；熱灌注化療；細(xì)胞減滅術(shù)；銅綠假單胞菌注射液

卵巢癌是婦科腫瘤中病死率最高的腫瘤，由于起病隱匿，70%的患者被發(fā)現(xiàn)時已為晚期[1]。再加上卵巢具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，局部轉(zhuǎn)移往往在患者就診時就伴隨出現(xiàn)了，這對患者的生存質(zhì)量有著嚴(yán)重影響[2]。手術(shù)為卵巢癌主要的初始治療，化療為輔，卵巢癌早期臨床癥狀與體征無特異性，腹腔轉(zhuǎn)移在大部分患者于醫(yī)院就診時就已出現(xiàn)，手術(shù)并不能夠徹底對腫瘤病灶組織進(jìn)行清除[3]。目前Ⅱ期以后患者仍然以CRS和化療為最主要的治療手段，腹腔化療的價值仍有爭論。探索新的治療方法以減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者生存時間是大家關(guān)注的焦點。相關(guān)研究表明，對于卵巢癌患者采用圍手術(shù)期聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注進(jìn)行治療，其臨床療效顯著[4]。但關(guān)于卵巢癌CRS+HIPEC+腹腔灌注銅綠假單胞菌注射液綜合治療的相關(guān)研究較少，報告如下。

資料與方法

2010年6月-2012年6月收治行手術(shù)治療的卵巢癌患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①FIGO分期ⅡA～ⅢC期；②KPS＞70分；③無手術(shù)禁忌證；④年齡40～65歲；⑤預(yù)計生存期≥6個月；⑥取得家屬同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜40歲或＞65歲；②腹膜轉(zhuǎn)移范圍外轉(zhuǎn)移；③有手術(shù)禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組。研究組：40例，41～63歲，采取手術(shù)治療，同期術(shù)中腹腔行雙蒸餾水5 000 mL+順鉑100 mg恒溫(43±0.1)℃循環(huán)灌注60 min；灌注結(jié)束后以蒸餾水3 000 mL沖洗腹腔，排出腹腔積液；關(guān)腹前腹腔灌注銅綠假單胞菌注射液10 mL；術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療。對照組：40例，43～65歲，單純手術(shù)治療及術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

治療方法：①手術(shù)方法：入組患者均行CRS，細(xì)胞減滅程度按照Sugarbaker等的評分法為標(biāo)準(zhǔn)[5]：(0分：CRS后無腹膜殘余瘤；1分：殘余瘤直徑＜2.5 mm；2分：殘余瘤直徑2.5 mm～2.5 cm；3分：＞2.5 cm的殘余瘤直徑或有無法切除的瘤灶存在)。兩組患者均達(dá)到1分。②靜脈化療方法：兩組患者手術(shù)后均行標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療，方案：第1天紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注≥3 h；第2天卡鉑用量為曲線下面積(AUC)5.0～7.0，靜脈滴注；每3周重復(fù)1次，6個周期。③術(shù)中腹腔灌注方法：觀察組腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)操作完畢后，左右上腹部放置灌注液引出管，盆底放置多側(cè)孔灌注液泵入管，手術(shù)臺下連接可控溫?zé)峁嘧⒈孟到y(tǒng)，配雙蒸餾水5 000 mL+順鉑100 mg灌注液，預(yù)熱至43℃后，分別連接上下引流管，灌注液腹腔內(nèi)保持一定平面后，使腹膜充分接觸后。進(jìn)行循環(huán)恒溫(43±0.1)℃熱灌注化療60 min。灌注過程中監(jiān)測患者心率、血壓、體溫。灌注結(jié)束后生理鹽水3 000 mL沖洗腹腔，排出腹腔內(nèi)液體，100 mL常溫生理鹽水加入10 mL銅綠假單胞菌注射液后腹腔內(nèi)灌注噴灑。

觀察指標(biāo)：術(shù)后第1天至6周期化療結(jié)束，術(shù)后隨訪5年，主要采用門診復(fù)查及電話隨訪，無丟失病例。觀察患者1、3、5年生存率，中位生存期(PFS)；手術(shù)相關(guān)死亡率。

結(jié) 果

總生存期(OS)：研究組1、3、5年生存率分別為95%、70%、47.5%，中位生存期57.3個月；對照組1、3、5年生存率分別為82.5%、50%、37.5%，中位生存期36.5個月；研究組1、3、5年生存率及中位生存期明顯高于對照組；差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

圍手術(shù)期安全性及不良反應(yīng)：研究組綜合治療低白蛋白血癥、腹痛中度以上、發(fā)熱＞38.5℃、術(shù)后惡心的患者發(fā)生較對照組多，但兩組患者圍手術(shù)均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡病例，見表1。

表1 圍手術(shù)期兩組不良反應(yīng)比較例數(shù)(n)

討 論

卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)比較困難，臨床上診治以晚期為主，治療效果差，生存率低，成為女性生殖系統(tǒng)中死亡率最高的惡性腫瘤。目前，對于卵巢癌的治療，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療仍是其主要手段。但其復(fù)發(fā)率高，超過60%的患者會死亡，這是由于復(fù)發(fā)或因化療毒性導(dǎo)致的。近30年來，在歐美國家進(jìn)行了CRS+HIPEC治療晚期卵巢癌研究，多項Ⅱ期臨床研究及前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究在國際上開展了起來，研究結(jié)果都顯示出良好的療效[6～9]。一項包含晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者895例的系統(tǒng)綜述顯示[10]，卵巢癌患者在通過CRS+HIPEC治療后，中位OS 22～64個月，腫瘤減滅程度0～1分；切除者的中位OS 29～66個月，3年和5年生存率分別為35%～63%和12%～66%，圍手術(shù)期死亡率是0～10%，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率0～15%。CRS+HIPEC不僅能夠使療效提高，同時，安全性也得到保證[11]。

HIPEC治療模式主要為“HIPEC+”，HIPEC結(jié)合CRS能夠使部分腹膜癌患者達(dá)到臨床治愈，這部分患者為細(xì)胞減滅滿意度(CC)達(dá)到CC-0和CC-1標(biāo)準(zhǔn)，使細(xì)胞減滅滿意度達(dá)到CC-0、CC-1和CC-2標(biāo)準(zhǔn)的腹膜癌患者的生存期和生活質(zhì)量提高，常規(guī)化療應(yīng)用于手術(shù)后[12]。銅綠假單胞菌注射液，不但能使抗腫瘤免疫反應(yīng)得到激活，其甘露糖結(jié)合蛋白還能與腫瘤細(xì)胞表面的甘露糖靶向結(jié)合，此甘露糖結(jié)合蛋白位于MSHA菌毛上，通過對藥物的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究的結(jié)果進(jìn)行分析，其對腫瘤生長有著顯著的抑制，同時還具有增強(qiáng)免疫功能作用[13]。主要通過3個方而發(fā)揮抗腫瘤作用：①使腫瘤細(xì)胞抗原信號放大，刺激抗原遞呈細(xì)胞，幫助免疫監(jiān)視功能的恢復(fù)；②誘導(dǎo)凋亡，使腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為獲得改變，使腫瘤細(xì)胞的生長與增殖受到抑制；③阻止腫瘤細(xì)胞播散和轉(zhuǎn)移，使腫瘤細(xì)胞的侵襲能力降低[14]。另有臨床研究表明[15，16]，銅綠假單胞菌注射液具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用。

本研究組在圍手術(shù)期這一環(huán)節(jié)采取滿意程度的腫瘤減滅術(shù)消除肉眼殘留腫瘤組織，通過聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注達(dá)到消除腹膜腔腫瘤細(xì)胞層面的目的，最后通過生物免疫調(diào)節(jié)劑(銅綠假單胞菌注射液)在最小瘤負(fù)荷前提下發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究結(jié)果顯示：FIGO分期在ⅡA～ⅢC期卵巢癌患者采用“CRS+HIPEC+銅綠假單胞菌注射液”綜合治療方案與單純CRS方案相比，可明顯提高患者的生存率。其主要不良反應(yīng)經(jīng)處理后不影響治療的進(jìn)行，無嚴(yán)重并發(fā)癥病例發(fā)生。在臨床對于癌灶已浸出漿膜面、腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陽性、可能存在腹腔轉(zhuǎn)移或已行理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者取得了更佳的療效。

綜上所述，圍手術(shù)期卵巢癌患者行CRS+HIPEC+銅綠假單胞菌注射液綜合治療能改善卵巢癌患者預(yù)后，安全可行。如何將該思路充分結(jié)合臨床實踐進(jìn)一步提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率、改善患者生存期，值得我們不斷探索。

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Clinical observation of perioperative comprehensive treatment for patients with ovarian cancer

Li Jing(Corresponding author),Zhang Yuxiu,Wang Shuzhen,An Cunlian
Wuwei Cancer Hospital of Gansu Province 733000

Objective：To investigate the efficacy and safety of ovarian cancer cytoreductive surgery(CRS),hyperthermic perfusion chemotherapy(HIPEC)and intraperitoneal injection of pseudomonas aeruginosa injection.Methods：80 patients wtih ovarian cancer were selected,they were randomly divided into the two groups.The study group was treated with CRS,HIPEC combined with pseudomonas aeruginosa injection,the control group only used CRS,the 1,3,and 5 year survival rate,median survival,and safety were compared between the two groups.Results：The 1,the 3 and the 5 year survival rates of the patients in the study group were 93.33%and 78.66%,43.65%respectively,the median survival time was 86.5.The control group was 89.33%and 68.33%,32.16%respectively,the median survival time was 59.6.The 3 year,the 5 year survival rate and the median survival time of the study group were better than those of the control group(P＜0.05).Conclusion：Perioperative comprehensive treatment of ovarian cancer can improve the prognosis of patients with ovarian cancer,is safe and feasible.

Ovarian cancer;Hyperthermic perfusion chemotherapy;Cytoreductive surgery;Pseudomonas aeruginosa injection

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.15.31