陳柯萍

述評

心房顫動抗栓藥物治療的安全性和有效性評估

陳柯萍

心房顫動（房顫）的主要危害是增加血栓栓塞的危險，房顫患者，腦卒中的發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍。缺血性腦卒中是病死率增加的最主要原因，而房顫是發(fā)生缺血性腦卒中的獨立危險因素，15%～20%缺血性腦卒中由房顫引起[1]。因此，對房顫患者，尤其是老年房顫患者，預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生顯得尤為重要。臨床常用的預(yù)防血栓栓塞的藥物包括香豆素類抗凝劑華法林、抗血小板藥物以及新型口服抗凝藥。迄今為止，已有很多大規(guī)模臨床試驗對于上述抗栓藥物治療的安全性和有效性進行了評估，歐美及國內(nèi)學(xué)會也出臺并更新了多部房顫指南，對房顫的抗栓治療進行了推薦。

1 華法林抗凝治療

華法林抗凝治療目前仍然是預(yù)防房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中有效的、不可完全取代的藥物。20世紀(jì)80年代后期至90年代初，國外相繼開始了大規(guī)模、隨機對照的臨床試驗，以評價房顫患者用華法林抗凝治療預(yù)防缺血性腦卒中的作用。5個臨床試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，腦卒中發(fā)生的危險因素為年齡、高血壓、既往短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和腦卒中史以及糖尿病。華法林抗凝治療使腦卒中的發(fā)生率下降68%、死亡率下降33%、復(fù)合終點事件（腦卒中、體循環(huán)栓塞和死亡）的發(fā)生率下降48%。結(jié)果表明華法林抗凝治療能使非瓣膜性房顫患者腦卒中的發(fā)生率明顯降低，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生未見明顯增加[2]；由此確立了華法林抗凝治療的重要性。歐美各大指南中均將華法林預(yù)防房顫患者發(fā)生血栓栓塞，列為I類推薦。

盡管華法林抗凝治療的效果已勿庸置疑，但臨床上仍有許多有抗凝適應(yīng)證的患者未服用華法林治療，在老年人中尤其明顯。因為華法林抗凝治療是“雙刃劍”，在預(yù)防血栓栓塞的同時，又增加了出血的風(fēng)險，高齡患者中出血風(fēng)險明顯增加。臨床上很多血栓栓塞的高危因素，同時又是出血的高危因素。比如年齡＞65歲，中風(fēng)、腎功能不全等因素，既是血栓栓塞的高危因素，又是出血的危險因素。老年患者服用華法林，即使控制了抗凝強度也易發(fā)生出血。20世紀(jì)90年代的SPAF II研究顯示75歲以上的患者其缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯高于75歲以下者，用華法林治療比用阿司匹林治療更有效，但其裨益可能被較高出血發(fā)生率所抵消[3]。2007年發(fā)表在Circulation雜志上的一篇文章，更是引起人們對高齡患者接受華法林治療后出血的顧慮。該研究表明應(yīng)用華法林第1年，80歲以上患者大出血率為13.1%、80歲以下患者為4.7%[4]。

有研究表明出院時高齡房顫患者一半左右有禁忌或擔(dān)心出血風(fēng)險不能應(yīng)用華法林[4]。而在中國，房顫抗凝治療的現(xiàn)狀則更加不樂觀。中國部分地區(qū)房顫住院病例回顧性調(diào)查中，住院患者華法林抗凝治療率僅為6.6%，58%使用阿司匹林（大多為小劑量），35%的患者未用任何預(yù)防血栓栓塞藥物[5]。周自強等[6]進行的全國人群流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國房顫患者華法林抗凝治療率只有2%，38%使用阿司匹林，60%二者均未用。而在用華法林的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），或INR保持在無效的低水平。

2 抗血小板治療預(yù)防血栓栓塞

臨床上，由于許多醫(yī)生對有高危因素的房顫患者，尤其是高齡患者，顧慮華法林出血的風(fēng)險，因此不用INR監(jiān)測指導(dǎo)下的華法林抗凝治療，而以小劑量阿司匹林代替，事實上阿司匹林并不能有效減少血栓栓塞并發(fā)癥。AFASAK試驗、SPAF試驗和歐洲房顫試驗（EAFT）均比較了阿司匹林和安慰劑對房顫患者發(fā)生腦卒中的預(yù)防作用[7-9]，對這三個試驗進行薈萃分析結(jié)果顯示與安慰劑比較，阿司匹林能使腦卒中的發(fā)生率降低20%～25%。但阿司匹林與華法林比較的臨床試驗結(jié)果均顯示阿司匹林抗栓治療的效果不如華法林。而大出血的風(fēng)險與華法林比較無明顯差異[10]。

ACTIVE-A研究顯示，在不適合華法林治療的患者中（患者不愿意或醫(yī)生認(rèn)為患者不能很好監(jiān)測INR），使用雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合）治療與單獨使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點事件風(fēng)險28%，但是大出血風(fēng)險顯著增加[11]。另有ACTIVE-W研究比較雙聯(lián)抗血小板與華法林預(yù)防血栓栓塞的療效，結(jié)果表明雙聯(lián)抗血小板治療與華法林相比，降低主要終點事件發(fā)生率明顯劣于華法林，而兩者的大出血風(fēng)險類似[12]。

2011年美國房顫指南，對不適合華法林抗凝的房顫患者，可以考慮使用氯吡格雷＋阿司匹林以降低主要血栓事件（推薦：Ⅱb,證據(jù)水平：B）。但是隨著新型口服抗凝藥物（NOAC）應(yīng)用于臨床，抗血小板藥物在房顫抗栓治療的地位進一步下降。阿哌沙班與阿司匹林對房顫卒中的預(yù)防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發(fā)生率，且不增加大出血的風(fēng)險，其臨床凈效益好于阿司匹林。因此，對于不能或不愿使用華法林的中高危房顫患者，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林[13]。

3 新型口服抗凝藥物

盡管臨床試驗及臨床實踐已證實華法林能有效地降低血栓栓塞事件的發(fā)生，但是由于華法林影響因素多，許多食物、藥物及遺傳等因素均可影響華法林的效果,而且治療譜窄（INR在2～3之間），有出血的風(fēng)險。需抗凝監(jiān)測下調(diào)整劑量，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響。由此造成的費用和不方便以及出血的風(fēng)險，使很多房顫高?；颊呶从每鼓委熁蚩鼓蛔恪Ｒ虼似惹行枰幸环N新的安全有效、又使用方便的抗凝藥以取代華法林治療。

新型口服抗凝藥，包括凝血酶抑制劑達比加群酯（Dabigatran）和Xa因子拮抗劑利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）、依度沙班（Edoxaban）等，通過與凝血酶或Xa因子可逆性結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。臨床試驗證明，對房顫患者，NOAC是一類有效降低腦卒中風(fēng)險，安全性較好的口服抗凝藥[14-18]。NOAC的優(yōu)點是：（1）不需像華法林那樣常規(guī)監(jiān)測抗凝強度；（2）除特殊情況（腎功不全，高齡，低體重等）外，對一般治療人群，不需要調(diào)整劑量；（3）口服后吸收快，血藥濃度較快達到峰值并發(fā)揮抗凝作用；（4）半衰期較短，停藥后抗凝作用消失較快；（5）不受食物影響。因此，NOAC已越來越多地用于臨床，并受到廣泛關(guān)注。

與華法林對照的臨床研究結(jié)果顯示，NOAC預(yù)防腦卒中（包括缺血性和出血性）的療效均不劣于華法林。而在RE-LY試驗中達比加群酯150 mg bid組缺血性腦卒中的發(fā)生率低于華法林組（降低24%，P=0.03）[14]。一項包括RE-LY，ROCKET AF，ARISTOTLE和ENGAGE AF隨機對照試驗（共42 411例患者服用NAOC）的Meta 分析發(fā)現(xiàn)[18]，與華法林比較，這4種NOAC療效肯定：（1）降低所有腦卒中和體循環(huán)栓塞19%；（2）缺血性腦卒中發(fā)生率降低8%，但無統(tǒng)計學(xué)意義，說明NOAC對缺血性腦卒中的療效不劣于華法林；（3）全因死亡下降10%。

在安全性評估中，出血風(fēng)險是評估所有抗凝藥安全性最重要的指標(biāo)。所有NOAC大型臨床試驗的結(jié)果均顯示，與華法林比較，NOAC的顱內(nèi)出血和出血性腦卒中風(fēng)險較低[14-17]。這4項大型臨床試驗的Meta分析結(jié)果表明[18]，NOAC與華法林比較，顱內(nèi)出血風(fēng)險下降52%，出血性腦卒中下降51%。大出血下降14%。胃腸道出血增加25%。在NOAC與華法林隨機對照的幾個大型臨床試驗中，出血以外的其他不良事件發(fā)生率，沙班類NOAC與華法林相似[6-8]。在RE-LY研究中[14]，達比加群酯組消化不良發(fā)生率較高（110 mg組11.8%，150 mg組11.3%，華法林組5.8%，P＜0.0001），其他不良事件無差異。

4 房顫伴慢性腎臟疾?。–KD）患者的抗凝治療

CKD患者的房顫發(fā)生率增加，而且隨著估計腎小球濾過率惡化的幅度而增加。房顫的出現(xiàn)意味著CKD患者血栓栓塞的風(fēng)險增加。CKD不僅增加房顫患者血栓栓塞的危險，也增加出血的風(fēng)險?？鼓委熤?，CKD患者出血并發(fā)癥明顯增加[19]。盡管有多項研究比較了多種NOAC與華法林對非瓣膜性房顫的血栓栓塞預(yù)防作用，但無隨機對照試驗專門評估CKD患者抗凝治療的風(fēng)險和獲益。在NOAC的臨床試驗中，包括許多輕-中度CKD患者，輕度CKD對NOAC藥代動力學(xué)影響很小。中-重度CKD對藥代動力學(xué)有明顯影響，嚴(yán)重CKD（CrCl＜15 ml/min）為NOAC的禁忌證。CKD患者NOAC的劑量參照表1。對嚴(yán)重CKD（CrCl＜15ml/min）和血透的患者，如果需要抗凝治療，應(yīng)選擇華法林，可根據(jù)INR來調(diào)整華法林的用量。

表1 CKD患者NOAC推薦劑量[20]

5 小結(jié)

2016年歐洲房顫管理指南[21]，對于房顫抗栓治療推薦如下：（1）房顫使用口服抗凝藥的患者，如無NOAC的禁忌證，應(yīng)該首選NOAC，次選華法林。（2）如果患者使用的是華法林，應(yīng)該密切監(jiān)測INR，并保證治療窗內(nèi)時間（TTR）盡可能高。（3）中-重度二尖瓣狹窄或者機械瓣術(shù)后患者, 推薦使用華法林，并維持INR在2～3或更高。（4）不建議在機械瓣或者中-重度二尖瓣狹窄的房顫患者中使用NOAC。（5）不推薦單獨使用抗血小板藥物用于房顫卒中的預(yù)防，無論卒中風(fēng)險的高低。（6）由于合用口服抗凝藥物和抗血小板將明顯地增加房顫患者的出血風(fēng)險，如無另外明確需要使用抗血小板藥物的指征，應(yīng)避免合用抗血小板藥物。

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2017-04-22)

(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

陳柯萍 主任醫(yī)師 博士 主要從事心律失常診治的臨床及基礎(chǔ)研究 Email: chenkeping@263.net

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1000-3614（2017）06-0539-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.003