李洪波 俞 曦 李 明 劉義安

(江蘇省蘇州市第五人民醫(yī)院肝病科，江蘇 蘇州 215007)

扶正化瘀方聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療慢性乙型病毒性肝炎肝硬化臨床觀察※

李洪波 俞 曦 李 明△劉義安

(江蘇省蘇州市第五人民醫(yī)院肝病科，江蘇 蘇州 215007)

目的 觀察扶正化瘀方聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)肝硬化的臨床療效。方法 將60例乙肝肝硬化患者隨機分為2組，對照組28例予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療，總療程96周；治療組32例在對照組治療基礎(chǔ)上加扶正化瘀方治療，24周后停用中藥，后續(xù)治療同對照組，總療程96周。觀察2組治療24周后臨床癥狀、體征改善率；比較2組治療前、治療24周后肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(Alb)]、肝纖維化指標[透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)]及肝臟硬度值(LSM)、AST/血小板(PLT)指數(shù)(APRI)變化；觀察2組乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果 治療組治療后除肝脾大外，其余臨床癥狀、體征改善率均高于對照組(P<0.05)。2組治療后肝功能、肝纖維化指標及LSM、APRI均較本組治療前改善(P<0.05)，除Alb外，治療組治療后肝功能、肝纖維化指標及LSM、APRI均較對照組治療后改善(P<0.05)。2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 扶正化瘀方聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療乙肝肝硬化，可緩解患者癥狀，改善肝功能、肝纖維化等指標，提高患者依從性，有利于完整療程的順利進行，值得臨床推廣應(yīng)用。

肝炎，乙型；并發(fā)癥；肝硬化；中西醫(yī)結(jié)合療法

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，全球每年約有65萬人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1]。而我國由HBV感染引起的肝硬化約為60%[2]。慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)肝硬化患者病情容易反復(fù)發(fā)作，肝功能反復(fù)異常，最終導(dǎo)致疾病的進展，若治療不及時，可能進展成為失代償期肝硬化，甚至導(dǎo)致HCC的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%[3-5]。所以最大限度地抑制乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV-DNA)的復(fù)制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，減少和防止肝硬化進展及并發(fā)癥的發(fā)生，是控制乙肝轉(zhuǎn)變的主要治療方案[6]。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，抗病毒藥物已得到廣泛應(yīng)用，口服抗病毒藥物可大大改善乙肝肝硬化患者的預(yù)后[7]。目前臨床上應(yīng)用的口服抗病毒藥物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋。恩替卡韋和替諾福韋目前被視為乙肝肝硬化患者的一線治療藥物。對肝硬化及早治療可以提高患者的生存期[8]，但單獨應(yīng)用抗病毒藥物對緩解肝硬化的臨床癥狀、改善患者近期生活質(zhì)量并不顯著，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在改善乙肝肝硬化患者臨床癥狀、提高患者依從性、增加患者完整療程的順利進行有獨特作用。正虛血瘀作為肝纖維化、肝硬化的病因病機是目前中醫(yī)各大家的共識。2015-01—2016-10，我們應(yīng)用扶正化瘀方聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療乙肝肝硬化32例，并與單純應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療28例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中乙肝肝硬化的診斷標準[9]。①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。通過病史或相應(yīng)檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和藥物等。中醫(yī)辨證標準參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[10]中肝硬化的中醫(yī)辨證標準，分為肝氣郁結(jié)型、水濕內(nèi)阻型、濕熱蘊結(jié)型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、瘀血阻絡(luò)型。

1.1.2 納入標準 年齡>16歲；組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。

1.1.3 排除標準 合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝癌；其他常見引起肝硬化的病因；近期接受過其他保肝、降酶藥物治療；曾接受過干擾素藥物、注射用胸腺肽α1或其他抗病毒藥物治療；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 一般資料 全部60例均為我院肝病科門診患者，隨機分為2組。治療組32例，男24例，女8例；年齡19～65歲，平均(42.66±18.79)歲；病程2～12年，平均(5.5±4.7)年；其中肝氣郁結(jié)型8例，水濕內(nèi)阻型5例，濕熱蘊結(jié)型6例，肝腎陰虛型4例，脾腎陽虛型5例，瘀血阻絡(luò)型4例；乏力、疲倦30例，納差、厭油膩29例，惡心、嘔吐18例，肝區(qū)不適17例，肝脾大15例，尿黃18例，腹水5例。對照組28例，男21例，女7例；年齡20～63歲，平均(40.18±16.96)歲；病程2.5～13年，平均(5.8±4.9)年；其中肝氣郁結(jié)型6例，水濕內(nèi)阻型4例，濕熱蘊結(jié)型5例，肝腎陰虛型4例，脾腎陽虛型5例，瘀血阻絡(luò)型4例；乏力、疲倦27例，納差、厭油膩26例，惡心、嘔吐17例，肝區(qū)不適15例，肝脾大14例，尿黃18例，腹水5例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字H20153090]300 mg，每日1次口服?？偗煶虨?6周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加扶正化瘀方。藥物組成：黨參15 g，黃芪30 g，丹參30 g，桃仁15 g，大棗5枚，甘草10 g。肝氣郁結(jié)型加柴胡、木香；水濕內(nèi)阻型加白術(shù)、厚樸；濕熱蘊結(jié)型加茵陳、大黃；肝腎陰虛型加熟地黃、麥冬、枸杞子；脾腎陽虛型加牛膝、杜仲；瘀血阻絡(luò)型加紅花、川芎。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次服。治療24周后停用中藥，后續(xù)治療同對照組，總療程為96周。

1.4 觀察指標 觀察2組治療24周后臨床癥狀、體征改善率；比較2組治療前、治療24周后肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(Alb)]、肝纖維化指標[透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)]及肝臟硬度值(LSM)、AST/血小板(PLT)指數(shù)(APRI)變化；觀察2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。肝功能檢查采用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑；肝纖維化檢查采用鄭州安圖生物工程股份有限公司LUmo化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、試劑盒；LSM測定采用法國Echosens公司FibroScan 502型肝功能剪切波量化超聲診斷儀；HBV-DNA測定采用美國AG-9900型全自動熒光定量PCR檢測儀，試劑由中山大學(xué)達安基因股份有限公司提供。

1.5 療效標準 顯效：治療24周后，主要癥狀明顯改善；肝體積不變，脾大穩(wěn)定或縮小，無叩痛及壓痛，有腹水者腹水消失；肝功能指標恢復(fù)正常。以上3項指標保持穩(wěn)定6個月～1年。有效：治療24周后，主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)；肝體積不變，脾大穩(wěn)定或縮小，無明顯叩痛及壓痛，有腹水者腹水減輕50%以上而未完全消失；肝功能指標下降幅度>50%而未完全正常。無效：未達有效標準或惡化[10]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療后臨床癥狀、體征改善率比較 見表1。

表1 2組治療后臨床癥狀、體征改善率比較 %(改善例數(shù)/治療前例數(shù))

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，治療組治療后除肝脾大外，其余臨床癥狀、體征改善率均高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后肝功能、肝纖維指標及LSM、APRI變化比較 見表2。

表2 2組治療前后肝功能、肝纖維指標及LSM、APRI變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后肝功能、肝纖維化指標及LSM、APRI均較本組治療前改善(P<0.05)，除Alb外，治療組治療后肝功能、肝纖維化指標及LSM、APRI均較對照組治療后改善(P<0.05)。

2.3 2組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療組32例，治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰18例，轉(zhuǎn)陰率56.25%；對照組28例，治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰14例，轉(zhuǎn)陰率50.00%。2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認為，乙肝多由濕熱疫毒之邪內(nèi)侵，當(dāng)人體正氣不足無力抗邪時，常因外感、情志、飲食、勞倦而誘發(fā)本病。本病病位主要在肝，常多涉及脾、腎兩臟及膽、胃、三焦等腑。病性屬本虛標實，虛實夾雜。而肝硬化的基本病機為正虛血瘀，但在肝硬化病變不同階段的患者，可表現(xiàn)為不同的證候類型，常見肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛等主要證型。該病基本病機為正虛血瘀，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)。典型表現(xiàn)有疲倦乏力、食欲不振、大便異常、肝區(qū)不適或脹或痛、面色晦黯、舌質(zhì)黯紅、舌下靜脈曲張、脈弦細等?；局畏橐鏆怵B(yǎng)陰，活血化瘀。我們臨床自擬扶正化瘀方，方中黨參、黃芪補中益氣，生津養(yǎng)血滋陰；丹參、桃仁活血化瘀；大棗、甘草補中養(yǎng)血。脅肋脹痛或竄痛，易怒，舌質(zhì)淡紅，脈弦者，屬肝氣郁結(jié)證，因肝失疏泄，氣郁而血行不暢，肝經(jīng)不利，故見脅肋疼痛，加柴胡理氣疏肝，木香行氣調(diào)中止痛；納差，胃脘脹滿，便溏，少力，舌胖苔薄白，脈細，屬脾虛濕盛證，加白術(shù)補氣健脾，利水燥濕，厚樸燥濕行氣；膚目黃染，口干，舌苔黃膩，脈弦滑者，屬濕熱蘊結(jié)證，加茵陳、大黃清熱利濕退黃；腰膝痠軟，五心煩熱，舌紅少苔，脈細數(shù)者，屬肝腎陰虛證，加熟地黃補血滋陰，麥冬養(yǎng)陰生津，枸杞子補益肝腎；形寒肢冷，便溏或五更瀉，或下肢水腫，舌淡胖，苔潤，脈沉細者，為脾腎陽虛證，加肉桂補火助陽，牛膝、杜仲補益肝腎，強筋骨；脅痛如刺，痛處不移，可見肝掌蜘蛛痣，舌紫黯，屬瘀血阻絡(luò)證，加紅花、川芎。辨證治療時，應(yīng)病證結(jié)合，以中醫(yī)證候為主治功效，也可以保肝抗炎、抑制病毒復(fù)制、抗肝纖維化、調(diào)控免疫為治療功效[11]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，HBV感染是肝硬化的重要原因。乙肝病毒基因組可以整合到宿主基因組中，有利于腫瘤形成和肝細胞癌的發(fā)展，還可能導(dǎo)致乙肝病毒活動[12]。研究顯示，有效抑制HBV復(fù)制可改善肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進展，減少失代償期患者病情進一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，延長生存期。因此，有效的抗病毒治療對改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義，也是目前HBV相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個重要組成部分?！堵砸倚透窝追乐沃改?2015年更新版)》也指出，存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和乙肝e抗原(HBeAg)情況，均建議積極抗病毒治療[9]。 雖然終末期肝病的治療仍然是全世界的一個挑戰(zhàn)，但乙肝的抗病毒療法改變了乙肝患者的自然進程。新一代的抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯片具有療效好、耐藥少等特點[13]，是乙肝患者和肝硬化患者首選的一線治療藥物[8，14]。因此，我們選擇富馬酸替諾福韋二吡呋酯片對乙肝肝硬化患者進行抗病毒治療，但單獨應(yīng)用抗病毒藥物無法早期緩解患者的臨床癥狀和改善患者的依從性。而中醫(yī)藥在乙肝肝硬化對癥治療方面具有獨特的優(yōu)勢，所以我們自擬中藥扶正化瘀方聯(lián)合抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯片觀察其療效。 在選擇觀察指標上，肝組織活檢是判斷療效的最佳指標[15]，但由于肝組織活檢具有創(chuàng)傷性、費用高、患者依從性差等特點，在臨床上無法全部實施，而應(yīng)用非侵入性方法在診斷乙肝肝硬化患者臨床實踐中具有一定優(yōu)勢[16]。我們選擇了與肝纖維化密切相關(guān)的指標，包括血清肝纖維化指標、APRI、LSM等。尤其是LSM作為一種新的較為成熟的無創(chuàng)檢查，操作簡便，可重復(fù)性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化[17]。在乙肝患者中瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化也表現(xiàn)良好,可以大大減少肝活檢的應(yīng)用[18]。研究表明，將LSM與其他血清學(xué)指標聯(lián)合使用可以提高診斷效能[19]。

本研究結(jié)果表明，治療組在抗病毒藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥后能夠明顯緩解患者的臨床癥狀、體征(P<0.05)，改善患者的肝功能、肝纖維化指標，APRI、LSM也較對照組明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)。提高了患者順利完成抗病毒治療療程的依從性，阻止患者進展為肝衰竭或HCC，顯著改善患者的臨床表現(xiàn)，提高了患者的生活質(zhì)量。2組臨床癥狀如肝脾大、腹水改善率、Alb指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，雖然治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與病例數(shù)少、用藥時間短及治療前未行基因分型等因素有關(guān)，以后可增加病例數(shù)，延長用藥時間，治療前詳細評估等來進一步研究。應(yīng)用中醫(yī)中藥辨證論治的特點，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗病毒治療理論治療乙肝肝硬化，可明顯改善患者的各項指標，顯示了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)越性，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：習(xí) 沙)

Clinical observation of Fuzheng-huayu formula combined with Tenofovir disoproxil fumarate tablets on HBV patients with cirrhosis

LIHongbo,YUXi,LIMing,etal.

DepartmentofHepatology,theFifthPeople'sHospitalinSuzhouCity,JiangsuProvince,Jiangsu,Suzhou215007

Objective To observe the clinical effect of Fuzheng-huayu formula combined with tenofovir disoproxil fumarate tablets on the treatment of chronicviralhepatitisBcirrhosis (HBV). Methods 60 HBV patients with cirrhosiswere randomly divided into two groups. The control group (n=28) was treated by tenofovir disoproxil fumarate tablets. The treatment group (n=32) was treated by fuzheng-huayu formula lasted for 24 weeks and then treated as the control group. The treatment course lasted for 96 weeks in two groups. The improvement rates of clinical symptoms and signs after 24 weeks treatment were observed in two groups. The changes of liver function including alanine aminotransferase (ALT), aspartic aminotransferase (AST), total bilirubin (TBiL) and albumin (Alb), the liver fibrosis indexes including Hyaluronic acid (HA), laminin (LN), procollagen III (PCIII) andcollagen type iv (IV-C), liver stiffness measurement (LSM), AST to platelet (PLT) ratio index (APRI) before and after 24 weeks treatment were compared in two groups. The negative conversion rate of the DNA of hepatitis b virus (HBV-DNA)were observed in two groups. Results The improvement rates of clinical symptoms and signs after treatment in treatment group were higher than those in control group, excepting the hepatosplenomegaly (P<0.05). The indexes of liver function and liver fibrosis, LSM and APRI after treatment were improved in two groups. The improvements of liver function indexes and liver fibrosis indexes, LSM and APRI after treatment were better than those in control group, excepting the Alb (P<0.05). There was no statistical difference on the negative conversion rate between the two groups (P>0.05). Conclusion Fuzheng-huayu formula combined with tenofovir disoproxil fumarate tablets can relieve symptoms, improve liver function, liver fibrosis and other indicators,and improve the patient compliance on the treatment of HBV with cirrhosis.It is conducive to the smooth progress of a complete treatment course and worthy of clinical application.

Hepatitis, type B; Complications; Liver cirrhosis; Integrated Chinese and Western medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.018

※ 項目來源：蘇州市科學(xué)技術(shù)局2015年度蘇州市科技發(fā)展計劃(應(yīng)用基礎(chǔ)研究—醫(yī)療衛(wèi)生〔第五批〕)項目(編號：SYSD2015174)；蘇州市衛(wèi)生和計劃生育委員會蘇州市臨床醫(yī)學(xué)中心(含建設(shè)項目)(編號：Szzx201508)

李洪波(1980—)，男，主治中醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床肝病。

R512.620.6；R575.201

A

1002-2619(2017)05-0714-05

2017-02-28)

△通訊作者：江蘇省蘇州市第五人民醫(yī)院肝病科，江蘇 蘇州 215007