吳嵐村，伍緒忠

·論著·

抑郁癥未用藥患者唾液皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)與自殺意念的關(guān)系

吳嵐村，伍緒忠

目的：探討抑郁癥未用藥患者的自殺意念與唾液皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)(CAR)的關(guān)系。 方法：對(duì)30例未服藥的抑郁癥患者(抑郁癥組)及30名健康志愿者(健康對(duì)照組)進(jìn)行自殺意念自評(píng)量表(SIOSS)評(píng)估及早晨覺醒后0、30、45及60 min時(shí)的唾液皮質(zhì)醇水平檢測(cè)；分析影響SIOSS評(píng)分的相關(guān)因素。 結(jié)果：抑郁癥組SIOSS總分及各因子評(píng)分(P均<0.01)、覺醒后0、30、45 min時(shí)唾液皮質(zhì)醇濃度及CAR曲線下面積(AUCg)顯著高于健康對(duì)照組(t=2.892，t=3.209，t=2.350，t=3.418；P<0.05或P<0.01)；以年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、睡眠時(shí)間以及覺醒時(shí)間作為協(xié)變量分析發(fā)現(xiàn),其對(duì)皮質(zhì)醇濃度既無(wú)主效應(yīng)也無(wú)交互作用。 結(jié)論：抑郁癥患者存在較強(qiáng)的自殺意念及CAR水平顯著升高；CAR可能是預(yù)測(cè)抑郁癥患者自殺意念強(qiáng)度的生物學(xué)指標(biāo)。

抑郁癥； 自殺意念； 皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)

抑郁癥患者存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)系統(tǒng)的功能活性增高[1];其基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平上升[2]、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平升高[3-4]以及對(duì)地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)的脫抑制[5]在很多研究中都得以報(bào)道。自殺行為是抑郁癥常見癥狀，也是抑郁癥患者的主要死亡原因。國(guó)外研究[6]顯示25%的抑郁癥患者一生中有過(guò)自殺未遂，15%最終死于自殺，其比例遠(yuǎn)高于正常人群。預(yù)防抑郁癥患者自殺也成為臨床工作的重要任務(wù)，而目前仍缺少對(duì)抑郁癥患者自殺行為的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究[7]表明抑郁癥患者的自殺行為可能與HPA軸功能活性增高有關(guān)；然而針對(duì)抑郁癥患者自殺行為與HPA軸功能亢進(jìn)相關(guān)的研究結(jié)果仍存在很多不一致性。皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)(CAR)是以皮質(zhì)醇水平在早晨覺醒后逐漸升高并于醒后20～30 min時(shí)達(dá)到頂峰隨后便逐漸下降為特征，是反映HPA軸動(dòng)態(tài)活性的可靠的生物學(xué)指標(biāo)[8]。經(jīng)襄陽(yáng)市安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，本研究探討抑郁癥患者自殺意念與CAR的相關(guān)性，為抑郁癥患者的自殺行為提供可能的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

抑郁癥組:為2014年10月至2015年3月本院門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)中重性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；>2周未接受任何治療；年齡18～45歲；性別不限；文化程度≥初中；漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)(HAMD-24)≥20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有常見的內(nèi)科疾病或者生化、血液、尿液檢查異常，DSM-IV其他軸I和軸II精神疾病、半年內(nèi)有物質(zhì)濫用史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷史、電休克治療史、妊娠和哺乳期婦女、一級(jí)親屬有精神疾病史及自殺未遂史。共30例(最終完成26例)，其中男女各13例；平均年齡(23.8±4.53)歲；平均受教育年限(14.3±2.8)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(21.4±1.72)；平均病程(1.95±2.05)年；平均HAMD(30.1±5.43)分。

健康對(duì)照組：為同時(shí)期在社區(qū)招募的年齡、性別匹配的健康志愿者30名(最終完成29名)，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。其中男10名，女19名；平均年齡(23.0±6.0)歲；平均受教育年限(14.8±2.4)年；BMI(21.7±1.70)。兩組年齡、性別、受教育年限和BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床診斷與評(píng)估 由2名精神科主治以上職稱的醫(yī)師采用DSM-IV結(jié)構(gòu)式臨床檢查手冊(cè)(SCID)對(duì)所有入組者進(jìn)行訪談及診斷；采用自制一般情況表采集入組者人口學(xué)及臨床資料；采用自殺意念自評(píng)量表(SIOSS)[9]評(píng)估受試者自殺意念程度，其中包括絕望因子、樂(lè)觀因子、睡眠因子和掩飾因子4個(gè)因子，總分由前3項(xiàng)組成，總分越高自殺意念越強(qiáng)；采用HAMD-24評(píng)估抑郁癥組患者病情。

1.2.2 唾液皮質(zhì)醇濃度檢測(cè)采集 采集唾液樣本的前晚10點(diǎn)后不能進(jìn)食，采集樣本的1 h內(nèi)不能刷牙、進(jìn)食及劇烈運(yùn)動(dòng)，不能飲用除水以外的任何飲品。同時(shí)需記錄前晚入睡時(shí)間、采集樣本當(dāng)天覺醒時(shí)間和采集每個(gè)樣本的時(shí)間。在任一周末早晨覺醒后0、30、45及60 min 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集唾液樣本；將回收的唾液采集器在3 000 r/min離心機(jī)內(nèi)離心10 min，分離的唾液分裝于1.5 ml的EP管內(nèi)，-70 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)唾液皮質(zhì)醇水平，該試劑盒唾液皮質(zhì)醇濃度檢測(cè)范圍0.537～80 ng/ml；根據(jù)Pruessner等[10]提供的計(jì)算公式計(jì)算CAR曲線下面積(AUCg，即覺醒后1 h內(nèi)唾液分泌的皮質(zhì)醇總量)和增加面積(AUCi，即CAR的動(dòng)態(tài)變化)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包，兩組非參數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、重復(fù)測(cè)量的方差分析。相關(guān)分析采用Pearson線性相關(guān)和逐步回歸的多元線性回歸分析法。

2 結(jié)果

2.1 兩組SIOSS評(píng)分比較

在收集唾液樣本時(shí)有4例抑郁癥患者以及1名健康對(duì)照者未按照要求執(zhí)行，因此最后納入分析的抑郁癥組為26例，健康對(duì)照組為29名。抑郁癥組SIOSS絕望因子、樂(lè)觀因子、睡眠因子及總分均顯著高于健康對(duì)照組(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組SIOSS評(píng)分比較

2.2 兩組唾液皮質(zhì)醇水平比較

采集唾液前晚睡眠時(shí)間抑郁癥組為(6.63±0.94)h，健康對(duì)照組為(6.88±0.79)h，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；采集當(dāng)天的覺醒時(shí)間抑郁癥組為(6:32±39)分，健康對(duì)照組為(6:44±26)分，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示唾液皮質(zhì)醇濃度存在顯著組別效應(yīng)及時(shí)間效應(yīng)(F=11.47，F(xiàn)=37.45，P均<0.01)。將年齡、性別、BMI、睡眠時(shí)間以及覺醒時(shí)間作為協(xié)變量引入分析發(fā)現(xiàn),其對(duì)皮質(zhì)醇濃度既無(wú)主效應(yīng)、也無(wú)交互作用。抑郁癥組在覺醒后0、30、45 min時(shí)唾液皮質(zhì)醇濃度健康對(duì)照組顯著升高(t=2.892，t=3.209，t=2.350；P<0.05或P<0.01)，覺醒60 min時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。抑郁癥組CAR-AUCg顯著高于健康對(duì)照組(t=3.418，P<0.01)；兩組CAR-AUCi比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組CAR比較

3 討論

本研究顯示，與健康對(duì)照者相比，抑郁癥患者有較強(qiáng)的自殺意念和CAR水平顯著升高；將年齡、性別、BMI、睡眠時(shí)間以及覺醒時(shí)間作為協(xié)變量引入分析發(fā)現(xiàn),其對(duì)皮質(zhì)醇濃度既無(wú)主效應(yīng)也無(wú)交互作用。提示抑郁癥患者的自殺意念可能與抑郁的嚴(yán)重程度以及HPA軸的活性增高有關(guān)；這與國(guó)外許多的研究報(bào)道相一致[11-12]。

本研究中CAR顯示，無(wú)論是抑郁癥患者還是健康對(duì)照者，早晨唾液樣本中皮質(zhì)醇的濃度取決于覺醒后采集唾液的時(shí)間點(diǎn)。既往抑郁癥HPA軸功能的研究常通過(guò)在早晨固定的時(shí)間(例如8:00 am 或9:00 am)采集唾液或血液樣本檢測(cè)皮質(zhì)醇濃度，雖然本研究中兩組受試者在采集唾液當(dāng)天的覺醒時(shí)間無(wú)顯著性差異，但早醒卻是抑郁癥較為常見的臨床癥狀之一，因此相對(duì)于各自的覺醒時(shí)間，抑郁癥患者的這個(gè)固定時(shí)間會(huì)比健康人晚很多，這也可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的原因[13-14]。CAR檢測(cè)可以有效地克服這些缺陷。本研究還提示抑郁癥患者較健康對(duì)照唾液皮質(zhì)醇濃度升高僅在覺醒后持續(xù)很短的時(shí)間，因?yàn)樵谟X醒后60 min時(shí)兩組的唾液皮質(zhì)醇濃度已非常相似；這與國(guó)外的研究[15-16]結(jié)果相一致。此外，也有研究[17]表明，緩解期抑郁癥患者及有抑郁癥家族史的健康人[18]也存在CAR升高；提示CAR升高可能是抑郁癥的一個(gè)內(nèi)表型。

國(guó)外有研究[19]指出，地塞米松抑制試驗(yàn)脫抑制的抑郁癥患者在其后的隨訪研究中更容易出現(xiàn)自殺行為；提示抑郁癥患者的自殺行為可能與HPA軸的活性增高相關(guān)。皮質(zhì)醇水平升高與抑郁癥的癥狀和許多繼發(fā)的不良醫(yī)學(xué)狀況如：肥胖、糖尿病以及高血壓等有關(guān)，這些都可以增加抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)[20]。與此同時(shí)，糖皮質(zhì)激素水平的大量升高在中樞神經(jīng)系統(tǒng)能產(chǎn)生神經(jīng)毒性，長(zhǎng)時(shí)間暴露可引起腦結(jié)構(gòu)與腦功能的異常，這些異常也可能與自殺行為有關(guān)[21]。盡管如此，目前對(duì)于皮質(zhì)醇水平升高引起抑郁癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)增高的確切機(jī)制仍不清楚。

綜上所述，未經(jīng)治療的抑郁癥患者存在較強(qiáng)的自殺意念以及CAR水平顯著升高，CAR水平可作為預(yù)測(cè)抑郁癥患者自殺意念強(qiáng)度的一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)。

[1]Bao AM,Meynen G,Swaab DF.The stress system in depression and neurodegeneration：focus on the human hypothalamus[J].Brain Res Rev，2008,57(2):531-553.

[2]Knorr U,Vinberg M,Kessing LV,et al.Salivary cortisol in depressed patients versus control persons:a systematic review and meta-analysis[J].Psychoneuroendocrinology，2010,35(9):1275-1286.

[3]Holsboer F.The corticosteroid receptor hypothesis of depression[J].Neuropsychopharmacolog，2000,23(5):477-501.

[4]McKay MS,Zakzanis KK.The impact of treatment on HPA axis activity in unipolar major depression[J].J Psychiatr Res， 2010,44(3):183-192.

[5]Carroll BJ,Feinberg M,Greden JF,et al.A specific laboratory test for the diagnosis of melancholia.Standardization,validation,and clinical utility[J].Arch Gen Psychiatry，1981,38(1):15-22.

[6]Conwell Y,Duberstein PR,Caine ED.Risk factors for suicide in later life[J].Biol Psychiatry，2002,52(3):193-204.

[7]Lindqvist D,Fernstrom J,Grudet C，et al.Increased plasma levels of circulating cell-free mitochondrial DNA in suicide attempters：associations with HPA-axis hyperactivity [J].Transl Psychiatry， 2016,6(12):e971.

[8]Violanti JM,Fekedulegn D,Andrew ME,et al.The impact of perceived intensity and frequency of police work occupational stressors on the cortisol awakening response (CAR)：Findings from the BCOPS study[J].Psychoneuroendocrinology， 2017,75:124-131.

[9]夏朝云，王東波.自殺意念自評(píng)量表(SIOSS)的初步制定[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2002,12(2):100-102.

[10]Pruessner JC,Kirschbaum C,Meinlschmid G,et al.Two formulas for computation of the area under the curve represent measures of total hormone concentration versus time dependent change[J].Psychoneuroendocrinolog，2003,28(7)：916-931.

[11]Ambrus L,Lindqvist D,Traskman-Bendz L,et al.Hypothalamic-pituitary-adrenal axis hyperactivity is associated with decreased brain-derived neurotrophic factor in female suicide attempters[J].Nord J Psychiatr，2016,70(8)：575-581.

[12]Hubers AA,van der Mast RC,Pereira AM,et al.Hypothalamic-pituitary-adrenal axis functioning in Huntington's disease and its association with depressive symptoms and suicidality [J].J Neuroendocrinol，2015,27(3):234-244.

[13]Strickland PL,Deakin JF,Percival C,et al.Bio-social origins of depression in the community.Interactions between social adversity,cortisol and serotonin neurotransmission[J].Br J Psychiatry，2002,180:168-173.

[14]Goodyer IM,Herbert J,Tamplin A.Psychoendocrine antecedents of persistent first-episode major depression in adolescents：a community-based longitudinal enquiry[J].Psychol Med，2003,33(4):601-610.

[15]Bhagwagar Z,Hafizi S,Cowen PJ.Increased salivary cortisol after waking in depression[J].Psychopharmacology(Berl)，2005,182(1):54-57.

[16]Vrshek-Schallhorn S,Doane LD,Mineka S,et al.The cortisol awakening response predicts major depression：predictive stability over a 4-year follow-up and effect of depression history[J].Psychol Med，2013，43(3):483-493.

[17]Aubry JM,Jermann F,Gex-Fabry M,et al.The cortisol awakening response in patients remitted from depression[J].J Psychiatr Res，2010,44(16):1199-1204.

[18]Mannie ZN,Harmer CJ,Cowen PJ.Increased waking salivary cortisol levels in young people at familial risk of depression[J].Am J Psychiatry，2007,164(4):617-621.

[19]Jokinen J,Carlborg A,Martensson B,et al.DST non-suppression predicts suicide after attempted suicide[J].Psychiatry Res，2007,150(3):297-303.

[20]Cowen PJ.Not fade away:the HPA axis and depression[J].Psychol Med，2010,40(1):1-4.

[21]Mann JJ.Neurobiologyof suicidal behavior[J].Nat Rev Neurosci，2003,4(10):819-828.

Associations between cortisol awakening response and suicide idea in drug-naive patients with major depressive disorder

WULan-cun，WUXu-zhong.

XiangyangAndingHospital,Xiangyang441050,China

Objective： To investigate the suicide idea and cortisol awakening response (CAR)in patients with major depressive disorder (MDD) and to explore the relationship between those two aspects. Method：A total of 30 treatment free patients with MDD meeting DSM-IV diagnostic criteria were recruited,thirty age-and gender-matched healthy controls were involved in this study as well.All the subjects were evaluated with the self-rating idea of suicide scale (SIOSS) and were arranged to collect salivary cortisol samples at four time point throughout the morning：immediately upon awakening,30,45,and 60 min following awakening to assess the CAR.Salivary cortisol concentration was analyzed using a commercial available enzyme immunoassay. Results：As compared with healthy controls,MDD patients showed an increased SIOSS score,elevated cortisol levels at 0,30,45 min following awakening,and a greater CAR area under the curve relative to ground (t=2.892,t=3.209,t=2.350,t=3.418;P<0.05 orP<0.01).Scores of the Hamilton depression scale (HAMD),cortisol levels at 0,30,45 min following awakening,and the CAR AUC gwere associated with scores of SIOSS. Conclusion：MDD patients have increased suicide idea and enhanced CAR,the CAR level could be a biomarker to predict suicide idea in MDD patients.

major depressive disorder； suicide idea； cortisol awakening response

441050 湖北省襄陽(yáng)市安定醫(yī)院

吳嵐村,E-Mail:wlc929@sina.com

R749.4

A

1005-3220(2017)03-0175-03

2016-08-30

2016-12-22)