郭青松，李綱，沈毅珺

抗體類藥物在非小細胞肺癌中的臨床評價進展

郭青松，李綱，沈毅珺

肺癌在我國惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率均位于第 1 位[1]，其中非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的 80% ～ 85%[2]。NSCLC 包括腺癌、鱗癌、大細胞癌三類，與其他惡性腫瘤相比，大部分肺癌患者確診時已經(jīng)失去了手術的機會，以藥物治療為主的全身姑息治療是目前肺癌治療的重要手段。近 10 年來，隨著靶向治療特別是免疫治療的興起，抗體類藥物在治療 NSCLC 上取得巨大成功，貝伐單抗和派姆單抗更是獲得 FDA 批準用于一線治療非小細胞肺癌。作為一名從事生物大分子藥物開發(fā)的專業(yè)研究人員，作者就已上市的相關抗體類藥物（表 1）在NSCLC 中的臨床研究作簡要概述。

表 1 在 NSCLC 中開展臨床研究的上市抗體類藥物或融合蛋白

1 阻斷 EGFR 家族的抗體

EGFR 屬于 ErbB 受體家族成員，該家族包括 EGFR（HER1）、HER2、HER3 以及 HER4，有 45% ～ 70% 的肺癌患者高表達 EGFR，高表達的 EGFR 對 NSCLC 靶向治療具有指導性，已有相關靶向 EGFR 家族的抗體應用在NSCLC 的臨床中。

1.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuximab）是由默克公司開發(fā)的 IgG1 型人/鼠嵌合抗體，是 FDA 批準的第一個 EGFR抗體藥物。西妥昔單抗在 NSCLC 治療中一般與化療同時使用或化療后作為單藥繼續(xù)使用，初始劑量為 400 mg/m2，后每周靜脈輸注 250 mg/m2，直至疾病進展。隨機對照 II 期臨床試驗針對 EGFR 陽性表達的 NSCLC 觀察順鉑和長春瑞濱（NP 方案）聯(lián)合西妥昔單抗一線治療的效果，與 NP 方案單純化療相比，聯(lián)合治療其客觀緩解率（objective response rate，ORR）高（35% vs 28%），中位無進展生存期（progression-free-survival，PFS）長（5.0 個月 vs 4.6 個月），兩年生存率較高（16% vs 0%），且耐受較好[3]。非小細胞肺癌 III 期臨床試驗結果顯示，NP 方案聯(lián)合西妥昔單抗可顯著延長總生存期（overall survival，OS）1.2 個月，死亡風險下降 13%，且安全性較好，其主要不良事件（adverse event，AE）為痤瘡樣皮疹[4]。在我國開展的西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑（GP 方案）治療晚期 NSCLC 的臨床研究中，聯(lián)合組 PFS 較對照組顯著延長（5.5 個月 vs 4.1 個月，P ＜ 0.01）[5]。Pujol 等[6]通過 Meta 分析四項關于西妥昔單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療 NSCLC 的臨床試驗，結果表明不管采用哪種含鉑雙藥化療方案，也不論何種病理亞型的 NSCLC，西妥昔單抗加入一線化療后在 OS、PFS、ORR方面均優(yōu)于單純化療。另外，西妥昔單抗在 NSCLC 二線治療中也獲得了不少研究進展，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR-T790M 突變所致繼發(fā)性耐藥的 NSCLC 的臨床結果顯示，聯(lián)合使用可使患者的生存顯著獲益，其 ORR 為32%，PFS 可達 4.7 個月，且 AE 較少[7]。

1.2 其他 EGFR 抗體

耐昔妥珠單抗（necitumumab）是由禮來公司開發(fā)的全人源抗 EGFR 的 IgG1 型抗體。對耐昔妥珠單抗治療NSCLC 目前開展了兩項 III 期臨床試驗，其中一項SQUIRE 試驗在鱗狀 NSCLC 患者中開展，另一項INSPIRE 試驗在非鱗狀 NSCLC 患者中開展。在 SQUIRE試驗中，耐昔妥珠單抗與吉西他濱和順鉑聯(lián)合用于晚期鱗狀NSCLC 的治療，并與單一化療進行對比，在 EGFR 陽性患者中，聯(lián)合治療可顯著延長患者 OS（11.7 個月 vs 10 個月，P = 0.002）[8]。而在 INSPIRE 非鱗狀 NSCLC 試驗中，由于耐昔妥珠單抗治療組中有一些患者出現(xiàn)了血栓栓塞[9]，已于 2011 年初被迫中止?；诖耍現(xiàn)DA 于 2015 年批準耐昔妥珠單抗用于治療鱗狀 NSCLC。

帕尼單抗（panitumumab）是由安進公司開發(fā)的靶向EGFR 的全人源 IgG2 型抗體，2014 年 FDA 批準其一線治療野生型 KRAS 轉移性結直腸癌。臨床選擇既往未治療過的 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者，比較卡鉑（AUC = 6，每 3 周）+ 紫杉醇（200 mg/m2，3 周一次）聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗（2.5 mg/m2，每周一次）化療的療效及其安全性。研究結果顯示，單純化療組與帕尼單抗聯(lián)合組之間在 PFS（5.3 個月 vs 4.2個月，P = 0.55）和 OS（8.0 個月 vs 8.5個月，P = 0.81）上均無顯著差異，提示帕尼單抗聯(lián)合一線化療方案可能對晚期 NSCLC 無明顯療效[10]。

1.3 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗（trastuzumab）是由基因泰克公司開發(fā)的一種人源化抗 HER2 的 IgG1 型抗體。HER2 屬于 EGFR家族成員，并在多種惡性腫瘤中過表達，雖然曲妥珠單抗在乳腺癌中對于 HER2 陽性的患者有效，但是這并不適用于肺癌。曲妥珠單抗聯(lián)合一線化療方案用以治療 IIB/III 期HER2 陽性的 NSCLC 患者的兩項隨機 II 期臨床試驗，其結果均顯示，聯(lián)合曲妥珠單抗并不能提高化療的療效，也不加重化療的不良反應。但在試驗中，HER2 強表達（+++）的患者對曲妥珠單抗治療的反應較好，提示曲妥珠單抗對這一較少見類型的 NSCLC 有效[11]。

2 抑制血管生成的抗體或融合蛋白

腫瘤的生長與存活依賴于生成的血管為其提供氧氣和營養(yǎng)物質，內皮血管生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是迄今被認為最重要的血管生成因子，具有促進血管內皮細胞增殖和體內新生血管的形成，通過與受體VEGFR 結合從而實現(xiàn)其生物學功能[12]，因此阻斷VEGF/VEGFR 通路，成為 NSCLC 的熱門治療靶點。

2.1 貝伐單抗

貝伐單抗（bevacizumab）是由基因泰克公司開發(fā)的一種人源化抗 VEGF 的 IgG1 型抗體，是第一個獲得 FDA批準的抗新生血管生成的抗體藥物，可顯著抑制 VEGF 促進血管生成的活性[13]，主要用于一線治療轉移性結直腸癌、轉移性腎細胞癌、二線治療腦膠質瘤、晚期子宮頸癌、鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌、轉移性 HER2 陰性乳腺癌以及一線治療 NSCLC。2010 年 2 月，貝伐單抗獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準，用于轉移性結直腸癌的治療，2015 年 7 月獲得批準用于治療 NSCLC。

E4599 是一項開放、隨機、陽性對照的多中心臨床試驗，評價貝伐單抗一線治療局部晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀 NSCLC 患者的有效性和安全性[14]。878 例患者隨機接受以鉑類為基礎的化療（紫杉醇和卡鉑，CP 方案），或CP 方案與貝伐單抗 15 mg/kg 劑量聯(lián)合，主要終點指標為OS，結果顯示聯(lián)合組的 OS與 CP 方案相比延長了 2 個月，大幅提高了傳統(tǒng) NSCLC 一線化療的療效，是治療NSCLC 的重要里程碑。AVAIL 是一項隨機、雙盲的 III 期臨床研究，比較了兩個不同劑量的貝伐單抗（7.5 mg/kg 和15 mg/kg）聯(lián)合吉西他濱/順鉑（GC 方案）與單純 GC 化療治療既往未接受化療的局部晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀NSCLC 患者[15]。主要終點指標是 PFS，次要終點指標包括ORR 和 OS，研究結果顯示聯(lián)合貝伐單抗能明顯延長 PFS，但在改善 ORR 和 OS 方面并沒有獲得顯著差異，因此許多國家并未批準該藥在 NSCLC 的一線應用。

2.2 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗（ramucirumab）是由禮來公司開發(fā)的一種全人源抗 VEGFR2 的 IgG1 型抗體，可特異性地與VEGFR2 結合阻斷受體活化?；谝豁棿笮偷膰H多中心的 III 期臨床 NCT01168973 研究結果，2014 年 12 月雷莫蘆單抗被批準用于治療轉移性 NSCLC。該項研究納入了26 個國家共 1253 例 NSCLC 患者，對比雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽和安慰劑用于治療經(jīng)鉑類化療后發(fā)生疾病局部進展或遠處轉移的 NSCLC 患者的療效[16]。結果顯示，雷莫蘆單抗組中位 OS 和 PFS 均顯著優(yōu)于安慰劑組，中位 OS分別為 10.5 個月和 9.1 個月（P = 0.0235），中位 PFS 分別為 4.5 個月和 3.0 個月（P ＜ 0.0001），且雷莫蘆單抗組的治療總體反應率較高（23% vs 14%，P ＜ 0.0001）。安全性方面，雷莫蘆單抗組較安慰劑組最常見的 3 級以上 AE 主要包括中性粒細胞下降（48.8% vs 39.8%）、粒缺性發(fā)熱（15.9% vs 10.0%）、乏力（14.0% vs 10.5%）、白細胞下降（13.7% vs 12.5%）和高血壓（5.6% vs 2.1%），5 級 AE 事件相似（5.4% vs 5.8%）。雷莫蘆單抗組的患者較安慰劑組出現(xiàn)更多流血/出血事件（28.9% vs 15.2%），但 3 級以上此類事件的發(fā)生率類似（2.4% vs 2.3%）。

2.3 阿柏西普

阿柏西普（aflibercept）是由再生元公司開發(fā)的 VEGFR融合蛋白，是將 VEGFR1 的第 2 個 IgG 結構域與VEGFR2 的第 3 個 IgG 結構域融合后再與人 IgG1 的Fc 段融合而成，目前已被批準治療濕性黃斑（AMD）和結直腸癌。在一項阿柏西普聯(lián)合順鉑和培美曲塞治療晚期NSCLC 的 II 期臨床研究中，由于出現(xiàn) 5 例可逆性后部腦白質腦病綜合征而被停止繼續(xù)試驗[17]。在另一項阿柏西普聯(lián)合多西他賽治療經(jīng)鉑類治療產生耐藥的晚期 NSCLC的 III 期臨床研究 NCT00532155 中，結果顯示與安慰劑相比，雖然 PFS 和 ORR 有顯著提高，但 OS 并沒有改善（10.1 個月 vs 10.4 個月），且聯(lián)合阿柏西普后的毒性增加，因此目前阿柏西普未被批準用于 NSCLC 的治療[18]。

3 免疫治療抗體藥物

癌癥免疫治療是指通過活化 T 細胞功能綜合提升人體固有的免疫力，增強對癌細胞殺滅的治療方法，其中抑制免疫檢查點通路被認為是最有前景的治療方式之一。目前FDA 批準了阻斷 CTLA-4 通路以及阻斷 PD-1 通路共4 個免疫檢查點抗體藥物上市，以下簡要介紹這 4 個抗體在 NSCLC 治療中的臨床評價進展。

3.1 伊匹單抗

CTLA-4 是一種跨膜蛋白，其配體為 CD80 和 CD86，CTLA-4 通過與其配體結合可抑制 T 細胞功能發(fā)揮腫瘤免疫抑制作用[19]。由施貴寶公司開發(fā)的全人源化抗 CTLA-4抗體伊匹單抗（ipilimumab）作為首個治療惡性黑色素瘤免疫藥物于 2011 年被批準上市。在 NSCLC、小細胞肺癌中伊匹單抗也有相關臨床開展，一項隨機 II 期臨床研究在NSCLC 患者中將伊匹單抗與 PC 方案化療聯(lián)合，其首要終點為免疫相關 PFS（ir-PFS），用特異性的免疫相關反應評價標準（ir-RC 和 RECIST 標準或 WHO 療效標準）評估療效[20]。治療方式包括伊匹單抗與化療同步（同步治療組）和化療后伊匹單抗治療（分階段組）兩種，與單純化療加安慰劑作對照相比，在分階段治療組，伊匹單抗顯著提高ir-PFS（5.7 個月 vs 4.6 個月）和 PFS（5.1 個月 vs 4.2 個月），值得注意的是，鱗癌患者更易受益（HR：0.55，95% CI：0.27 ～ 1.12），但其臨床 3/4 AE 事件發(fā)生率也較高（15% vs 6%），并有兩例患者死亡[21]。

3.2 納武單抗

PD-1 屬于免疫球蛋白超家族成員，其配體 PD-L1 廣泛表達于多種腫瘤細胞上，當 PD-1 受體與配體結合可抑制 T 細胞功能，因此阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路可以恢復T 細胞功能，介導腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）對腫瘤的殺傷[22]。由施貴寶公司開發(fā)的納武單抗（nivolumab）是全球第一個上市的抗 PD-1 抗體，目前已有黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部癌和淋巴瘤等多個適應證獲得 FDA 批準。其中納武單抗聯(lián)合伊匹單抗已獲批一線治療黑色素瘤，但在 NSCLC 中目前只批準其二線治療。基于前期臨床研究在治療 NSCLC 中選擇每兩周給藥 3 mg/kg 作為標準劑量，兩項 III 期臨床CheckMate 017[23]和 CheckMate 057[24]分別評估納武單抗在晚期鱗狀和非鱗狀 NSCLC 的療效和安全性并與多西他賽作對照。在鱗狀和非鱗狀 NSCLC 中，其 OS 分別為 9.2 個月和 12.2 個月，一年生存率分別為 42% 和 51%，其 ORR分別為 20% 和 19%，均優(yōu)于多西他賽治療組。納武單抗治療 NSCLC 其安全性較好，主要 AE 事件包括：皮炎、胃腸道反應、肺炎。藥物相關的肺炎發(fā)生率為 6%，3/4 級肺炎發(fā)生率為 2%，試驗早期有 2 例患者因肺炎死亡，因此臨床試驗早期干預值得研究者重視。

2016 年 ESMO 會議上，施貴寶公布了納武單抗單藥一線治療 NSCLC 的 III 期臨床 CheckMate 026 試驗結果，該項臨床以 PD-L1 陽性（PD-L1 ＞ 1%）表達的 NSCLC患者為研究對象，主要終點為 PFS。與鉑類標準療法相比其中位 PFS 分別為 4.2 個月和 5.9 個月，OS 分別為14.4 個月和 13.2 個月，結果并未延長 PFS，表明納武單抗沖擊一線治療 NSCLC 失敗。而納武單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療一線治療晚期 NSCLC 療效顯著，尤其是 5 mg/kg 的納武單抗聯(lián)合紫杉醇-卡鉑治療組，其兩年 OS 率為 62%，24 周無進展生存率達到 51%[25]；在另一項納武單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療 NSCLC 的 I 期臨床 CheckMate-012 結果顯示，每兩周 3 mg/kg 的納武單抗聯(lián)合每 12 周 1 mg/kg的伊匹單抗與聯(lián)合每 6 周 1 mg/kg 的伊匹單抗相比，中位隨訪時間分別為 12.8 個月和 11.8 個月，其 ORR 分別為47% 和 39%，治療相關的 3/4 級 AE 發(fā)生率分別為 37%和 33%，顯示出較好的耐受[26]。目前針對處于先前接受治療發(fā)生疾病進展處于 IIIB/IV 期的 NSCLC 的臨床NCT02066636 正在進行中，預計 2019 年完成；另外針對NSCLC 患者 EGFR-T790M 陰性突變的 II 期臨床NCT02864251 也正在開展中。

3.3 派姆單抗

派姆單抗（pembrolizumab）是由默沙東公司開發(fā)的抗PD-1 的 IgG4 型抗體，基于該藥對 EGFR 陰性、ALK 陰性和應用鉑類化療后發(fā)生疾病進展的 NSCLC 患者有效，2015 年被 FDA 授予“突破性治療”稱號。派姆單抗在與納武單抗競爭沖擊一線治療 NSCLC 的 III 期臨床試驗KEYNOTE-024 大獲成功，該項臨床旨在比較派姆單抗單一治療與鉑類雙藥化療作為一線治療 PD-L1 陽性轉移性NSCLC 患者的療效，其首要終點為 PFS，次要終點為 OS、ORR 和安全性，與納武單抗不同的是派姆單抗的 PD-L1陽性標準為 PD-L1 ＞ 50%。臨床結果顯示派姆單抗相比鉑類雙藥化療顯著延長 PFS（10.3 個月 vs 6.0 個月，P ＜0.001），次要終點 OS 同樣明顯提升，派姆單抗組患者第6 個月時的生存率達到 80.2%，而化療組為 72.4%。此外，與化療相比，派姆單抗治療組擁有更高的 ORR（44.8% vs 27.8%），更長的持續(xù)緩解時間，且 3 級或 3 級以上的 AE發(fā)生率更低（26.6% vs 53.3%）[27]?；诖耍?016 年派姆單抗已獲批一線治療具有 PD-L1 高表達（＞ 50%）、無EGFR 以及 ALK 突變的轉移性 NSCLC 的患者。另外，派姆單抗聯(lián)合化療（培美曲賽 + 卡鉑）一線治療轉移性或晚期非鱗狀 NSCLC 患者的 II 期臨床試驗 KEYNOTE-021結果表明，聯(lián)合組相比化療組其 ORR 較高（55% vs 29%），可顯著延長 PFS（13 個月 vs 8.9 個月），6 個月 PFS 的患者比例更大（77% vs 63%）；安全性方面，派姆單抗組 3 級以上 AE 較高（39% vs 26%），但因為不良事件停藥和相關死亡的比例并沒有增加[28]。

3.4 阿特珠單抗

阿特珠單抗（atezolizumab）是由羅氏公司開發(fā)的第一個靶向 PD-L1 的抗體，2016 年 5 月獲批治療晚期或轉移性上皮膀胱癌，2016 年 10 月獲批治療經(jīng)鉑化療后發(fā)生疾病進展的 NSCLC。2016 年 3 月治療 NSCLC 的 II 期POPLAR 臨床結果公布[29]，與納武單抗和派姆單抗不同的是：阿特珠單抗不僅分析腫瘤 PD-L1 的表達水平，同時也分析 TIL 的 PD-L1 表達水平，并根據(jù) PD-L1 在腫瘤組織和 TIL 的水平將腫瘤患者分為高、中、低以及不表達四種類型。臨床結果顯示與多西他賽相比，每三周給藥 1200 mg的阿特珠單抗可顯著增加 NSCLC 患者的 OS（12.6 個月vs 9.7 個月），且生存的改善與腫瘤組織中 PD-L1 表達水平以及 TIL 的 PD-L1 表達水平有關，PD-L1 高表達的患者從阿特珠單抗中獲益更多；在安全性方面，阿特珠單抗相比多西他賽發(fā)生 3/4 級 AE 比例更低（11% vs 39%），顯示出較好的耐受。

4 小結

隨著貝伐單抗和派姆單抗獲批一線治療 NSCLC，單純化療已不再是一線治療的唯一選擇，抗體藥物與傳統(tǒng)化療或者靶向治療的聯(lián)合使用將更加豐富 NSCLC 的治療策略，特別是抗體藥物免疫治療的興起，為 NSCLC 的治療打開新的思路。但同時抗體藥物也面臨著單藥治療反應率低、聯(lián)合治療 AE 發(fā)生率較高等諸多臨床問題，如何選擇合適的標志物進一步提高療效，如何聯(lián)合用藥提高療效的同時降低AE 的發(fā)生，如何選擇優(yōu)勢群體以及擴寬治療人群等都需要更深一步的前瞻性研究。

[1] Chen WQ, Zhang SW, Zeng HM, et al. Report of cancer incidence and mortality in China, 2010. China Cancer, 2014, 23(1):1-10. (in Chinese)陳萬青, 張思維, 曾紅梅, 等. 中國 2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡.中國腫瘤, 2014, 23(1):1-10.

[2] Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010, 127(12):2893-2917.

[3] Rosell R, Robinet G, Szczesna A, et al. Randomized phase II study of cetuximab plus cisplatin/vinorelbine compared with cisplatin/vinorelbine alone as first-line therapy in EGFR-expressing advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol, 2008, 19(2):362-369.

[4] Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet, 2009, 373(9674):1525-1531.

[5] Miao JH, Zhong J, Guo XD, et al. Clinical observation of cetuximab combined with gemcitabine and cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Med in Pract, 2012, 16(3):90-92. (in Chinese)繆建華, 鐘皎, 過雪丹, 等. 西妥昔單抗聯(lián)合 GP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2012, 16(3):90-92.

[6] Pujol JL, Pirker R, Lynch TJ, et al. Meta-analysis of individual patient data from randomized trials of chemotherapy plus cetuximab as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2014, 83(2):211-218.

[7] Janjigian YY, Smit EF, Groen HJM, et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mutant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov, 2014, 4(9):1036-1045.

[8] Paz-Ares L, Socinski MA, Shahidi J, et al. Correlation of EGFR-expression with safety and efficacy outcomes in SQUIRE: a randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin plus necitumumab versus gemcitabine-cisplatin alone in the first-line treatment of patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer. Ann Oncol, 2016, 27(8):1573-1579.

[9] Paz-Ares L, Mezger J, Ciuleanu TE, et al. Necitumumab plus pemetrexed and cisplatin as first-line therapy in patients with stage IV non-squamous non-small-cell lung cancer (INSPIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2015, 16(3):328-337.

[10] Socinski MA. Antibodies to the epidermal growth factor receptor in non small cell lung cancer: current status of matuzumab and panitumumab. Clin Cancer Res, 2007, 13(15 Pt 2):s4597-s4601.

[11] Spicer J, Harper P. Targeted therapies for non-small cell lung cancer. Int J Clin Pract, 2005, 29(9):1055-1062.

[12] Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med, 2003, 9(6):669-676.

[13] Wang Y, Fei D, Vanderlaan M, et al. Biological activity of bevacizumab, a humanized anti-VEGF antibody in vitro. Angiogenesis, 2004, 7(4):335-345.

[14] Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006, 355(24):2542-2550.

[15] Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol, 2010, 21(9):1804-1809.

[16] Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet, 2014, 384(9944):665-673.

[17] Chen H, Modiano MR, Neal JW, et al. A phase II multicentre study of ziv-aflibercept in combination with cisplatin and pemetrexed in patients with previously untreated advanced/metastatic non-squamous non-small cell lung cancer. Br J Cancer, 2014, 110(3):602-608.

[18] Ramlau R, Gorbunova V, Ciuleanu TE, et al. Aflibercept and docetaxel versus docetaxel alone after platinum failure in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a randomized, controlled phase III trial. J Clin Oncol, 2012, 30(29):3640-3647.

[19] Srivastava N, McDermott D. Update on benefit of immunotherapy and targeted therapy in melanoma: the changing landscape. Cancer Manag Res, 2014, 6:279-289.

[20] Genova C, Rijavec E, Barletta G, et al. Ipilimumab (MDX-010) in the treatment of non-small cell lung cancer. Expert Opin Biol Ther, 2012, 12(7):939-948.

[21] Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. J Clin Oncol, 2012, 30(17):2046-2054.

[22] Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy--inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin Cancer Res, 2012, 18(24):6580-6587.

[23] Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 373(2):123-135.

[24] Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 373(17):1627-1639.

[25] Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2016, 34(25):2969-2979.

[26] Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol, 2017, 18(1):31-41.

[27] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2016, 375(19):1823-1833.

[28] Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2溫愛萍, 孟繁平, 李芳芳, 等. 單鏈抗體融合人血白蛋白對重癥肌無力患者血清與乙酰膽堿受體結合的抑制. 中國免疫學雜志, 2009, 25(10):940-942.

[216] Duttaroy A, Kanakaraj P, Osborn BL, et al. Development of a long-acting insulin analog using albumin fusion technology. Diabetes, 2005, 54(1):251-258.

[217] Mertins P, Celik I, Kisker O, et al. Albumin-fused anti-angiogenesis peptides: CN, 03807641.1. 2010-12-01. (in Chinese)默廷斯 P, 西利克 I, 基斯克 O, 等. 與白蛋白融合的抗-血管生成肽: 中國, 03807641.1. 2010-12-01.

[218] Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, et al. Long-acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B: results of a phase 3 trial. Blood, 2016, 127(14):1761-1769.

[219] Schulte S. Innovative coagulation factors: albumin fusion technology and recombinant single-chain factor VIII. Thromb Res, 2013, 131 Suppl 2:S2-S6.

[220] Josephson CD, Abshire T. The new albumin-free recombinant factor VIII concentrates for treatment of hemophilia: do they represent an actual incremental improvement? Clin Adv Hematol Oncol, 2004, 2(7):441-446.

[221] Shapiro AD. Long-lasting recombinant factor VIII proteins for hemophilia A. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013, 2013:37-43.

[222] Weimer T, Wormsb?cher W, Kronthaler U, et al. Prolonged in-vivo half-life of factor VIIa by fusion to albumin. Thromb Haemost, 2008, 99(4):659-667.

[223] Herzog E, Harris S, McEwen A, et al. Recombinant fusion protein linking factor VIIa with albumin (rVIIa-FP): Tissue distribution in rats. Thromb Res, 2014, 134(2):495-502.

[224] Zollner S, Schuermann D, Raquet E, et al. Pharmacological characteristics of a novel, recombinant fusion protein linking coagulation factor VIIa with albumin (rVIIa-FP). J Thromb Haemost, 2014, 12(2):220-228. cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol, 2016, 17(11):1497-1508.

[29] Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet, 2016, 387(10030):1837-1846.

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.03.012

上海市科技成果轉化和產業(yè)化項目（15431905800）

201210，上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司

沈毅珺，Email：yjshen@fd-zj.com

2017-01-17