楊思嘉+崔敏+吳劍超

【摘要】 甲狀腺結節(jié)（Thyroid nodular，TN）是一種臨床常見病，因良惡性的不同在臨床決策乃至手術方式上差異顯著。通過病史、體征及實驗室檢查并不能準確鑒別TN的良惡性。正因如此，臨床醫(yī)生更偏愛和信任影像學檢查和依賴病理學的細針穿刺檢查，然而不同的鑒別方法有著不同的優(yōu)勢和不足。另外，隨著影像學的發(fā)展，影像組學（Radiomics）作為近些年興起的新領域，其在腫瘤的診斷及臨床決策中已有了一定的研究及應用，但在甲狀腺領域研究報道尚少，現(xiàn)針對影像學及甲狀腺細針穿刺在甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別中的臨床應用現(xiàn)狀作以下綜述。

【關鍵詞】 甲狀腺結節(jié)； 良惡性鑒別； 影像學； 細針穿刺； 影像組學

【Abstract】 Thyroid nodular（TN） is a common clinical disease where the clinical decision and surgical method is determined by the difference between the benign and malignant of the disease.The benign and malignant of the TN cannot be accurately identify by the patients medical history， physical sign and laboratory research.As a result of this，clinicians will be more prefer to use medical imaging and the fine needle aspiration.However，there are different advantages and disadvantage base on the different methods used by the clinicians.In addition，with the development of imaging in recent year，radiomics is used to research and application in the diagnosis of tumor，there are lack of research reported in the field of thyroid.This article reviews the current status of clinical application of imaging and thyroid fine needle aspiration in the diagnosis of benign and malignant differentiation in thyroid nodules.

【Key words】 Thyroid nodular； Benign and malignant differentiation； Medical imaging； Fine needle aspiration； Radiomics

First-authors address：Zhuhai Hospital Affiliated to Jinan University，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.037

甲狀腺結節(jié)（Thyroid nodular，TN）是一種臨床常見病。根據(jù)最新文獻[1]指出，TN的全世界范圍內的發(fā)病率為4%～7%，而其中有8%～16%為甲狀腺癌。特別需要注意的是，由于我國近年來生活節(jié)奏的加快及環(huán)境問題的惡化，甲狀腺疾病的發(fā)病率有所上升，特別是甲狀腺癌已成為30歲前女性最常見的癌癥[2]。研究表明，雖然甲狀腺的患病率隨年齡的增加而增加，但大部分的甲狀腺良性結節(jié)的惡變率極低，其結節(jié)直徑也很少隨時間推移而增大[3]。與此相反，雖然絕大多數(shù)甲狀腺癌的預后相對較好，部分晚期或低分化或未分化的甲狀腺癌的預后仍然較差[4]。甲狀腺的良惡性結節(jié)在治療上也截然不同，多數(shù)良性甲狀腺結節(jié)僅需定期隨訪，無需特殊治療，少數(shù)結節(jié)可選擇性手術。而惡性甲狀腺結節(jié)一旦確診，應盡早行手術治療。因此TN的良惡性鑒別是臨床診療過程的一個重要步驟，其對臨床決策起著指導性的作用。在諸多鑒別診斷TN的方法中，臨床醫(yī)師往往更加偏愛和信任影像學檢查和病理學檢查。美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）在2009年發(fā)布的指南中將“觸診和/或超聲”改成了“影像學”，充分顯示了影像學在TN鑒別診斷中的地位[5]。而依賴病理學檢查的甲狀腺細針穿刺無疑是術前診斷TN的金標準。另外，影像組學（Radiomics）作為近些年興起的新領域，其在腫瘤的診斷及臨床決策中已有了一定的研究及應用，但在甲狀腺領域研究報道尚少，現(xiàn)針對影像學及甲狀腺細針穿刺在甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別中的臨床應用現(xiàn)狀作以下綜述。

1 影像學檢查

1.1 超聲檢查 超聲在甲狀腺方面的應用已有60余年，早期超聲頻率低，分辨率差，僅能識別較大的結節(jié)、腫物，故應用價值較小。隨著學者對甲狀腺結節(jié)的超聲特點進行研究和歸納總結，以及高頻探頭、彩色多普勒成像技術的應用，其準確度、特異性、靈敏性有了極大的提升。高頻超聲可清晰分辨出直徑2 mm以上的結節(jié)及早期體檢不能觸及的隱匿病灶。2012年中華醫(yī)學會發(fā)布指南，高分辨率超聲檢查是評估TN的首選方法[6]。同樣，2015年ATA在指南中指出：對于已知或懷疑有甲狀腺結節(jié)，結節(jié)性甲狀腺腫，以及其他影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結節(jié)（如CT、MRI以及18F-FDG PET/CT）都應進行甲狀腺及頸部淋巴結的超聲檢查[5]。

1.1.1 二維灰階超聲征象的良惡性鑒別 臨床上，超聲醫(yī)師主要依靠超聲圖像所顯現(xiàn)出來的某些超聲征象來鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性，但關于這些超聲征象，國內外學者通過臨床研究、分析，所得到結論并不一致，即一個超聲征象可能在不同研究中所顯現(xiàn)出來的鑒別良惡性結節(jié)的能力有所差異。（1）大?。篢N的大小與其內部結構有關。文獻[7]指出TN的大小與惡性風險呈負相關，較大的結節(jié)有較低的惡性率，小于2 cm的結節(jié)惡性率較大于2 cm結節(jié)惡性率有明顯升高，Koo等[8]指出4 cm以上的結節(jié)細胞學檢測出惡性的可能較高。與此觀點相左的學者認為TN的大小在預測甲狀腺惡性腫瘤方面是不可靠的。有研究指出結節(jié)在小于4 cm和大于4 cm在診斷甲狀腺惡性結節(jié)方面并無差異性，不能作為手術切除的指征[9-10]。（2）回聲：決定結節(jié)回聲的主要因素是其內部結構。如果TN表現(xiàn)為低回聲，首先應考慮惡性可能，其他還可能存在小濾泡結構或炎癥細胞浸潤。文獻報道甲狀腺癌中低回聲占71%，因而低回聲結節(jié)的惡性風險高于等回聲或高回聲。Frates等[11]及Nam-Goong等[12]發(fā)現(xiàn)低回聲結節(jié)15.2%～27%為惡性，稍強及中等回聲9.2%～25%為惡性，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。但單純以低回聲作為惡性腫瘤診斷的指標，其陽性預測值較低，應結合結節(jié)形態(tài)、邊界及是否存在微鈣化等多項指標綜合分析。（3）邊界：邊界在TN的良惡性評估方面也有一定的價值。普遍認為邊界不清較邊界清晰的結節(jié)惡性率高，其作為獨立的預測因素特異性不高。但Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，邊界作為惡性結節(jié)的獨立影響因素，其預測能力高于縱橫比及微鈣化。（4）形態(tài)：結節(jié)根據(jù)形態(tài)可分為規(guī)則形與不規(guī)則形。多數(shù)惡性結節(jié)和部分結節(jié)性甲狀腺腫表現(xiàn)為不規(guī)則形，乳頭狀癌和未分化癌還可以呈現(xiàn)分葉形以及毛刺樣突起樣結構。一般認為由于惡性結節(jié)與良性結節(jié)生長方式的不同，形態(tài)規(guī)則較形態(tài)不規(guī)則的結節(jié)惡性可能小，國內有研究中發(fā)現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則是惡性結節(jié)的危險因素[14]。（5）縱橫比：以結節(jié)平行于甲狀腺長軸的經(jīng)線作為上下徑，以結節(jié)垂直于甲狀腺長軸的經(jīng)線作為前后經(jīng)。結節(jié)的前后徑與上下經(jīng)之比稱為縱橫徑之比（A/T）。有學者認為因為甲狀腺惡性結節(jié)前期在前后方向上的癌細胞分裂及生長速度快于其他方向上的細胞，便導致了腫瘤前后方向的經(jīng)線大于上下徑[15]。一項研究發(fā)現(xiàn)將縱橫比大于1作為惡性腫瘤的指標有較高的特異性（91.4%），特別是微小乳頭狀癌。Cappelli等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)縱橫比小于1多見于良性結節(jié)及部分乳頭狀癌或濾泡癌等，縱橫比大于1多見于惡性結節(jié)，分別為32.7～83.6%和7.5～18.5%。（6）周邊暗帶：周邊暗帶是包繞結節(jié)的環(huán)狀回聲缺失結構。有學者認為暗帶是由于結節(jié)生長過于緩慢，長期對周圍組織壓迫而產生的，屬于一種良性病變[17]。也有認為濾泡癌存在包膜，當癌細胞突入周圍正常組織過深時，聲像圖會出現(xiàn)暗環(huán)或暗帶。乳頭狀癌雖無包膜，但其呈浸潤性生長，也會造成周圍組織的侵犯從而產生暗帶，因此周邊暗帶作為鑒別良惡性結節(jié)的特征其敏感性并不高。（7）鈣化：鈣化作為一項特異性較高的超聲特征而備受診斷醫(yī)師和臨床醫(yī)生重視。有研究表示，病灶中高達80.74%的鈣化是惡性病變[18]。而其中根據(jù)鈣化的大小與分布特征主要分為微鈣化、粗大鈣化、周邊鈣化以及孤立鈣化。微鈣化是指直徑小于2 mm的強回聲，這些鈣化的成因多是由砂粒體聚合而成，其在診斷甲狀腺惡性腫瘤中較其他類型特異性較高，Lu等[19]研究發(fā)現(xiàn)微鈣化在診斷甲狀腺惡性腫瘤方面，靈敏性為33.7%，特異性達到93.6%，超過50%以上的甲狀腺乳頭狀癌內部可發(fā)現(xiàn)微鈣化。而粗大鈣化在良惡性腫瘤中均可出現(xiàn)，故在特異性上較微鈣化稍差，但在一項多中心的回顧性研究中指出粗大鈣化在診斷甲狀腺惡性腫瘤方面，靈敏性和特異性分別為9.70%和96.60%[20]，靈敏性低，可看出其陽性預測值遠不及微鈣化。但須注意的是，有些“粗大鈣化”實際上是由一些微鈣化聚集形成，其本質還屬微鈣化，應當予以重視。周邊鈣化又稱“蛋殼樣鈣化”，部分學者認為此類鈣化多為良性病變，因其多為組織壞死后沉積于纖維組織內，但也有認為周邊鈣化帶如若中斷，預示腫瘤向外突出浸潤，是惡性的象征。孤立鈣化，因其不與結節(jié)共同出現(xiàn)而單獨存在，發(fā)生率較低，多見于良性病變，缺乏診斷價值。

1.1.2 彩色多普勒超聲征象的良惡性鑒別 以往認為彩色多普勒在TN的良惡性鑒別中也有較高的診斷價值，很多學者對其預測價值進行了研究。有學者對108例核顯像為低功能的結節(jié)進行手術或FNA檢查，彩色多普勒診斷惡性結節(jié)92例，其敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為88.8%、81.5%、83.0%以及88.0%。（1）結節(jié)血流分布：以往認為結節(jié)內部血流豐富是惡性的高風險因素，有研究中指出，74%的惡性結節(jié)內部血流豐富，認為此為診斷惡性結節(jié)的獨立風險因素。Frates等[11]曾指出，14%的惡性結節(jié)內部血流較結節(jié)周圍相同或更少，同時發(fā)現(xiàn)部分良性結節(jié)內部血流豐富。血流分布作為TN良惡性鑒別的指標，其價值還有待商榷。（2）血流參數(shù)：使用脈沖多普勒檢查可得到一系列血流參數(shù)，而其中較阻力指數(shù)（RI）和搏動指數(shù)（PI）對于TN的鑒別診斷意義較大。一般認為結節(jié)內部血管RI大于0.7提示惡性可能，周邊血管因為易被正常甲狀腺組織擠壓而不具備研究價值。國外研究認為RI和PI均可有效鑒別TN的良惡性，有研究結果顯示：194個結節(jié)中，惡性結節(jié)平均RI為0.73，平均PI為1.3，均明顯高于良性結節(jié)，并提出RI和PI均為提示惡性結節(jié)的指標[21]。但有一些良性結節(jié)，二維灰階超聲提示為等回聲實質團塊，測阻力指數(shù)大于0.8，這可能與結節(jié)內部血管扭曲有關。結節(jié)的血流參數(shù)應與其他指標相結合才具有一定的診斷價值。

1.2 其他超聲診斷技術 現(xiàn)如今越來越多的超聲技術應用于臨床，（1）超聲彈性成像（Ultrasound elastography，USE）可根據(jù)甲狀腺組織在外力作用下形態(tài)變化的不同，比較加壓前后組織彈性信息的超聲圖像及病變的應變來評價組織的性質。（2）超聲造影（Contrast enhanced ultrasonography，CEUS）可以利用超聲造影劑進入腫瘤血管后，使血管增強，從而增加血管的對比度，提供更加豐富的血管和血流情況，以此來鑒別腫瘤的良惡性。（3）三維超聲成像技術（three-dimensional ultrasound，3D-US）是利用計算機將一系列按一定規(guī)律采集來的二維圖像信息進行三維重建，提供更加全面的回聲信息，也可通過對圖像多角度、多切面的切割，得到臨床醫(yī)師所感興趣的區(qū)域（Region of interest，ROI）。上述這些技術或是要依賴于二維超聲，或須引入新的設備及體系，或沒有制定共同診斷標準，因此在臨床上的應用還沒有得到普及，有一定的局限性。

1.3 CT和MRI 對于評估TN良惡性方面，CT或者MRI可發(fā)揮補充的作用，比如有臨床或超聲證據(jù)的侵襲性腫瘤，存在一個大的原發(fā)腫瘤或大的淋巴結病變，導致超聲不能完全成像；存在淋巴結病變或淋巴結病變延伸進入縱隔或頸部的深層結構，導致超聲不能完全成像，缺乏評價頸部淋巴結的超聲專業(yè)支持[22]。并且CT和MRI都可以提供從顱底到縱隔的標準化，重復的軸向成像。在臨床上，患者許多癥狀或體征提示臨床醫(yī)生需要行縱向成像的檢查，這是超聲所無法替代的，比如出現(xiàn)壓迫癥狀（語音變化，吞咽困難，呼吸窘迫等）；腫瘤較大，超聲無法確定其上下界限，需行頭顱及胸部CT來確定病灶的上下界，同時有助于明確對那些已有明顯轉移的患者其周圍組織的受累程度。但也有國外研究表明，CT和MRI沒有可靠的影像學特征用以鑒別甲狀腺良惡病灶，同時指出CT與MRI相對于超聲具有一定的假陰性率，故在評估甲狀腺良惡結節(jié)方面不優(yōu)于超聲檢查[23]。但國內也有相關研究顯示超聲聯(lián)合CT較單用超聲或CT診斷TN在敏感度、特異性、準確度上均有明顯提高[24-25]。雖如此，文獻[5]指出不建議將CT、MRI作為評估甲狀腺結節(jié)的常規(guī)檢查。

2 甲狀腺細針穿刺

甲狀腺細針穿刺（Fine needle aspiration，F(xiàn)NA）檢查仍是術前診斷TN最為準確的檢查方法，有研究資料顯示，術前行FNAC檢查可避免50%以上的甲狀腺手術治療，且提高惡性結節(jié)的檢出率。近期一項回顧性研究指出，術前FNAC診斷甲狀腺惡性腫瘤的的敏感性、特異性、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）和總體精確度（OA）在所有結節(jié)中分別為76.19%，96.49%，88.88%，91.66%和91.02%，而結節(jié)的大小對以上指標均有影響[9]。聯(lián)合超聲在超聲引導下行FNA較單獨行FNA穿刺的準確率和成功率均有提高，有研究證實了其在臨床應用方面表現(xiàn)出了良好安全性和有效性，并在術前診斷和手術選擇方面提供了有效的依據(jù)[26]。近期甚至有研究指出是否將超聲引導下行細針穿刺細胞學檢查做為診斷TN的首選檢查[27]。然而，F(xiàn)NAC畢竟屬于創(chuàng)傷性檢查，其診斷的精確度與取材是否準確有著直接關系，臨床上還未將其作為診斷TN的首選。

3 影像學及甲狀腺細針穿刺在TN鑒別診斷中現(xiàn)有不足

超聲作為目前診斷TN的首選方法有著較高的檢出率，診斷醫(yī)師須同時結合多種超聲征象，才可提高超聲在良惡性鑒別中的準確率，比如彩超下提示惡性的主要征象有低回聲，內部實性結構，邊緣不規(guī)整，散在微鈣化，形狀“高大于寬”（縱橫比大于1）[28]。雖然這些征象有一定的鑒別意義，但由于多基于主觀因素判斷得出，故而其準確率隨診斷醫(yī)師的經(jīng)驗差異而有所不同。因此，同一個TN可能得出不同的診斷結果，遺留了較大的誤診和漏診的隱患，所以超聲僅作為接受病理學檢查前患者的篩查手段。與之相對的細針穿刺（FNA）其所依賴的病理學檢查雖然是鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)的金標準，但20%～30%的FNA結果依然無法確切地排除癌癥可能[29]，且5%～10%的患者會出現(xiàn)假陰性結果，這一比例還會隨直徑的增加而增加[30]。此外考慮到多發(fā)結節(jié)的存在，同一時間或隨訪過程中進行反復穿刺時有發(fā)生，指南中雖有指出，對于FNA結果不確定但確有惡變者，可施行甲狀腺切除術以明確診斷[6]，但接受診斷性切除術的患者中，僅10%～40%術后病理證實為惡性，而其圍手術期并發(fā)癥（包括喉返神經(jīng)損傷、低血鈣、出血/血腫），術后須長期補充甲狀腺素的潛在風險以及手術費用是顯而易見的[6，30]。CT與MRI多用于術前觀察甲狀腺與周圍正常組織（如氣管、頸部血管等）之間的關系，但在鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)上其價值低于超聲，且費用較貴，故性價比較低。因此，更為明智的做法，是以更為合理的方法來提高甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別的準確率，從而避免非必要的穿刺活檢以及手術切除。針對上述問題，部分研究作出了有益的探索[31-32]，也有研究通過彈性超聲成像提高診斷準確率[33]。但上述思路或依賴于FNA，或需要引入全新的設備及體系，在增加患者診斷費用及時間成本上的同時，卻未必可以從根本上解決問題。

4 影像組學

隨著個體化醫(yī)療的發(fā)展，影像學也逐漸發(fā)揮了更多及更重要的作用。這也更加需要圖像，在與其他資源相比下，其包含更多的互補與互換的信息，通過結合這些來源的信息將提高個體化診治和疾病監(jiān)測[34]。實際上，一張常規(guī)的影像學圖片上除了包含常規(guī)的描述性特征外，還隱藏了大量的可挖掘的數(shù)字化數(shù)據(jù)信息[35]，這便說明了影像學在醫(yī)學診療過程中還有著巨大的潛力。在這種大的背景下，影像組學便應運而生了。影像組學（Radiomics）是繼基因組學（Genomics）、蛋白質組學（Proteomics）后興起的又一大數(shù)據(jù)分析方法，是將數(shù)字化醫(yī)學圖像轉換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)，并通過對其高通量的定量分析，從而得到高保真的數(shù)據(jù)信息來綜合評價腫瘤，2012年由Lambin等[34]學者首次提出這一概念。

近年來，影像組學在各型癌癥的診斷、治療決策中已有了一定的應用[36-38]。一項研究證實，在非小細胞肺癌中，影像組學可用于鑒別淋巴結腫大，從而定量地輔助臨床決策[39]。特別是近期一項研究表明，影像組學應用于結直腸癌后，可大幅提高淋巴結轉移的預測準確率[40]，文中驗證了影像組學特征在預測結直腸癌的淋巴結轉移方面優(yōu)勢率（OR，odds ratio）明顯高于其他經(jīng)典指標，如CEA水平，CT報告的淋巴結狀態(tài)，病理學分級等（P<0.01）。但較為遺憾的是，影像組學在甲狀腺疾病方面的研究及應用還較少。而超聲圖像包含了很多客觀的有醫(yī)學意義的信息，這些信息無法用肉眼進行識別，但可以通過影像組學將圖像進行數(shù)字化處理后，分割出病灶輪廓，利用計算機大量提取圖像特征，獲取更多有價值的但未應用于臨床的數(shù)據(jù)信息，輔助臨床醫(yī)師對TN進行良惡性鑒別。

綜上所述，目前在TN鑒別診斷方面，超聲僅能作為篩查，其征象在TN良惡性鑒別方面的價值還有待探究，且其判定多基于主觀判斷，易因醫(yī)生經(jīng)驗和判斷差異而造成漏診和誤診。而FNA雖有應用價值，但屬于有創(chuàng)檢查，且時有不確切的檢查結果，一來增加患者痛苦，二來可能會導致不必要的反復穿刺甚至是手術切除的發(fā)生。CT和MRI因其在評估甲狀腺結節(jié)方面不優(yōu)于超聲，且費用昂貴，故多用于術前明確結節(jié)與周圍組織解剖結構之間的關系。影像組學作為近些年興起的一個新興領域，其在實質性器官病變的良惡性鑒別上，因其快速、準確、客觀、無創(chuàng)以及不增加患者額外負擔顯示出其獨特的優(yōu)越性，但在超聲及甲狀腺疾病方面的研究有限，如將影像組學這一新一代大數(shù)據(jù)采集及處理技術引入甲狀腺疾病診療領域，相信會為后續(xù)的研究及臨床應用提供新的思路和方向。

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（收稿日期：2017-03-03） （本文編輯：周亞杰）